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FISIOLOGIA 06/03/2023 FISIOLOGIA: scienza che studia funzioni del corpo e le sue parti, mentre l’anatomia studia la struttura di tale corpo e le relazioni tra le sue parti (materie interconnesse) funzione di un te...

FISIOLOGIA 06/03/2023 FISIOLOGIA: scienza che studia funzioni del corpo e le sue parti, mentre l’anatomia studia la struttura di tale corpo e le relazioni tra le sue parti (materie interconnesse) funzione di un tessuto /organo è legata alla sua struttura OMEOSTASI Homeo, simile + stasis, condizione = risposta (o un insieme di risposte) coordinata del corpo tesa a mantenere la stabilità interna. L’omeostasi è l’insieme dei processi che permettono all’organismo di mantenere costanti i parametri chimico-fisici del suo ambiente interno (es. pressione parziale di ossigeno, temperatura, volume di acqua, concentrazione dei soluti, pH, ecc.). La sopravvivenza è data dalla capacità di mantenere costante l’ambiente corporeo cellule del nostro corpo possiedono tolleranza verso variazioni di tale equilibrio. I meccanismi messi in atto dal nostro organismo hanno come scopo quello di mantenere in range specifici (range fisiologici) i parametri corporei in risposta a stimoli esterni. NB: se la capacità di mantenere l’omeostasi è alterata si ha come conseguenza una condizione patologica  Liquido extracellulare= LEC  liquido in cui sommerse le cellule, è la zona di transizione tra ambiente esterno e LIC.  Liquido intracellulare = LIC  liquido contenuto all’interno delle cellule La maggior parte degli organismi multicellulari non tollera grandi variazioni del liquido extracellulare, per questo l’evoluzione ha sviluppato processi fisiologici molto sofisticati per mantenere relativamente stabili le condizioni fisico/chimiche dell’ambiente interno. [FATTORI REGOLATI OMEOSTATICAMENTE] - Nutrienti - Ossigeno/anidride carbonica - Prodotti di rifiuto - Acqua/sali/elettroliti Tali parametri influiscono, con il variare della loro concentrazione, sul volume e pressione sanguinea e sulla temperatura corporea. In particolare: 1. Concentrazione dei nutrienti: le cellule necessitano di un continuo apporto di molecole di nutrienti per la produzione di energia 2. Concentrazione di O2 e CO2: le cellule necessitano di O2 per svolgere le reazioni chimiche esoergoniche. La CO2 prodotta durante queste reazioni deve essere rimossa affinché non aumenti l’acidità dell’ambiente interno  3. Concentrazione dei prodotti di rifiuto: per evitare gli effetti tossici del loro accumulo 4. pH: variazioni di pH nell’ambiente extracellulare influenzano negativamente la funzione delle cellule nervose e perturbano l’attività enzimatica di tutte le cellule 5. Concentrazione di acqua, sali ed elettroliti: le concentrazioni relative di sale (NaCl) e acqua dell’ambiente extracellulare influenzano la quantità di acqua che entra ed esce dalla cellula (elettroliti per eccitabilità) 6. Volume e pressione: sangue deve avere un volume e quindi una pressione tale da poter raggiungere tutti i distretti del corpo 7. Temperatura: se troppo bassa le funzioni delle cellule rallentano, se troppo alta le proteine vengono compromesse Per mantenere un EQUILIBRIO OMESOTATICO sono richiesti: - Sistema di sensori= misurano la variabile controllata - Centro di integrazione= paragona la misura a un valore di riferimento (set point) - Sistema di effettori= modificano il parametro da controllare riportandolo al valore di riferimento  Cambiamento esterno cambiamento interno reazione del sistema stato normale [FEEDBACK o SISTEMI di CONTROLLO] 1. FEEDBACK NEGATIVO: ciclo di eventi in cui la risposta va a modulare lo stimolo in ingresso stabilizzando la variabile regolata mantengono l’omeostasi (costituiscono la maggior parte dei sistemi di controllo dell’organismo. es: livello di glucosio nel sangue  2. FEEDBACK POSITIVO: risposta rinforza lo stimolo spingendo la variabile ancora più lontano dal valore di riferimento si innesca un ciclo di risposte crescenti che portano il sistema temporaneamente fuori controllo (accelerano il processo in questione). Portano alla compromissione dell’omeostasi, richiedendo un intervento esterno per bloccare la risposta es: controllo della contrazione uterina ORGANIZZAZIONE GENERALE DELL’ORGANISMO Da un punto di vista funzionale il corpo ha due compartimenti liquidi, LIC e LEC separati dalla membrana cellulare. - LIC: presente all’interno delle cellule ricco di proteine e K+ - LEC: si trova al di fuori delle cellule ricco di Na+ e con poche proteine. Può essere chiamato in vari modi  Plasma: sistema circolatorio  Liquido interstiziale: tra il sistema circolatorio e le cellule La barriera macroscopica tra interno ed esterno è costituita da uno strato di tessuto epiteliale. Vi sono vari tipi di epiteli con differenti funzioni oltre a quella di separazione come nel caso di: o Epitelio polmonare: scambi gassosi o Epitelio intestinale: assorbimento/secrezione enzimatica  o Epitelio renale: ultrafiltrazione MEMBRANA CELLULARE [PRINCIPALI MOLECOLE ORGANICHE] - CARBOIDRATI: formati carbonio idrogeno e ossigeno in rapporto 1:2:1. Sono molecole polari (idrofile) e si dividono in monosaccaridi, disaccaridi, polisaccaridi. - LIPIDI: molecole composte da carbonio e idrogeno e ossigeno. Sono molecole apolari (idrofobe) o anfipatiche (porzione idrofila e idrofobica). Si dividono in: trigliceridi, fosfolipidi, steroidi, eicosanoidi. - PROTEINE: polimeri di aminoacidi, molecole formate da un atomo di carbonio a cui sono legati un gruppo carbossilico + gruppo amminico + H + gruppo R - ACIDI NUCLEICI: formati nucleotidi, molecole costituite da un carboidrato a 5 atomi di carbonio + base azotata + uno/più gruppi fosfato  molecole POLARI = elettroni condivisi in modo disuguale, l’atomo che attrae maggiormente gli elettroni sviluppa una leggera carica negativa mentre l’atomo che attrae l’elettrone con minore forza sviluppa una leggera carica positiva (acqua)  molecole APOLARI = elettroni condivisi distribuiti in modo così uniforme che non si formano regioni di parziale carica positiva o negativa (acidi grassi) ELETTROLITI: sostanze che in soluzione si dissociano formando IONI. Possono essere: - Acidi = donatori di protoni - Basi = accettori di protoni - Sali = composti ionici che derivano dalla reazione di un acido con una base Gli elettroliti influenzano il pH, ovvero il logaritmo in base 10 del reciproco della concentrazione di H+. Il mantenimento di una stabile concentrazione di ioni H + nei liquidi del corpo è essenziale per la vita. Nel plasma degli individui sani il pH è leggermente alcalino ed è mantenuto entro stretti limiti, tra 7.35 e 7.45. L’attività enzimatica e la struttura delle proteine sono spesso sensibili al pH à nei vari compartimenti corporei e cellulari il pH è mantenuto ad un valore tale da permettere la massima efficienza di enzimi e proteine SOLUZIONI TAMPONE: pH del corpo è stabilizzato dalla capacità tamponante dei suoi liquidi. Una sostanza tamponante è una sostanza che ha la capacità di legare o liberare H+ in soluzione, mantenendo così relativamente costante il pH della soluzione stessa (anche con aggiunta di considerevoli quantità di acido o di base). Una soluzione tamponata non va incontro a variazioni di pH  H+ possono essere aggiunti o rimossi dalla soluzione tamponata con piccolissime variazioni di pH. Funzionamento di un tampone: es: ACIDO CARBONICO acido debole = si trova solo parzialmente dissociato in H+ e bicarbonato. Se H+ sono aggiunti alla soluzione l’equilibrio si sposta verso sinistra e gran parte degli H+ aggiunti vengono rimossi dalla soluzione se H+ sono rimossi alla soluzione l’equilibrio si sposta verso destra perché c’è una maggiore dissociazione di H2CO3. Se OH- vengono aggiunti alla soluzione H+ e OH- si combinano facendo diminuire gli H+ nella soluzione ma questo viene controbilanciato da una maggiore dissociazione di H2CO3. Quando viene aggiunto un acido forte come HCl, l’H+ liberato viene tamponato da HCO3 - con formazione di H2CO3 secondo la reazione: H+ + HCO3 - → H2CO3 → H2O + CO2 Quando viene aggiunta una base forte come NaOH, l’OH- liberato si combina con H+ facendo diminuire gli H+ nella soluzione ma questo viene controbilanciato da una maggiore dissociazione di H2CO3. La reazione si sposta quindi verso sinistra. H+ + HCO3 - ← H2CO3 ← H2O + CO2 [PROCESSI di MEMBRANA] La compartimentazione permette il mantenimento dell’omeostasi in quanto la composizione di entrambi i compartimenti corporei è relativamente stabile. Possono avvenire squilibri di questo equilibrio di varia natura: 1. SQUILIBRIO CHIMICO: alcuni soluti sono più concentrati in uno dei due compartimenti corporei che nell’altro. Dal momento che l’H2O è essenzialmente la sola molecola che si muove liberamente tra il LIC e il LEC che però raggiungono uno stato di equilibrio osmotico la quantità totale di soluto per volume di liquido è uguale in entrambi i lati della membrana cellulare 2. SQUILIBRIO ELETTRICO: l’interno delle cellule è leggermente negativo rispetto al liquido extracellulare omeostasi è un equilibrio dinamico in quanto i materiali si muovono costantemente avanti e indietro tra i due compartimenti (ma a regime non c'è un movimento netto di materia tra i due compartimenti). MEMBRANA CELLULARE o PLASMATICA Lo scopo dell’omeostasi è quindi quello di mantenere l’equilibrio dinamico dei compartimenti corporei. Lo scambio tra compartimenti è limitato dalla membrana plasmatica (lipidi + proteine), definita modello a mosaico fluido fosfolipidi sono disposti in un doppio strato, in modo tale che le teste contenenti gruppi fosfato (idrofile), siano rivolte verso le soluzioni acquose all’interno e all’esterno della cellula, mentre le code lipidiche (idrofobiche) sono nascoste in mezzo alla membrana. Caratteristiche della membrana: - spessore di circa 8 nm - sono strutture asimmetriche, presentano una capacità autoriparativa e fungono da barriere di permeabilità  - svolge diverse funzioni fondamentali per il funzionamento della cellula:  Isolare ambienti esterno ed interno  Regolare gli scambi con l’ambiente (entrata di ioni e cataboliti e eliminazione prodotti)  Supporto strutturale (ancorata a proteine del citoscheletro mantiene la forma cellulare)  Comunicazione tra cellula e il suo ambiente (riconoscimento di segnali e generazione di risposte) - Composta da:  LIPIDI o molecole apolari = insolubili in H2O o contengono carbonio, idrogeno e ossigeno (meno rispetto ai carboidrati); sono detti grassi (animali) se a temperatura ambiente sono solidi e oli (piante) se invece sono liquidi o FOSFOLIPIDI sono formati da GLICEROLO (testa polare) + ACIDI GRASSI (coda apolare) + gruppo fosfato NB: acido grasso più è saturo più sarà solido a temperatura ambiente  COLESTEROLO: molecole idrofobiche, si inseriscono tra le teste idrofiliche dei fosfolipidi  contribuiscono a rendere la membrana impermeabile a piccole molecole polari e mantengono la membrana fluida e flessibile in un ampio intervallo di temperature (ingombro sterico)  PROTEINE: 1. PROTEINE INTEGRALI o TRANSMEMBRANA o INTRISECHE: attraversano l’intero spessore della membrana es: canali ionici, trasportatori, pompe di membrana e recettori 2. PROTEINE PERIFERICHE: non attraversano l’intero spessore della membrana, ma si legano debolmente a proteine transmembrana o alle teste polari dei fosfolipidi. Definite estrinseche. 3. PROTEINE ANCORATE AI LIPIDI: legate a code lipidiche inserite nel doppio strato. Definite estrinseche. Le proteine di membrana svolgono varie funzioni, infatti possono fungere da:  Trasportatori o canali  Ligandi strutturali  Recettori  Enzimi [DIFFUSIONE E TRASPORTI ATTRAVERSO LA MEMBRANA] La capacità di attraversare la membrana plasmatica da parte delle molecole è influenzata dalla dimensione delle stesse e dalla loro polarità: - molecole molto piccole e/o liposolubili (apolari) possono attraversare direttamente il doppio strato lipidico fenomeno definito DIFFUSIONE - molecole (anche liposolubili) molto grandi o lipofobiche (polari) richiedono processi specifici per attraversare la membrana, i quali coinvolgono proteine di membrana trasporti definiti attivi (se richiedono immissione di energia) o passivi (no energia)  DIFFUSIONE Movimento di molecole (gas e liquidi) da un’area a concentrazione più elevata delle stesse ad un’area a concentrazione più bassa fino al raggiungimento di uno stato di equilibrio ( [] è uniforme nelle due aree). LEGGE DI FICK DELLA DIFFUSIONE: la velocità di diffusione di una molecola è proporzionale all’area di superficie, al gradiente di concentrazione e alla permeabilità della membrana mentre è inversamente proporzionale allo spessore della membrana stessa. Inoltre, la velocità dipende dalla solubilità in olio delle sostanze, ovvero dal carattere lipofilo della molecolacapacità della molecola di sciogliersi nel doppio strato lipidico (dipende da quanto la membrana sia permeabile alle molecole che diffondono e dalla natura della molecola)  Molecole che attraversano le membrane facilmente => membrana è PERMEABILE a tali: - piccole molecole idrofobiche (lipidi, CO2, O2, etc.) - piccole molecole polari non cariche - più la molecola è piccola o minori sono le sue interazioni con l’acqua più rapidamente la molecola diffonde attraverso il doppio strato  Molecole che NON attraversano le membrane facilmente => membrana è IMPERMEABILE a tali - ioni - molecole polari - molecole molto grandi anche se apolari/idrofobiche Per la diffusione non è richiesta energia ed è un processo cruciale per molte attività omeostatiche specializzate. Interessa soprattutto i gas e l’acqua, molecole che attraversano la membrana diffondendo attraverso il doppio strato lipidico TRASPORTO Molecole che utilizzano proteine di membrana per il passaggio con consumo o meno di energia TRASPORTI MEDIATI da CARRIER: o DIFFUSIONE FACILITATA MEDIATA DA CARRIER -non è necessaria una fonte di energia esterna per spostare le molecole -non può trasportare contro gradiente di concentrazione -ha le stesse proprietà della diffusione semplice (non mediata) = le molecole si muovono lungo il gradiente di concentrazione senza dispendio energetico. Il movimento netto si ferma all’equilibrio  1. PROTEINE CANALE:  creano un poro che permette la continuità tra LIC e LEC favorendo il passaggio molto veloce di acqua (acquaporine) e ioni (canali ionici)  canali formati da subunità di proteine transmembrana che formano un agglomerato di cilindri con un poro al centro  selettività data dalla dimensione del poro e dalla carica elettrica degli AA che rivestono il canale  i canali possono essere di due tipi:  canali aperti = aperti per la maggior parte del tempo  canali controllati = mantengono per la maggior parte del tempo uno stato di chiusura. Possono essere controllati chimicamente (regolati da messaggeri), meccanicamente (rispondono a forze fisiche che producono tensione su membrana come temperatura e pressione), dalla fosforilazione o dal voltaggio (definiti voltaggio-dipendenti) 2. PROTEINE TRASPORTATRICI O CARRIER: trasportano molecole organiche (glucosio e AA) che sono troppo grandi per essere traportati dalle proteine canale. Durante il trasporto subiscono un cambiamento conformazionale (tipo di trasporto più lento) e non si crea mai una connessione diretta tra LIC e LEC Es: GLUT I trasporti mediati da carrier si dividono in: a) TRASPORTI PASSIVI (equilibranti) = diffusione facilitata b) TRASPORTI ATTIVI (non equilibranti): necessaria una fonte di energia esterna per spostare le molecole contro gradiente di concentrazione, generando uno stato di disequilibrio.   primario (diretto): energia necessaria a spingere le molecole deriva direttamente dall’ATP. I trasportatori sono noti, per questo motivo, come pompe ATPasi ovvero enzimi che idrolizzano ATP in ADP liberando energia es: pompa sodio-potassio ATPasi  secondario (indiretto): utilizza energia potenziale (cinetica) immagazzinata nel gradiente di concentrazione di una molecola per spingere altre molecole contro il loro gradiente di concentrazione. Possono andare nella stessa direzione  SIMPORTO o in direzione opposta  ANTIPORTO es: trasportatore attivo secondario na+-glucosio (sglut). L’energia dell’atp utilizzata dalla pompa na+-k+ viene immagazzinata nei gradienti di concentrazione ionici, usati poi da sglut I vari sistemi di trasporto sono spesso accoppiati ai lati opposti di un epitelio trasporto di glucosio attraverso gli epiteli [PROPRIETA’ DEL TRASPORTO MEDIATO DA CARRIER]  SPECIFICITA’: capacità di un carrier di trasportare solo una molecola o un gruppo di molecole strettamente correlate (es. trasportatore GLUT – specifico per zuccheri a 6 atomi di carbonio)  COMPETIZIONE: trasportatore può trasportare parecchi membri di un gruppo di substrati simili, ma quei substrati competeranno l’uno con l’altro per i siti di legame sul trasportatore Es: trasportatore carrier GLUT trasportatore GLUT ha preferenza per uno o più zuccheri a sei atomi di carbonio. In questo caso, il galattosio compete per i siti di legame sui trasportatori GLUT e spiazza alcune molecole di glucosio à la velocità di trasporto di glucosio diminuisce (a parità di concentrazione di glucosio)  SATURAZIONE: tasso di trasporto di un substrato dipende dalla concentrazione di substrato ma anche dalla concentrazione del carrier. Si parla di saturazione/ trasporto massimo quando tutti i siti di legame del carrier sono associati al substrato. NB: esistono meccanismi di trasporto transmembranario senza attraversamento della membrana come l’ENDOCITOSI o l’ESOCITOSI che richiedono dispendio energetico.  Endocitosi: permette l’internalizzazione di molecole, spesso è mediata da un recettore (= altamente selettiva). Quella più diffusa è l’endocitosi mediata da recettore, ovvero sulla membrana sono presenti delle fossette rivestite da clatrina sul lato citoplasmatico che facilita la formazione della vescicola; il complesso recettore-ligando migra lungo la superficie cellulare finché non incontra una fossetta rivestita. Alla fine del processo la membrana viene riciclata.  Esocitosi: permette l’espulsione di molecole (secrezioni o prodotti di scarto) dalla cellula mediante la fusione di vescicole con la membrana plasmatica. Questo processo determina l’incorporazione della vescicola secretoria nella membrana plasmatica, per questo è definita come meccanismo di accrescimento primario della membrana plasmatica  OSMOSI E TONICITA’ L’acqua corporea totale ammonta a circa il 60% del peso corporeo (36 L di acqua per un individuo di 60 Kg). L’acqua è in grado di muoversi liberamente dentro e fuori da quasi tutte le cellule del corpo attraverso i canali ionici riempiti di acqua e grazie ai canali costituiti dall’acquaporina fino al raggiungimento dell’equilibrio osmotico ( uguale [] di acqua in tutto il corpo). Per osmosi si ha un movimento di acqua attraverso le membrane in risposta al gradiente di concentrazione di soluto l’acqua si muove per diluire l’area più concentrata di soluti. La pressione che deve essere applicata per impedire il movimento di acqua viene definita pressione osmotica - SOLUZIONI ISOOSMOTICA: due soluzioni A e B contengono lo stesso numero di particelle di soluto per unità di volume - SOLUZIONE IPEROSMOTICA: la soluzione A ha un’osmolarità maggiore (contiene più particelle per unità di volume, > []) della soluzione B. Allo stesso tempo la soluzione B, con meno osmosi per unità di volume, è IPOOSMOTICA della soluzione A se una membrana è permeabile solo all’acqua e non ai soluti, l’acqua si muoverà per osmosi da una soluzione ipoosmotica a una soluzione iperosmotica TONICITA’: è determinata dalla concentrazione dei soluti in una soluzione descrive una soluzione e come tale soluzione influenzi il volume cellulare. Una soluzione può essere:  IPOTONICA se una cellula situata nella soluzione acquista acqua e si gonfia  IPERTONICA se la cellula perde acqua e si restringe quando è messa in soluzione  ISOTONICA se la cellula non cambia di volume in soluzione NB: la tonicità non ha unità di misura in quanto è un termine comparativo  LA CELLULA Per il principio dell’omeostasi la cellula riorganizza le proteine risposta cellulare allo stimolo sintetizzando nuove proteine per mantenere l’equilibrio. Il nucleo contiene il DNA, il materiale genetico che è uguale per tutte le altre cellule e ha un’organizzazione strutturale precisa che permette di avere diverse caratteristiche della cellula. Le informazioni genetiche sono organizzate in geni con una struttura ben precisa di cromatina, complesso proteico che forma il nucleo costituita da DNA associato a proteine basiche, proteine acide ed RNA. Nella cellula è presente in due forme:  ETEROCROMATINA: materiale genetico impacchettato, NON accessibile e quindi non viene trascritto  EUCROMATINA: materiale genetico accessibile, quindi trascrizione possibile. Questo livello costituisce la sede di trascrizione del DNA a RNA (a cura della RNA polimerasi) La differente organizzazione della cromatina controlla ciò che viene espresso o non espresso, permettendo la differenziazione cellulare. L’espressione genica ruota attorno all’accessibilità e permette di ottenere proteine a partire da sequenze di DNA la regione di DNA codificante per le informazioni / proteina necessarie deve essere accessibile al macchinario di trascrizione (RNA polimerasi + fattori di trascrizione) [TRASCRIZIONE] Con il termine trascrizione si intende il passaggio da DNA a RNA (molecola più instabile, usata come intermedio nella sintesi proteica). Questo processo viene effettuato da un enzima, l’RNA- polimerasi: - sintetizza RNA da DNA copiando base per basi - viene localizzata nel punto preciso del DNA da un complesso di proteine = FATTORI DI TRASCRIZIONE. - Sequenze di DNA chiamate ENHANCER contribuiscono alla formazione del complesso e favoriscono la trascrizione di una particolare regione. - Sequenze SILENCER invece sfavoriscono la trascrizione, creando complessi proteici che ostacolano il legame della RNA polimerasi (RNA pol II) [TRADUZIONE] Con il termine traduzione si intende la conversione delle informazioni contenute nell’RNA messaggero con la sintesi di una proteina: - RNA- polimerasi sintetizza RNA messaggero che viene trasportato dal nucleo al di fuori nel citoplasma - Traduzione avviene a livello dei ribosomi: complessi formati da proteine e RNA che assemblano la proteina nascente in base alle informazioni contenute nell’mRNA (RNA messaggero) = macchine di traduzione che si occupano di reazione enzimatiche per la fusione di catena di amminoacidobasi  azotate che compongono l’RNA vengono lette in TRIPLETTE dal complesso ribosomiale Il processo di trascrizione e traduzione delle proteine è finemente regolato dalla cellula. Diversi livelli di controllo permettono di continuare il processo, metterlo in pausa o interromperlo:  RNA è mezzo di trasporto labile, si degrada in quanto ha un’emivita più breve = trasporta le informazioni temporaneamente e poi, nel momento in cui si degrada, queste vengono perse. Questo meccanismo permette, nel caso di info errate, di prevenire la sintesi di proteine dannose  A livello ribosomi c’è un controllo sulla loro velocità e sulla loro aggregazione (poliribosomi: su un RNA ci sono più ribosomi e in sequenza ho più proteine prodotte)  Vi è un controllo traduzionale e post-traduzionale della sintesi proteica da parte della cellula [STRUTTURA delle PROTEINE] La proteina è una sequenza di amminoacidi che può organizzarsi creando strutture diverse: 1. Primaria: sequenza lineare di amminoacidi (raramente assolvono la loro funzione con questa conformazione) 2. Secondaria: arrangiamento della sequenza primaria in alfa elica o foglietto beta alfa elica o foglietto beta 3. Terziaria: combinazione di arrangiamenti secondari a formare strutture più complesse. Organizzazioni ricorrenti vengono chiamate motivi (es. EF-hand) 4. Quaternaria: combinazione di strutture terziarie a formare complessi di proteine (es. acquaporina) Le proteine si modificano nel tempo, subiscono modificazioni post-traduzionali ovvero reazioni chimiche che coinvolgono un enzima e la sua rispettiva proteina target. Per far sì che la modificazione post- traduzionale avvenga è necessaria la soddisfazione di vari requisiti: - proteina che effettua la reazione chimica deve avere accesso alla proteina target  ACCESSIBILITÀ es. chinasi (enzima che permette la fosforilazione di proteina, ovvero l’attacco di gruppi po4 a amminoacidi)  per avvenire reazione di fosforilazione l’amminoacido target deve essere accessibile - SPECIFICITA’: la catena laterale dell’amminoacido deve essere compatibile con la modificazione Le modificazioni post-traduzionali hanno diverse caratteristiche:  REVERSIBILITA’/IRREVERSIBILITA’  EFFETTO STRUTTURALE: le modificazioni possono andare a cambiare la carica della proteina (come nella fosforilazione che aggiunge gruppi negativi), andando quindi ad impattare sull’ingombro sterico della stessa. Le modificazioni hanno quindi spesso lo scopo di causare un cambiamento conformazionale nella proteina. nell’esempio se ho carica negativa cambiando caratteristiche di carica e di ingombro sterico= cambiamento conformazionale della proteina. Il cambiamento può anche consistere nell’attivazione o inattivazione della proteina stessa es: ubiquitinazione termine che si riferisce alla modificazione post-traduzionale di una proteina dovuta al legame covalente di questa con uno o più monomeri di ubiquitina. Tale legame porta, solitamente, alla degradazione della proteina stessa. L’ubiquitina, quindi, etichetta la catena polipeptidica per l’eliminazione attraverso proteasoma= identificano proteine per essere eliminate [TRASDUZIONE DEL SEGNALE] La trasduzione del segnale è un fenomeno che avviene quando una molecola di segnale esterna va ad attivare uno specifico recettore cellulare dentro o fuori la cellula. Questo recettore va ad attivare una via biochimica dentro la cellula, creando una risposta cellulare. Lo stimolo esterno lega il recettore di membrana parte una cascata di fosforilazione di proteine  amplifica il segnale modificando la proteina che arriva nel nucleo e induce una risposta fosforilazione attiva il processo di sintesi proteica attivando l’espressione di un gene permettendo l’ottenimento di una nuova proteina che permette di rispondere a stimolo. Tutti i livelli del processo sono controllati.  MITOCONDRIO  Centrale energetica della cellula  Era un organismo indipendente, ha un DNA proprio, diverso da quello nucleare. Simbiosi tra una cellula e mitocondrio ha portato alla conformazione cellulare come la conosciamo oggi (non più due entità separate)  Struttura a doppia membrana: - Esterna: molto permeabile - Interna: caratterizzata da creste mitocondriali che hanno lo scopo di aumentare la superficie di scambio tra spazio intermembrana e matrice in quanto a questo livello avviene la respirazione cellulare attraverso l’organizzazione della catena di trasporto degli elettroni, con produzione finale di ATP [RESPIRAZIONE CELLULARE]  Catena di trasporto degli elettroni: converte energia fornita da cicli metabolici del mitocondrio in un gradiente di protoni. È costituita da più complessi mediati da un enzima (5)  i primi 4 permettono il trasporto di protoni contro gradiente di concentrazione dalla matrice mitocondriale allo spazio intermembrana. L’ultimo complesso, che ha come scopo la produzione di ATP, sfrutta il ritorno dei protoni secondo gradiente di concentrazione per sintetizzare la molecola energetica. L’ accettore finale degli elettroni coinvolti nella catena di trasporto è l’ossigeno che diventa acqua.  Attraverso il processo di respirazione vengono prodotte da 32 a 34 molecole di ATP GRADIENTE ELETTROCHIMICO La membrana cellulate consente una separazione di cariche elettriche. In condizioni di equilibrio, essendo presenti nella cellula molecole che si dissociano in ioni positivi e negativi, si registra lo stesso numero di cariche + e cariche – all’interno della cellula. La permeabilità della membrana all’acqua consente il mantenimento dell’equilibrio chimico, elettrico e osmotico del sistema acqua attraversa liberamente la membrana rendendo uguali le concentrazioni ioniche extra e intracellulari. La membrana è permeabile agli ioni + e all’acqua, mentre è impermeabile a quelli negativi. Ciò comporta un’alterazione dell’equilibrio elettrico per uno squilibrio di cariche tra spazio intracellulare e extracellulare se protone spostato fuori: - Liquido intracellulare: carica -1 - liquido extracellulare: carica +1  sistema all’equilibrio osmotico ma non elettrico e chimico La differenza di carica tra interno della cellula e esterno della cellula è definito GRADIENTE ELETTRICO. La differenza di concentrazione tra interno ed esterno della cellula è definito GRADIENTE CHIMICO La combinazione dei due gradienti va a definire il GRAZIENTE ELETTROCHIMICO. Funzionamento: Il gradiente di concentrazione del potassio (K+) premerebbe per indirizzare il flusso attraverso il poro/canale specifico in modo che il potassio passi dal comparto intracellulare (dove è presente ad alta concentrazione) a quello extracellulare (dove la concentrazione è bassa). La permeabilità della membrana per gli alti ioni (Na+) è praticamente nulla; quindi, il sodio difficilmente passa la membrana. Il sistema, quindi, non è in equilibrio chimico. Lo spostamento di cationi potassio (positivi) secondo gradiente di concentrazione genera una differenza di quantità di cariche fra interno ed esterno della cellula. L’interno della cellula si carica negativamente, mentre l’esterno si carica positivamente. La differenza di carica fra i due compartimenti si oppone allo spostamento ulteriore degli ioni. Come risultato gli ioni potassio si trovano a confrontarsi con una forza chimica che li vorrebbe spostare secondo gradiente (LICLEC), ed una forza elettrica che li spinge contro gradiente di concentrazione. Queste forze si equivalgono, quindi il sistema risulta in equilibrio elettrochimico. Una volta raggiunto l’equilibrio elettrochimico, il potassio non esce. Differenza di potenziale ai lati della membrana è -90 mV. L’equazione di Nernst permette di calcolare il potenziale di equilibrio (potenziale a riposo) per un dato ione, ovvero il potenziale della membrana plasmatica al quale non c’è movimento netto attraverso la membrana plasmatica stessa, data una certa [] ionica su ogni lato della membrana plasmatica  gradiente di carica annulla gli effetti del gradiente di concentrazione. Nel momento in cui si raggiunge il potenziale a riposo a livello della cellula non avvengono spostamenti di carica netta (equilibrio del sistema) [EQUILIBRI IONICI NELLA CELLULA] POTASSIO SODIO Il potenziale a riposo delle cellule è di -70 mV (non la media tra i due potenziali) perché bisogna considerare la permeabilità della membrana. La membrana, infatti, è più permeabile al K+ che al Na+, per questo motivo il potenziale a riposo sarà più tendente a quello del sodio. Inoltre, a livello cellullare è presente la pompa sodio-potassio, chiamata elettrogenica in quanto aiuta a mantenere stabile il valore del potenziale di membrana internalizzando due ioni K+ e buttando fuori tre ioni Na+. NB: cellule hanno un potenziale di riposo con l’interno della cellula negativo rispetto all’esterno. [VARIAZIONI del POTENZIALE di MEMBRANA]  potenziale di membrana diminuisce quando diventa più positivo  DEPOLARIZZAZIONE (= < - 70 mV)  potenziale di membrana aumenta quando diventa più negativo  IPERPOLARIZZAZIONE (> -70 mV)  NB: ciò che diminuisce o aumenta è la differenza di potenziale standard extra-intracellulare COMUNICAZIONE, INTEGRAZIONE ED OSMOSI Le cellule per la comunicazione sfruttano segnali chimici e segnali elettrici che permettono la cooperazione di tali cellule al fine di garantire al corpo un funzionamento coordinato. - SEGNALI ELETTRICI: consistono in variazioni del potenziale di membrana. Nella comunicazione di tipo elettrico è necessario l’accostamento diretto tra due sistemi elettrici. - SEGNALI CHIMICI: consistono in molecole secrete da cellule nel liquido extracellulare. Per ogni segnale chimico c’è un recettore, posto sulla cellula bersaglio, che riconosce e interagisce con tale molecola. Se manca il recettore specifico comunicazione non avviene e il segnale si interrompe La comunicazione cellulare può essere: 1. Diretta: coinvolge in modo diretto i due sistemi (es. giunzioni comunicanti) 2. Mediata da segnali elettrici e messaggeri chimici: la comunicazione viene mediata, la cellula bersaglio necessita di recettori specifici per quella molecola di segnale che permettono la risposta della cellula a tale segnale [GIUNZIONI CELLULARI] Nell’interno cellula ho citoscheletro che coordina le attività cellulari, stabilizzandone la struttura interfacciandosi con la matrice extracellulare in cui le cellule sono immerse formazione di tessuti Il contatto tra cellule risulta essere essenziale non solo per l’organizzazione strutturale dell’organismo, bensì per la funzionalità delle cellule stesse. Le cellule sono messe in contatto da:  MATRICE EXTRACELLULARE: caratterizzata da un’intricata rete di proteine fibrose immerse in una sostanza acquosa chiamata liquido interstiziale. Il liquido fornisce la via per la diffusione dei nutrienti, per le sostanze di rifiuto e altri prodotti idrosolubili tra sangue e cellule tissutali. La parte proteica è caratterizzata da 3 principali tipologie di proteine fibrose: 1. collagene: forma fibre o lamine flessibili non elastiche che conferiscono resistenza alla trazione (stress longitudinale). È la proteina più abbondante del corpo e costituisce quasi la metà del peso di tutte le proteine corporee 2. elastina: fibra proteica elastica abbondante nei tessuti che si devono allungare facilmente e poi ritirarsi al termine della trazione (es. polmoni  si devono dilatare e rilasciare) 3. fibronectina: promuove l’adesione cellulare e mantiene le cellule in posizione. Le componenti della matrice extracellulare sono sintetizzate/secreta dalle cellule locali presenti nella matrice Tipologie:  giunzioni aderenti o desmosomi: ancorano assieme cellule ma non a contatto, si ancora a citoscheletro interno ai filamenti intermedi. Sono le più forti connessioni intercellulari, sono maggiormente presenti in tessuti che sono soggetti a notevole allungamento come pelle cuore e utero  giunzioni serrate o occludenti: bloccano passaggio di soluti e molecole tra cellule= cellule adiacenti si legano saldamente l’una all’altra, grazie alle occludine. Sono presenti nelle lamine dei tessuti epiteliali che ricoprono la superficie del corpo e rivestono le cavità interne   giunzioni comunicanti: cellule adiacenti unite da piccoli canali di connessione, chiamati connessoni, formati da aggregati di connessine. Il canale permette il passaggio di piccole molecole idrosolubili, ioni (tali molecole possono passare da una cellula e l’altra senza passare per lo spazio extracellulare > velocità). Sono presenti soprattutto nel muscolo cardiaco e nella muscolatura liscia, in quanto garantiscono l’attività elettrica lungo l’intera massa muscolare permettendo la contrazione sincronizzata nell’intera massa muscolare. La comunicazione può essere:  Diretta: ponti citoplasmatici che mettono in comunicazione cellule Trasferimento citoplasmatico diretto di segnali elettrici o di ioni e piccole molecole (AA, ATP)  Locale: comunicazione chimica di molecole che diffondono nel liquido con assenza di veicolazione - Segnali paracrini: molecola che agisce sulle cellule che si trovano nelle immediate vicinanze della cellula secernenti - Segnali autocrini: segnale chimico che agisce sulle medesime cellule che lo hanno Le molecole paracrine ed autocrine raggiungono le cellule bersaglio diffondendo nel liquido interstiziale. Un fattore limitante di questa comunicazione è la distanza, il segnale infatti è limitato alle cellule adiacenti (es. istamina rilasciata da cellule danneggiate, agisce come segnale paracrino diffonde verso i capillari nelle immediate vicinanze del danno rendendoli più permeabili ai globuli bianchi e agli anticorpi) NB: molecole si muovono per diffusione non per veicolazione sanguinea  A lunga distanza: comunicazione veicolata a livello sanguineo, molecole in questo modo vengono diffuse in tutto l’organismo. - ORMONI: secreti da ghiandole endocrine, solo le cellule dotate di recettori (cellule bersaglio) per l’ormone rispondono al segnale  - NEUROTRASMETTITORI: molecole secrete da neuroni, che diffondono a breve distanza verso la cellula bersaglio con azione eccitatoria o inibitoria - NEURORMONI: molecole rilasciate da neuroni nel sangue per agire su bersagli distanti à Segnali chimici associati con segnali elettrici nei neuroni Riassumendo, la comunicazione è quindi mediata da classi di vari composti definiti messaggeri chimici   VIE DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE La trasduzione del segnale è un fenomeno che avviene quando una molecola di segnale esterna va ad attivare uno specifico recettore cellulare dentro o fuori la cellula. Il recettore a sua volta va ad attivare una via biochimica dentro la cellula, creando una risposta cellulare. La trasduzione consiste quindi nel trasporto di un segnale attraverso la membrana e prevede una conversione di forma del segnale. Meccanismo di trasduzione: Con il termine recettore si identifica una proteina posta sulla membrana che reagisce a stimolo esterno (proteine canale, integrine, carrier, recettori proteine G):  ligando si lega a recettore= PRIMO MESSAGGERO (ligando extracellulare)  legame attiva molecole segnale intracellulari = SECONDO MESSAGGERO (molecola di segnalazione intracellulare)  molecole modificano cellule bersaglio generando una risposta. [AMPLIFICAZIONE del SEGNALE] L’amplificazione del segnale avviene tramite un enzima amplificatore, il quale converte una molecola segnale in più molecole che fungono da secondo messaggero. Tramite questo processo con una ridotta quantità di segnale si ottiene un notevole effetto. (es. fosforilazione) Proteina, enzima, usa fosfato da atp per trasferire a un'altra proteina modificandola= modificazione post- traduzionale.  FOSFORILAZIONE Amplificazione segnale avviene perché ligando che lega recettore intercellularmente fa avvenire varie cose quindi non ho una singola risposta amplificata ma anche come varie risposte che avvengono contemporaneamente, ma stimolate da stesso recettore (amplificazione permette di aumentare segnale di una cosa sola o far avvenire più cose risposte multiple che reagiscono assieme per far modifica e attaccare cellula). La risposta della cellula alla trasduzione è la sintesi di:  enzimi delle vie metaboliche  proteine motrici per la contrazione muscolare e movimento del citoscheletro  proteine che regolano l’espressione genica e la sintesi proteica  proteine di trasporto attraverso la membrana e proteine recettorie [CLASSI di RECETTORI] I segnali extracellulari legano differenti tipi di recettori: - messaggeri idrofobici: entrano direttamente nella cellula e si legano a recettori citoplasmatici. es. ormoni steroidei - messaggeri idrofilici: si legano a recettori localizzati sulla membrana citoplasmatica esterna. es. solitamente proteine e peptidi Classificazione dei recettori: Recettori intracellulari Recettori extracellulari: a) Ionotropici: legame con il ligando causa l'apertura del canale racchiuso nel recettore stesso b) Metabotropici: una volta legato il ligando, avvia una serie di reazioni a cascata intracellulari mediata da un secondo messaggero iniziano cascata di amplificazione. Possono essere enzimi o attivatori di enzimi 1.Recettori enzimatici metabotropici: i recettori riconoscono e legano una molecola enzimatica Es. recettore tirosina chinasi trasferisce gruppo fosfato da ATP a un residuo di tirosina (amminoacido) di una proteina. Fa avvenire una fosforilazione, la quale causa un cambiamento conformazionale della proteina stessa. 2.Recettori associati a proteine G - vasta famiglia di proteine integrali di membrana che lega nucleotidi guanosinici - porzione citoplasmatica del recettore si lega a una molecola di trasduzione PROTEINA G, associata alla faccia citoplasmatica della membrana - Le proteine G possono essere in due forme:  PROTEINE G INATTIVE: legano la guanosina difosfato (GDP).  PROTEINA G ATTIVA: scambio di GDP con una molecola di guanosina trifosfato (GTP). L’attivazione della proteina G determina:  attivazione di un canale ionico molecola lega recettore, segnale di legame trasdotto (legame proteina - recettore induce cambiamento conformazionale che porta a variazioni interne alla cellula). Vi è un’attiva enzimi amplificatori: il primo messaggero, ovvero la molecola segnale, induce il cambiamento, il secondo messaggero, molecola intracellulare, è parte integrante della cascata di attivazione controlla varie cose. Il secondo messaggero è una molecola attiva che viene generata da un enzima di amplificazione attivato da legame proteina-ligando che, attraverso reazioni chimiche, attivano il secondo messaggero  attività enzimatica persiste continuando a produrre secondi messaggeri  la modificazione di attività enzimatiche sul lato citoplasmatico della membrana NB: le proteine g legate agli enzimi amplificatori costituiscono la maggior parte dei meccanismi di trasduzione del segnale conosciuti. Un esempio di enzima amplificatore è l’adenilato ciclasi, enzima amplificatore che converte ATP nel secondo messaggero AMP ciclico (cAMP) il quale attiva la proteinchinasi A che a sua volta fosforila a cascata altre proteine intracellulari. Ha un effetto di amplificazione. 3.Recettori canale/recettori ionotropici: recettori possono essere attivati secondo due modalità:  attivati direttamente dalla molecola segnale: sono presenti nei tessuti nervoso e muscolare in quanto inducono una risposta intracellulare più rapida determinano un rapido cambiamento del potenziale di membrana della cellula  attivati da secondi messaggeri o da recettori associati a proteine G [MODULAZIONE della TRASDUZIONE dei SEGNALI] Le cellule utilizzano i recettori per mantenere la flessibilità delle proprie risposte perché la risposta è determinata dal recettore e non dal ligando. I recettori (come i carriers) presentano caratteristiche di: SPECIFICITÀ: ogni recettore è specifico per un singolo ligando, ma vi sono delle situazioni in cui diversi recettori sono in grado di legare lo stesso ligando. In questo caso sono presenti diverse isoforme dello stesso recettore e la risposta dipende dal tipo di recettore, non dalla molecola segnale. es. l’adrenalina dilata i vasi sanguigni nel muscolo scheletrico ma costringe i vasi sanguigni nell’intestino COMPETITIVITÀ: molecole diverse ma di struttura simile possono legarsi al medesimo recettore - agonista: ligandi che attivano un recettore - antagonista (inibitore competitivo): ligandi che bloccano l’attività di un recettore es. estrogeni nelle pillole anticoncezionali: sono agonisti degli estrogeni naturali, ma hanno gruppi chimici che li proteggono dalla degradazione, prolungandone l’effetto. SATURAZIONE: poiché le cellule hanno un numero limitato di recettori si raggiunge un limite in presenza di un ligando in eccesso. Una singola cellula contiene tra i 500 e i 10.000 recettori sulla superficie della sua membrana, ma il numero di recettori può cambiare nel tempo (recettori rimossi per endocitosi e scissi nei lisosomi e inseriti per esocitosi). - DOWN-REGULATION: diminuzione del numero di recettori. La cellula può rimuovere fisicamente i recettori della membrana per endocitosi (processo lento) - DESENSITIZZAZIONE: riduzione della risposta cellulare per desensitizzazione, che si ottiene tramite legame di un modulatore chimico (es. fosforilazione).  più rapido e facilmente reversibile TOLLERANZA AI FARMACI: la risposta ad una determinata dose di farmaco diminuisce nonostante la continua esposizione al farmaco. - UP-REGULATION: inserimento di più recettori in membrana. [MECCANISMI DI TERMINAZIONE DELLE VIE DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE] 1. DEGRADAZIONE DEL LIGANDO EXTRACELLULARE enzimi nello spazio extracellulare) es. neurotrasmettitore acetilcolina; 2. TRASPORTO DEL LIGANDO EXTRACELLULARE NELLE CELLULE VICINE  inibitori della ricaptazione della serotonina (antidepressivi) prolunga l’attività del neurotrasmettitore serotonina rallentando la sua rimozione dal liquido extracellulare 3. ENDOCITOSI COMPLESSO LIGANDO-RECETTORE  SISTEMA NERVOSO Diviso in: 1. SNC: sistema nervoso centrale= centro di integrazione dei riflessi nervosi. I neuroni del SNC integrano le informazioni che arrivano dalle branche afferenti del SNP e stabiliscono se è necessaria una risposta segnali in uscita che indirizzano una risposta appropriata attraverso i neuroni efferenti fino al bersaglio 2. SNP: sistema nervoso periferico = costituito dai neuroni efferenti/ afferenti. La parte efferente si suddivide in: - Sistema nervoso somatico (motoneuroni) - Sistema nervoso autonomo= costituito da neuroni che si dividono ulteriormente in  Sistema simpatico  Sistema parasimpatico  Sistema nervoso enterico: è costituito da una serie di neuroni contenuti nelle pareti del tratto digerente. Di solito viene controllato dalla sezione autonomica del SN ma è in grado di funzionare anche in modo indipendente, agendo da centro di integrazione autonomo. Tipologie di neuroni: 1. Neuroni sensoriali (afferenti): permettono il trasporto di info sull’assone. Sono correlati a una sensazione e per questo necessitano di uno stimolo esterno per il passaggio di un segnale (= terminazione periferica ha un recettore sensoriale in grado di generale un potenziale d’azione in risposta a uno stimolo). Fanno parte del SNP 2. Interneuroni: interposti tra i neuroni afferenti ed efferenti premettono l’integrazione tra informazione e risposta periferica (le interconnessioni tra gli interneuroni sono anche fondamentali per pensieri, emozioni..). Sono di forma ramificata e fanno parte del SNC (circa il 99%). Creano quindi un network cerebrale connessione tra neuroni 3. Neuroni efferenti: trasportano info da centrale a terminale il quale effettua risposta corpi cellulari si trovano nel SNC dove ricevono impulsi presinaptici di origine centrale che convergono su di essi. Lasciano il SNC per raggiungere muscoli e ghiandole. Il 90% delle cellule del sistema nervoso non sono neuroni. Vi sono altri elementi cellulari, denominati CELLULE GLIALI, che fungono da “barriera” del sistema nervoso secernono fattori di crescita e nutritivi permettendo il mantenimento dei neuroni e guidandone strutturalmente lo sviluppo. A loro volta rispondono ai neurotrasmettitori rilasciati dai neuroni. Classificazione: SNC: - Cellule ependimali: cellule specializzate che creano uno strato epiteliale a permeabilità selettiva che separa i compartimenti liquidi del SNC. E’ fonte di CELLULE STAMINALI NERVOSE, cellule mature che possono differenziarsi in neuroni e cellule gliali - Astrociti: circa la metà delle cellule del cervello. Comunicano tra di loro attraverso giunzioni comunicanti. Scambiano sostanze chimiche con le sinapsi, forniscono substrati per la produzione di ATP e contribuiscono a mantenere omeostasi del SNC assorbendo K+ e H2O  supporto metabolico e meccanico a neuroni - Cellule della microglia (cellule immunitarie modificate) cellule di difesa specializzate che si trovano sempre nel SNC. Quando attive eliminano le cellule danneggiate e gli invasori esterni - Oligodendrociti NEUORNE Unità funzionale del sistema nervoso costituita da:  Corpo cellulare: è l’unità biosintetica del neurone. Dalla loro associazione prende forma: - ganglio: rigonfiamento/ nodo  SNP -nucleo: rigonfiamento/nodo SNC  Dendriti: processi che partono dal copro cellulare e, ramificandosi, aumentano la superficie di recezione del neurone attraverso le spine dendritiche. Ricevono i segnali in entrata dalle cellule vicine e le trasferiscono ad una regione di integrazione all’interno del neurone  Assone: unico processo che origina dal monticolo assonico (regione specializzata del corpo cellulare). Permette la conduzione di un segnale in uscita fino agli organi bersaglio trasmettere informazione elettrica. Segnale trasmesso a tessuto eccitabile per rispondere a uno stimolo. L’assone termina con un rigonfiamento chiamato terminale assonico a livello del quale vi è la presenza di mitocondri e vescicole membranose, è a questo livello che il segnale elettrico partito dal centro di integrazione si trasforma in segnale chimico (neurotrasmettitore o neuro ormone) Più assoni aggregati vanno a costituire i nervi, che si estendono dal SNC fino ai tessuti o organi. I nervi si suddividono in: - NERVI SENSITIVI: trasportano solo segnali afferenti - NERVI MOTORI: trasportano solo segnali efferenti - NERVI MISTI: trasportano segnali in entrambe le direzioni. Due neuroni entrano in rapporto sinaptico per permettete il passaggio delle informazioni. Con il termine sinapsi si intende la regione tramite in cui i terminali assonici comunicano con le cellule bersaglio postsinaptiche POTENZIALE DI MEMBRANA: Per potenziale di membrana si intende la differenza di potenziale elettrico, misurabile in una cellula, tra LIC, che presenta cariche negative, e LEC, che presenta cariche positive. Questo valore a riposo è determinato da:  Concentrazione di potassio (secondariamente di sodio)  è influenzato dalla pompa sodio-potassio che permette di ristabilire l’equilibrio tra i due ioni  Permeabilità della membrana agli ioni (maggiore per il K+)  Gradiente chimico e elettrico Non è statico e immutabile ma varia in funzione dei parametri sopra riportati. Il potenziale decresce quando si avvicina alla positività (DEPOLARIZZAZIONE) , aumenta quando il valore diventa più negativo (IPERPOLARIZZAZIONE). Si trova all’equilibrio quando vale -70 mV. [POTENZIALI GRADUATI e POTENZIALE d’AZIONE] Il passaggio di ioni attraverso la membrana cellulare crea segnali elettrici; il potenziale di membrana non è più a riposo, varia per dare vita a un segnale elettrico. Il flusso di cariche permette il passaggio di corrente usata dalle cellule per comunicare. I segnali, definiti come potenziali, possono essere:  POTENZIALI GRADUATI: di intensità variabile, coprono brevi distanze e diminuiscono di intensità fino a estinguersi e terminare comunicazione  POTENZIALI D’AZIONE: sono caratterizzati da depolarizzazioni rapide ed ampie, si propagano coprendo lunghe distanze senza diminuire di intensità. Il flusso di ioni è conseguenza di una modificazione della permeabilità della membrana ai vari ioni. Questa variazione di permeabilità è dovuta ai canali ionici (e dai gradienti di [] dei soluti principali ovvero K e Na) che si suddividono in: o CANALI IONICI REGOLATI MECCANICAMENTE: neuroni sensoriali, stimoli fisici (pressione, allungamento o CANALI IONICI REGOLATI CHIMICAMENTE: si aprono o chiudono quando legano neurotrasmettitori; o CANALI IONICI VOLTAGGIO-DIPENDENTI: cambiamenti del potenziale di riposo della membrana  POTENZIALE SOGLIA I neuroni contengono una serie di canali ionici a cancello che passano dallo stato di chiusura a quello di apertura a seconda delle condizioni intra- ed extracellulari. I 3 principali canali ionici sono quelli del Na+, K+ e Ca2+. I canali sono caratterizzati da:  CONDUTTANZA: facilità con cui gli ioni passano attraverso il canale. Cambia a seconda dello stato di apertura e chiusura e dall’isoforma del canale  VELOCITA’ DI APERTURA: canali del Na+ voltaggio-dipendenti si aprono molto velocemente; canali del K+ si aprono molto lentamente  POTENZIALE SOGLIA: stimolo minimo che determina apertura del canale dipende dalle proprietà del canale stesso POTENZIALI GRADUATI In questo caso il flusso di corrente locale che si riduce man mano che si allontana dalla zona di innesco per: 1. Dispersione di corrente: gli ioni escono dai canali (chimici o meccanici) che risultano essere aperti nella membrana vi è uno spostamento di ioni, la concentrazione si riduce e il potenziale si estingue 2. Resistenza del citoplasma al flusso elettrico L’intensità del segnale è massima nel punto di innesco (dendriti dei corpi cellulari) e poi cala in base alla distanza: allontanandosi da punto di innesco gli ioni entrati a seguito dello stimolo trovano canali aperti sulla membrana, quindi, escono seguendo il gradiente di concentrazione. Ciò porta gradualmente a una riduzione del segnale, non ho più un’elevata differenza di carica ai lati della membrana DEPOLARIZZAZIONE. Possono essere sia depolarizzanti che iperpolarizzanti  IPERPOLARIZZAZIONE: stimolo diminuisce facendo entrare lo ione potassio perché potenziale di membrana tenderà a diventare sempre più negativo NB: ’intensità del segnale può essere sommato e dipende dalla quantità di cariche che entra nella cellula POTENZIALI D’AZIONE: Il potenziale d’azione si verifica nella zona trigger dell’assone, ovvero il centro di integrazione del neurone) e non diminuisce di ampiezza propagandosi lungo il neurone. È sempre depolarizzante e di intensità è costante: evento definito “tutto o nulla” (o avviene o non avviene): una membrana eccitabile o risponde ad un evento stimolante con un potenziale d’azione massimale che si propaga senza attenuazione lungo tutta la membrana, oppure non risponde affatto con un potenziale d’azione. Per essere innescato richiede uno stimolo sovra soglia limite al quale potenziale avviene o non avviene è definito soglia = sottosoglia non si attiva potenziale, sopra soglia parte il potenziale. NB: di quanto il potenziale supera il valore soglia non influisce sull’intensità del segnale Il potenziale d’azione viene inoltre definito come segnale unidirezionale ed ha un periodo refrattario (due segnali vicini nel tempo non possono sommarsi). SOPRA-SOTTOSOGLIA: Funzionamento: Nel corpo cellulare vi è solo potenziale graduato, il quale si propaga fino al monticolo assonico, definito zona trigger. Se a questo punto l’intensità del potenziale è inferiore al valore soglia il segnale si estingue in quanto diminuisce la sua intensità nel percorrere il corpo cellulare (perché è graduato) i canali del sodio che si trovano a livello della zona trigger rimangono chiusi e il segnale non passa. Il potenziale si dissipa in quanto vi è un’azione di resistenza da parte del citoplasma e per la presenza di canali ionici aperti sulla membrana. Al raggiungimento della zona trigger assume un valore sottosoglia. La sensibilità dei canali sodio al potenziale di membrana che si origina nella zona trigger a seguito del potenziale graduato viene definito soglia. Il valore soglia cambia da cellula a cellula, influenzando quindi l’eccitabilità del tessuto. Se l’intensità del potenziale graduato è superiore della soglia, si ha uno stimolo depolarizzante a livello della zona trigger la membrana si depolarizza fino alla soglia e i canali voltaggio-dipendenti per sodio e potassio iniziano ad aprirsi. Aumenta quindi la permeabilità della cellula al sodio in quanto ha sia gradiente di concentrazione che gradiente elettrico a favore. Viene quindi spinto all’interno della cellula con apertura del canale sodio potenziale di membrana verge verso + 60 mV. Si ferma a + 30 mV in quanto vi è una risposta molto lenta al cambiamento di voltaggio da parte dei canali per il potassio si aprono perché ambiente intracellulare è carico positivamente, quindi potassio spinto da gradiente elettrochimico al di fuori della cellula. Questa forza abbassa il voltaggio, facendo avviene una ripolarizzazione. Nel frattempo, i canali sodio si stanno chiudendo  non ho più sodio che entra e ho potassio che esce = si ha un’iperpolarizzazione del potenziale d’azione, caratterizzata dalla lentezza dei canali k+. Successivamente si accorgono che non serve più stare aperti e si chiudono con calma tendono verso situazione di equilibrio. NB: iperpolarizzazione = più lontani dalla soglia ci metto di più per far partire il potenziale d’azione quindi desensibilizzante del segnale. Modello canonico dei canali voltaggio dipendenti: Lo studio avanzato dei canali del Na+ ha portato alla formulazione di un “modello standard” dei canali ionici voltaggio-dipendenti, costituiti da alcuni elementi fondamentali che sono:  4 domini (subunità)  filtro di selettività  gates di attivazione: disposti all’imboccatura citoplasmatica del canale  sensori del voltaggio  gate/gates di inattivazione (modello “ball and chain”, sviluppato studiando i canali del K+) La chiusura dei canali sodio avviene quando la depolarizzazione è massima perché essi possono essere anche refrattari (non solo chiuso o aperti), ovvero possono rispondere a cambiamenti di voltaggio. “Inattivazione balla and chain”: modello per spiegare il meccanismo di inattivazione rapida dei canali ionici voltaggio-dipendenti. Un canale ionico voltaggio-dipendente può trovarsi in tre stati: aperto, chiuso o inattivato. Lo stato inattivato si ottiene principalmente attraverso una rapida inattivazione, mediante la quale un canale passa rapidamente da uno stato aperto a uno inattivato. Il modello propone che lo stato inattivato, che è stabile e non conduttivo, sia causato dal blocco fisico del poro. Il blocco è causato da una "palla" di amminoacidi collegati alla proteina principale da una serie di residui sul lato citoplasmatico della membrana palla entra nel canale aperto e si lega al vestibolo interno idrofobo all'interno del canale. Questo blocco provoca l'inattivazione del canale interrompendo il flusso di ioni. Sistemi di attivazione e inattivazione sono entrambi dominati da voltaggio ma uno è un processo molto rapido (attivazione al canale interno) e uno e più lento (inattivazione a canale esterno). Quindi l’apertura verso dentro è rapida= passa sodio IPERPOLARIZZAZIONE. Durante l’iperpolarizzazione si attiva il sistema di inattivazione (lento). I gate si spostano sentendo il voltaggio ma sono lenti. Quindi sia i cancelli di attivazione sia quelli di inattivazione si muovono in risposta alla depolarizzazione, ma il cancello di inattivazione è più lento di quello di attivazione di circa 0.5 millisecondi modello a due cancelli Il rapido aumento di polarizzazione induce a massiccia apertura canali ma con apertura canali potassio polarità invertita e sistema si esaurisce. L’ingresso di sodio durante un potenziale d’azione innesca un circuito a retroazione positiva, che termina quando i cancelli di inattivazione del canale per il Na+ si chiudono. Con il termine retroazione positiva si intende il fatto che l’aggiunta di carica positiva, a seguito dello stimolo depolarizzante, depolarizza ulteriormente l’interno della cellula si aprono sempre più canali per il Na+, entra sempre più Na+ e la cellula continua a depolarizzarsi. Finché la cellula rimane depolarizzata i cancelli di attivazione nel canale per il sodio rimangono aperti. PERIODO REFRATTARIO Il potenziale d’azione ha un periodo refrattario, ovvero un periodo in cui è insensibile ai potenziali graduati (che sono loro che triggerano un potenziale d’azione). Il termine periodo refrattario viene usato per indicare il processo di iperpolarizzazione cellulare che segue al passaggio del potenziale di membrana a seguito di un potenziale d'azione, la membrana diventa meno eccitabile e non è più in grado di generare altri potenziali d'azione. I periodi refrattari limitano la frequenza alla quale i segnali possono essere trasmessi lungo un neurone. Il periodo refrattario, un periodo di minore responsività della cellula, si suddivide in:  periodo refrattario assoluto: tempo in cui l’assone non riesce a rispondere a nessuno stimolo e quindi a innescare un potenziale d’azione (indipendentemente da intensità dello stimolo), in quanto in quel periodo i canali del sodio sono chiusi, non dal cancello di attivazione sensibile a voltaggio, ma inattivi da sistema “ball and chain”. È quindi il tempo necessario perché i canali del Na+ tornino alla posizione di riposo, ovvero che cancelli di inattivazione si aprano  nella conformazione canale di attivazione aperto e canale di inattivazione chiuso sono apribili da uno stimolo depolarizzante; quindi, in questo momento l’assone non permette il passaggio. Un neurone che si trova in questa fase non può generare un altro potenziale azione perché i canali Na+ sono inattivati (per potersi riaprire devono prima chiudersi).  Periodo refrattario relativo: con il passare del tempo l’assone diventa sensibile solo in relative circostanze perché non tutti i canali sodio non sono in questo periodo ho transizione graduale da canali inattivi a chiusi. I canali chiusi possono aprirsi. In questa fase quindi si può generare un potenziale d’azione se il neurone riceve uno stimolo sufficientemente forte (solo canali già chiusi si riaprirono, generando un nuovo potenziale azione). Siamo in una fase di iperpolarizzazione, soglia vicino a 0 mV = oltre a avere meno canali sodio a disposizione (solo quelli chiusi) abbiamo iperpolarizzazione che ci allontana dalla soglia necessario un potenziale graduato depolarizzante più intenso del normale per portare la cellula al livello soglia. CONDUZIONE DEI POTENZIALI d’AZIONE Il potenziale d’azione si propaga lungo l’assone in un’unica direzione, dal corpo cellulare verso il terminale assonico. L’onda di depolarizzazione raggiunge quindi il monticolo assonico inducendo l’attivazione canali sodio e innescando un potenziale d’azione in una precisa zona, zona trigger. Nonostante le cariche positive che entrano attraverso i canali Na+ si propagano in tutte le direzioni. verso la zona trigger le cariche si invertono = supera valore di -55mV e se lo supera fa partire potenziale di azione. Membrana passa da -70mV a -55mV ossia va verso cariche più positive e ampiezza di variazione è direttamente proporzionale a intensità stimolo: più forte è, più sodio entra quindi la depolarizzazione è maggiore e raggiunge valori di -60 e più positivi Nella regione di assone già attraversata dal potenziale d’azione, queste cariche troveranno i canali Na+ inattivati (periodo refrattario assoluto), e sarà quindi impossibile generare una nuova depolarizzazione Anche se la carica positiva può muoversi all’indietro da un segmento di membrana depolarizzato verso la zona trigger, la depolarizzazione in questa direzione non ha effetti sull’assone (a causa del periodo refrattario assoluto). Infatti nelle altre zone non attraversate dal potenziale il valore è ancora – 70 mV  potenziale si sposta lungo assone seguendo cicli di depolarizzazione (carica meno – verso +). La depolarizzazione procede nel verso dell’assone, innescando una cascata di depolarizzazione che non cambia di intensità. Se l’assone è inattivo perché in fase refrattaria la depolarizzazione è obbligata ad andare in zona non ancora depolarizzata, ovvero nell’altra zona della cellula che è ancora a -70. diverse depolarizzazioni possono susseguirsi nell’assone perché non c’è un unico potenziale d’azione che viaggia lungo la cellula. Per fare ciò però l’assone deve essere uscito da fase refrattaria e tornato a potenziale a riposo= deve ripristinarsi voltaggio, canali sodio devono esser chiusi (non inattivi) NB: la saturazione del sistema dipende dalla velocità che ha assone a ripristinare potenziale a - 70. Se periodo refrattario si allunga ne passano meno. L’intensità dello stimolo non varia in base al potenziale d’azione (alla sua quantità) ma dalla frequenza dei potenziali > frequenza maggior rilascio neurotrasmettitore. La velocità del viaggio degli stimoli dipende dal tempo che i canali sodio ci mettono ad aprirsi VELOCITÀ DI CONDUZIONE La velocità di conduzione di un potenziale d’azione significa la velocità con la quale potenziale d’azione si propaga nell’assone e dipende dallo spessore dell’assone e dalla resistenza della membrana assonica alla dispersione ionica verso l’esterno della cellula:  Diametro assone: il flusso di cariche all’interno di un assone incontra resistenza da parte della membrana; quindi, maggiore è il diametro dell’assone minore sarà la resistenza al flusso di ioni e quindi i potenziali sono più veloci. Ciò ha un limite perché l’elevata grandezza dell’assone non è compatibile con la nostra dimensione e con i nostri bilanciamenti energetici (assone dipende dal corpo cellulare)  Guaina mielinica: assoni sono rivestiti da guaine costituite da ripetuti avvolgimenti della membrana plasmatica di cellule della nevroglia: - se sistema nervoso periferico rivestimento dato da cellule di Schwann ciascuna cellula di Schwann fa da guaina lipidica a un'unica fibra nervosa, una cellula ricopre solo un tratto dell’assone - se sistema nervoso centrale rivestimento dato da oligodendrociti  forniscono la guaina a più fibre nervose contemporaneamente  - mielina= ripetuti avvolgimenti di membrana plasmatica La cellula di nevroglia ingloba assone, la membrana della cellula si avvolge ripetutamente nell’assone in ripetuti avvolgimenti estrude il citoplasma= tante membrane sovrapposte, tanti strati fosfolipidici sovrapposti = manicotto lipidico Tra una cellula di Schwann e all’atra ci sono zone dell’assone scoperte, chiamati nodi di Ranvier, parti dell’assone non coperti da guaina mielinica. Ciò è alla base della conduzione del segnale elettrico, definita CONDUZIONE SALTATORIA aumenta di molto velocità di conduzione. Nell’assone depolarizzazione dovuta apertura canali ionici regolati da voltaggio sulla membrana assone. Se ho guaina mielinica la propagazione del potenziale di azione e quindi l’apertura canali ionici avviene solo a livello nodi e salta da un nodo all’altro modo conduzione impulso più veloce perché guaina: - fa da isolante= non disperdo segnale elettrico - aumenta velocità perché permette conduzione saltatoria: apertura dei canali rallenta la conduzione In alcune condizioni patologiche, come la sclerosi multipla vi è la perdita di guaina mielinica da parte di fibre nervose di varie zone del sistema nervoso, in quanto è una patologia autoimmune le cellule di difesa dell’organismo attaccano erroneamente le cellule del rivestimento mielinico. Gli assoni non più coperti da guaina mielinica:  Rallentamento della trasmissione degli impulsi nei neuroni colpiti  Dove la mielina è danneggiata si forma una cicatrice, placca che impedisce la propagazione dei potenziali (non ho neanche canali del sodio quindi assone può perdere la depolarizzazione, e non essere in grado di propagare il potenziale d’azione) L’attività elettrica può essere alterata da: - Blocco dei canali sodio da parte di neurotossine: una depolarizzazione che raggiunge la soglia non induce la formazione dei potenziali d’azione il messaggio del neurone presinaptico non raggiunge il neurone postsinaptico - Alterazione della concentrazione di ioni K+ potenziale di membrana a riposo dipende da K+:   aumento della concentrazione di k+ extracellulare (iperkaliemia): sposta il potenziale di membrana a riposo più vicino al livello soglia à si sviluppano potenziali d’azione in seguito a potenziali depolarizzanti più deboli  IPERECCITABILITA’  diminuzione della concentrazione di k+ extracellulare (ipokaliemia): il potenziale di membrana a riposo si iperpolarizza, allontanandosi dal valore soglia IPOECCITABILITA’ SINAPSI Quando potenziale d’azione raggiunge la fine dell’assone trova quella che viene definita sinapsi, ovvero una comunicazione intercellulari nel sistema nervoso. Le sinapsi sono siti di contatto funzionale tra due neuroni, questi punti di raccordo permettono la trasmissione di informazioni sotto forma di segnali elettrici da una cellula eccitabile a un’altra. Sono costituite dal terminale assonico della cellula presinaptica e dalla membrana cellulare postsinaptica. Le sinapsi possono essere giunzioni anche tra due cellule non del sistema nervoso (es. cellula muscolare e placca neuromotrice). Possono essere di due tipi: 1. Sinapsi elettriche: costituite da giunzioni comunicanti (canali che mettono in comunicazione diretta i citoplasmi delle due cellule adiacenti). Le giunzioni elettriche nel sistema nervoso sono rare perché non c’è modo di modulare l’intensità segnale (o è aperto o è chiuso). La propagazione del potenziale d’azione avviene tramite passaggio diretto di ioni (sincronizza l’attività di una rete cellulare) veloce ma non modulabile, bidirezionale (due cellule sono fisicamente a contatto tra loro, quindi, basta che sia passaggio di cariche). Sono presenti principalmente nel SNC, muscolo cardiaco e liscio. Possono essere solo eccitatorie favorire solo una depolarizzazione 2. Sinapsi chimiche: elemento pre e post-sinaptico sono separati da una sono separate da una fessura sinaptica. Il terminale assonico presinaptico è chiamato bottone sinaptico e presenta vescicole contente neurotrasmettitori (eccitatori o inibitori). All’arrivo del potenziale d’azione, la depolarizzazione apre i canali voltaggio-dipendenti, ione arriva nella cellula inducendo esocitosi delle vescicole. Neurotrasmettitore si lega a recettori della membrana post-sinaptica modulabile, vi è una conversione da segnale elettrico a segnale chimico). Possono essere eccitatorie o inibitorie perché effetto sinapsi determinato da recettore della membrana post-sinaptica. Sono unidirezionali ma permettono l’amplificazione del segnale (con poco neurotrasmettitore ho elevata azione) NB: Terminali presinaptici non hanno organuli per sintesi proteica à vescicole di neurotrasmettitore dal soma Il calcio è il segnale che avvia il rilascio del neurotrasmettitore alle sinapsi chimiche potenziale d’azione corre lungo assone raggiungendo sinapsi chimica a livello del quale sono presenti canali voltaggio dipendenti di Ca che si aprono entra calcio nella sinapsi (lungo gradiente di concentrazione, ha a favore anche il gradiente elettrico)  induce fusione di vescicole di neurotrasmettitore permettendo l’esocitosi. Ogni potenziale d’azione fa fondere vescicole che rilasciano neurotrasmettitore che passa per diffusione tra spazio cellula pre e post-sinaptica per legarsi a recettore membrana post sinaptica legame recettore- neurotrasmettitore permette la trasduzione del segnale con avvio della cascata di fosforilazione fino ad avere una risposta intracellulare  > frequenza> apertura canali > entrata ca > rilascio neurotrasmettitore. Dal momento che il processo necessita di elevata energia, sono presenti a livello del terminale assonico mitocondri che forniscono ATP necessaria per la movimentazione delle vescicole contenuti il neurotrasmettitore e per sintesi neurotrasmettitore parte autonoma da punto di vista energetico ma non autonoma per sintesi proteine che devono essere veicolate lungo l’assone (da corpo cellulare a terminale dove si instaura rapporto sinaptico) TRASMISSIONE SINAPTICA CHIMICA MEDIATA DA DUE DIFFERENTI TIPI DI RECETTORI POSTSINAPTICI: a) Ionotropici: recettori che alterano il funzionamento di canali ionici  risposte rapide. Non sono canali voltaggio-dipendente ma canali controllati chimicamente. Ogni neurone presinaptico rilascia un solo tipo di neurotrasmettitore, ma neuroni diversi che entrano in sinapsi con uno stesso neurone post-sinaptico possono rilasciare neurotrasmettitori diversi, inducendo diverse alterazioni della permeabilità ionica: 1. sinapsi eccitatorie: recettori canale a cui si lega il neurotrasmettitore sono canali cationici che inducono una depolarizzazione 2. sinapsi inibitorie: recettori canale a cui si lega il neurotrasmettitore sono canali che inducono una iperpolarizzazione Ogni combinazione neurotrasmettitore - recettore induce sempre la stessa risposta in una determinata sinapsi viene rilasciato sempre lo stesso tipo di neurotrasmettitore b) Metatropici: recettori che operano attraverso sistemi di secondi messaggeri risposte lente NB: tutti i neurotrasmettitori si legano a più tipi di recettore e l’effetto postsinaptico non dipende dal neurotrasmettitore ma dal tipo di recettore con cui interagisce NEUROTRAMSETTITORI- NEUROMODULATORI- NEUROROMONI - neurotrasmettitori: rilasciati da neurone presinaptico a livello sinapsi. Agiscono come sostanze paracrine e caratterizzano risposte rapide effetto transiente rapido su potenziale elettrico della membrana postsinaptica. Creano potenziali sinaptici rapidi di breve durata - neuromodulatori: rilasciati in prossimità di una sinapsi, modulano, aggiustano eccitabilità cellule (iperpolarizzazione depolarizzazione) hanno effetto più lento duraturo creano potenziali sinaptici lenti ed effetti a lungo termine. - neurormoni: molecole rilasciate da neuroni veicolate da circolazione sanguinea o linfatica, agiscono come ormoni (es. vasopressina, ossitocina) Una stessa molecola può fungere da più categorie: Fatica della sinapsi: con termine si indica l’energia usata per veicolare vescicole e mantenere potenziale di membrana sinapsi molto efficienti. Neurotrasmettitori riciclati e sintetizzati cicli di sintesi e di recupero.  Acetilcolina: neurotrasmettitore sintetizzato dalla colina (fosfolipidi) e acetil- CoA (metabolita intermedio che esce da glicolisi e entra nel ciclo dell’acido citrico) a livello del terminale assonico. I neuroni che la secernono e i recettori che la legano sono definiti colinergici  Amine biogene: derivano da singoli amminoacidi da una loro modificazione chimica - Tirosina: modificata per fare noradrenalina, adrenalina, dopamina. Neuroni che secernono noradrenalina definiti adrenergici o noradrenergici. - Triptofano: modificata per fare serotonina - Istidina: modificata per ottenere istamina  Amminoacidi: - Glutammato: principale neurotrasmettitore eccitatorio del SNC - Glicina: principale neurone inibitorio del midollo spinale - Acido gamma amminobutirrico (GABA): principale neurotrasmettitore inibitorio del SNC NB: neurotrasmettitori del SNP= acetilcolina, adrenalina e noradrenalina.  Purine: AMP (da cui deriva amp ciclico sotto trasformazione del amp ciclasi) e ATP, si legano a recettori PURINICI nel SNC e altri tessuti eccitabili (miocardio).  Gas: derivati dai singoli amminoacidi  - monossido di azoto, NO permeare le membrane, non necessita di un recettore ma si lega a bersagli intracellulari. Ha un’emivita molto breve, non è stabile. Rilasciato anche da altre cellule oltre i neuroni  cellule dell’endotelio per vasodilatazione  Peptidi: - sostanza P, encefaline, endorfine vie nociciettive/ analgesia (dolore) - Colecistochinina: ormone anoressizzante coinvolto nella digestione dei grassi (ormone della sazietà) - Vasopressina, peptide natriuretico arteriale: regolano fenomeni di concentrazione/diluizione delle urine concentrazione sodio  Lipidi - Eicosanoidi -> vie nocicettive/ analgesia - recettori cannabinoidi [RECETTORI] Presenti sulla membrana post-sinaptica che riceve i neurotrasmettitori. Si suddividono in: - recettori COLINERGICI: l’altra cellula rilascia acetil-colina. Divisi in due categorie:  Nicotinici: nicotina è loro agonista = attiva il recettore. Si trovano sui muscoli scheletrici, nella divisione autonoma del SNP e nel SNC. Sono ionotropici, canali che inducono risposta rapida  Muscarinici: muscarina è un loro agonista. Sono metabotropici, sono quindi accoppiati a proteine G associate a secondi messaggeri  possono regolare canali ionici (secondi messaggeri =amplificazione del segnale) - recettori ADRENERGICI: associati a proteine G  collegati a secondi messaggeri. Si suddividono in alpha e beta, differendo per la cascata di secondi messaggeri. - recettori GLUTAMATERGICI: legano il glutammato, principale neurotrasmettitore eccitatorio del SNC. Possono essere metabotropi o ionotropi:  AMPA: canali specifici per cationi monovalenti (Na+ e K+)  NMDA: canali cationici selettivi per Na+ e K+ e Ca2+. Per essere attivati richiedono sia il legame con il neurotrasmettitore sia una variazione del potenziale di membrana perché a potenziale di membrana a riposo sono bloccati da ioni Mg2 INATTIVAZIONE dei NEUROTRASMETTITORI: Neurotrasmettitore si lega a recettore in base a affinità tra i due ma anche in base alla concentrazione del neurotrasmettitore rilasciato. Se riduco concentrazione del neurotrasmettitore libero, non ancora legato che serve per mantenere gradiente di concentrazione (e permettere passaggio nella fessura lungo gradiente) , inattivo la risposta posso farlo in vari modi: - Riassorbimento da cellula presinaptica: il recupero può avvenire anche da cellule della glia - Inattivazione enzimatica: a livello sinapsi ho enzimi che cambiano neurotrasmettitore, il cambiamento conformazionale impedisce il legame neurotrasmettitore- recettore (inattivazione) es. acetilcolina spaccata in colina e acetil- CoA= componenti degradate sono riciclate dalla sinapsi per sintetizzare nuovamente il neurotrasmettitore - Allontanamento per diffusione = rimozione dalla fessura sinaptica Alcuni farmaci interferiscono con la rimozione di alcuni neurotrasmettitori specifici dalle sinapsi SSRI (inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina) bloccano selettivamente la ricaptazione della serotonina nei terminali assonali presinaptici prolungando l’azione di questo neurotrasmettitore. Questa tipologia di farmaci viene utilizzata nel trattamento della depressione, patologia caratterizzata anche dalla carenza di serotonina (neurotrasmettitore implicato nella regolazione dell’umore e del comportamento). INTEGRAZIONE su TRASMISSIONE dell’informazione nervosa:  Ciò che avviene in una sinapsi avviene contemporaneamente in più sinapsi: la comunicazione nervosa non è sempre un processo uno ad uno - Convergenza: un gruppo di neuroni presinaptici prende contatto con un numero inferiore di neuroni postsinaptici. - Divergenza: un singolo neurone presinaptico si ramifica e le sue collaterali fanno sinapsi su diversi neuroni bersaglio. Il corpo cellulare e i dendriti di un motoneurone postsinaptico sono praticamente ricoperti da migliaia (a volte anche decine di migliaia) di terminali assonici di altri neuroni. L’attività delle cellule diventa quindi un network cellulare, ogni singolo segnale regola segnali ulteriori. Migliaia di connessioni sinaptiche, sia eccitatorie che inibitorie, che possono essere su uno stesso neurone con lo scopo di far uscire qualcosa. Quindi quando diverse sinapsi su stesso corpo cellulare c’è una combinazione di sinapsi che combinano i potenziali graduati, con superamento o meno della soglia di depolarizzazione a livello della zona trigger. Si sommano o sottraggono i vari potenziali graduati (che si riducono nel tempo perché gli ioni durante l’espansione del potenziale escono attraverso i canali calano d’intensità). La somma/sottrazione è in base alla natura del potenziale graduato (inibitorio o eccitatorio). La sommazione di potenziali graduati non richiede sempre un input da più neuroni presinaptici. Due potenziali graduati sottosoglia provenienti dallo stesso neurone presinaptico possono sommarsi se arrivano alla zona trigger abbastanza vicini nel tempo. I POTENZIALI GRADUATI IN UN NEURONE SI SOMMANO SIA TEMPORALMENTE SIA SPAZIALMENTE (A VOLTE NELLO STESSO NEURONE) Inibizione può essere presinaptica e postsinaptica assoni possono contattare vari target inducendo varie risposte. A ogni livello vi sono elementi che vanno a controllare il passaggio o meno dello stimolo SISTEMA NERVOSO PERIFERICO VIE EFFERENTI Formato da nervi periferici che nascono dall’encefalo (12 paia, nervi cranici) e dal midollo spinale (31 paia, nervi spinali). Nella maggior parte dei casi sono nervi misti= contengono sia fibre sensitive trasmettono informazioni alle strutture superiori in base alla sensibilità che fibre motrici  determinano la contrazione. Nei nervi cranici abbiamo molti nervi che hanno solo componente sensitiva, mentre alcuni nervi cranici (esempio l'ottico e l’olfattivo) presentano solamente fibre sensitive. I nervi sono parti di collegamento tra centro e periferia. Le vie efferenti si suddividono in: 1. VOLONTARIA neuroni motori somatici = controllano muscoli scheletrici 2. AUTONOMA neuroni autonomici= controllano la muscolatura liscia, il muscolo cardiaco, molte ghiandole e alcuni tessuti adiposi, ovvero il controllo di funzioni incoscienti. Suddiviso in: - simpatico: situazioni di stress. Se si attiva vengono attivati meccanismi che preparano organismo a situazione emergenziale  FIBRE SIMPATICHE es. > frequenza cardiaca, azione vasodilatatrice sistema circolatorio, costrizione apparato digerente e aumentata produzione di glucosio - parasimpatico: attività di mantenimento = riposo e digestione  FIBRE PARASIMPATICHE In caso di svolgimento di normali attività si registra una cooperazione fra le due componenti nell’aggiustamento dei vari processi. branca simpatica e parasimpatica sono caratterizzate dal controllo antagonista: una branca è eccitatoria e l’altra è inibitoria es. l’innervazione simpatica fa accelerare la frequenza cardiaca mentre l’innervazione parasimpatica la fa rallentare. Le fibre simpatiche e parasimpatiche escono dal SNC in regioni diverse. Il NERVO VAGO comprende il 75% di tutte le fibre parasimpatiche porta fibre parasimpatiche alla maggior parte degli organi interni e fibre afferenti sensitive dagli organi periferici al cervello. [NEUORNI EFFERENTI] Si definisce GANGLIO nervoso un insieme di corpi cellulari situato esternamente al SNC. Si tratta di piccole strutture ovoidali incapsulate da tessuto connettivo denso. I gangli autonomici, associati ai nervi del sistema autonomo, costituiscono un centro di raccolta e di smistamento degli stimoli nervosi provenienti sia dal sistema nervoso centrale (stimoli provenienti dall’encefalo e dal midollo), sia dalla periferia (stimoli sensitivi della pelle, dei tessuti profondi o degli organi interni). Sono caratterizzati da divergenza: un neurone pregangliare fa sinapsi con 8-9 neuroni postgangliari che a sua volta possono innervare bersagli diversi  influenzano contemporaneamente un gran numero di cellule. Giunzione neuro effettrice: sinapsi tra neurone autonomico postgangliare e la sua cellula bersaglio (non si organizzano con una regione unica in cui posti i recettori ma recettori disposti in area più ampia su tutta la membrana cellulare. Gli assoni autonomici postgangliari terminano distalmente con una serie di aree rigonfie chiamate VARICOSITA’ che contengono vescicole di neurotrasmettitore, il quale viene rilasciato nel liquido interstiziale e diffonde nello spazio circostante non c’è una regione ad alta densità di recettori un singolo neurone postgangliare influenza una vasta area del tessuto bersaglio. Il neurotrasmettitore riversato si muove per diffusione Funzionamento: Potenziale d’azione apre voltaggi calcio dipendente, superamento della soglia fa esocitosi vescicole e rilascio neurotrasmettitore. Unica differenza è che potenziale d’azione non termina in un'unica varicosità ma in tutta la struttura dell’assone. Una volta esocitosi entra in contatto con i recettori e quando termina il rilascio si punta a togliere il neurotrasmettitore a livello della fessura sinaptica (con le modalità viste sopra). es. rilascio e rimozione di noradrenalina (NA) da una varicosità di un neurone simpatico a sintesi del neurotrasmettitore avviene nelle varicosità dell’assone che dopo viene immagazzinato in vescicole sinaptiche. La degradazione della noradrenalina avviene da parte di enzimi monoamminossidasi che si localizzano nella membrana interna dei mitocondri. RIASSUNTO SISTEMA SIMPATICO E PARASIMPATICO  Sono entrambi costituiti da due neuroni in serie (pregangliari e postgangliari)  Tutti i neuroni autonomi pregangliari secernono acetilcolina che agisce sui recettori nicotinici  La maggior parte dei neuroni simpatici postgangliari secerne noradrenalina, che agisce sui recettori adrenergici  I neuroni parasimpatici postgangliari secerne acetilcolina che agisce sui recettori muscarinici  Le vie simpatiche originano dalle regioni toraciche e lombari del midollo spinale (gangli vicini al midollo). Le vie parasimpatiche originano a livello del tronco encefalico e della regione sacrale del midollo spinale (gangli vicini al tessuto bersaglio). SISTEMA NERVOSO SOMATICO o SISTEMA SOMOTOMOTORE Unico neurone localizzato nel SNC che proietta il suo assone al tessuto bersaglio che è il muscolo scheletrico. Le vie somatiche sono sempre eccitatorie. Un singolo motoneurone controlla molte fibre muscolari contemporaneamente in quanto i neuroni somatici si ramificano in prossimità del loro bersaglio. Le sinapsi tra motoneurone e fibra muscolare prendono il nome di giunzioni neuromuscolari. [GIUNZIONE NEUROMUSCOLARE] Sinapsi tra neurone e fibra muscolare. Costituita da tre componenti:  Terminale assonico del neurone presinaptico motorio, riempito da vescicole sinaptiche e mitocondri  Fessura sinaptica  Membrana post-sinaptica della fibra muscolare scheletrica  placca motrice= zona adibita alla ricezione del segnale elettrico, costituita da ripiegamenti in fossette in cui sono concentrati i recettori nicotinici (canali ionici regolati chimicamente) sensibili all’acetil-colina (formano una zona attiva) = regione specializzata della fibra muscolare dove termina la fibra nervosa motrice che mi permette di aumentare l’aerea di contatto. Essendo l contrazione un fenomeno tutto o nulla ciò mi permette di trasformare il segnale elettrico in chimico e poi in elettrico (> area di contatto > sicurezza nella trasformazione) La membrana sarcoplasmatica della placca motrice contiene recettori ionotropici per l’acetil-colina. NB: acetil-colina (Ach) è sempre eccitatoria. Se voglio un rilassamento del tessuto devo fermare il rilascio di Ach. Funzionamento: 1. RILASCIO DI ACh ALLA GIUNZIONE NEUROMUSCOLARE: Ogni bottone terminale contiene migliaia di vescicole che immagazzinano ACh PA (potenziale d’azione) arriva al terminale assonico attivazione di canali del calcio voltaggio-dipendenti  rilascio di ACh per esocitosi nella fessura sinaptica NB: Per aprire un canale ci vogliono 2 molecole di acetil colina, stechiometria 1:2 si istaura fenomeno chiamato COOPERATIVITA’: quando si lega acetil colina l’altra si lega più facilmente quindi due legami avvengono con stesso principio delle modificazioni conformazionali della proteina, il primo legame causa un cambiamento conformazionale che permette alla seconda molecola di acetil-colina di legarsi più facilmente.  2. FORMAZIONE DEL POTENZIALE DI PLACCA: ACh si lega a recettori colinergici di tipo nicotinico, canali cationici non specifici per il Na+ e per il K+ avviene una DEPOLARIZZAZIONE (potenziale di placca EEPP end plate potential) molto più ampio di un normale potenziale eccitatorio postsinaptico) NB: canali monovalenti di sodio e potassio passano tutti e due contemporaneamente; quindi, l’effetto è depolarizzante anche se passa sia sodio (che è depolarizzante) e potassio. Il sodio ha quindi il sopravvento perché ha gradiente di concentrazione e di carica, il potassio solo concentrazione a suo favore. In più il potenziale di riposo è -70 che è più vicino a - 90 del potassio che + 60 del sodio quindi sodio passa = DEPOLARIZZAZIONE. È definito potenziale di placca ed è molto più ampio di un normale potenziale eccitatorio postsinaptico perché potenziale a riposo della cellula muscolare è – 90 mV, quindi cambia un po' la permeabilità (più distanti da potenziale soglia, più difficile attivazione perché più basso del potenziale soglia quindi più difficile da depolarizzare) 3. GENERAZIONE DI UN POTENZIALE D’AZIONE: Quando si genera un EPP il flusso di corrente è depolarizzante in entrambe le direzioni si aprono canali del Na+ voltaggio-dipendenti = PA si propaga lungo tutta la membrana della fibra muscolare causando la contrazione della fibra NB: un potenziale di placca è di norma sufficientemente ampio da indurre un PA nella cellula muscolare (sempre raggiunta la soglia) trasmissione uno-a-uno del PA: un PA in una cellula nervosa induce sempre un PA nella cellula muscolare 4. ACETILCOLINDIESTERASI TERMINA L’ATTIVITA’ DELL’ ACh DELLA GIUNZIONE NEUROMUSCOLARE: quando non è più presente il segnale nel motoneurone la risposta elettrica della cellula muscolare deve essere annullata il neurotrasmettitore deve essere eliminato da fessura sinaptica, viene modificato da acetil- colina esterasi, enzima che riduce concentrazione di neurotrasmettitore libero perché lo modifica alterandola chimicamente  la sua concentrazione non spinge più acetil colina verso neurotrasmettitore (perché affinità legame-recettore dipende anche da [] neurotrasmettitore libero) NB: se non ulteriore rilascio di ACh= RILASCIAMENTO. Se ulteriore rilascio di ACh = SI MANTIENE LA CONTRAZIONE MUSCOLO Esistono tre tipologie di muscolo: 1. SCHELETRICO:  Costituito da cellule multinucleate striate (sincizio cellulare)  Controlla i movimenti del corpo e risponde solo ad impulsi provenienti da motoneuroni (volontario)  inserito su ossa dello scheletro, rappresenta il 40 % della massa corporea NB: contrazione esclusivamente innescata da motoneuroni 2. CARDIACO:  Costituito da cellule mononucleate striate  Localizzato solo a livello del cuore  contrazione spontanea (involontario) sotto controllo del simpatico, parasimpatico e sistema di regolazione ormonale  Rappresenta il 5% della massa corporea  3. LISCIO:  Costituito da cellule mononucleate non striate  Costituisce gli organi interni cavi  Controllato dal sistema nervoso autonomo (involontario), ormoni e segnali paracrini  Rappresenta il 5% della massa corporea NB: contrazione in risposta a stimoli provenienti da SN autonomo e endocrino [PROPRIETA’ GENERALI DEL TESSUTO MUSCOLARE]  ECCITABILITÀ: è un tessuto capace di rispondere agli stimoli  ACCORCIAMENTO  TENSIONE  ESTENSIBILITÀ  ELASTICITÀ Il tessuto muscolare è eccitabile, cioè è capace di rispondere agli stimoli. Gli stimoli causano un accorciamento del muscolo e l’accorciamento porta un aumento di tensione. È un tessuto elastico ed estensibile perché quando il tessuto non è eccitato, deve essere morbido per adattarsi alle esigenze del movimento (muscoli agonisti e antagonisti→ sono muscoli che controllano l’articolazione, quando uno si contrae l’altro non deve contrarsi). [FUNZIONI DEL MUSCOLO] o MOVIMENTO o PRODUZIONE CALORE: il tessuto muscolare produce calore sia quando facciamo attività fisica, sia quando non la facciamo attraverso la termogenesi da brividi (quando abbiamo freddo). o POSTURA: i muscoli posturali sono volontari ma abbiamo imparato ad utilizzarli fin dalla nascita nella quotidianità non ci pensiamo più. Alcuni muscoli posturali vengono sollecitati per un lungo periodo della giornata, mentre altri vengono sollecitati poco. o METABOLISMO: il muscolo scheletrico (40% massa corporea) ha molto impatto sul metabolismo di base e sul metabolismo attivo. Ogni tessuto ha bisogno di molta energia per mantenere la sua omeostasi: il muscolo scheletrico ha bisogno di tanta energia. Durante l’attività fisica, il muscolo possiede una plasticità metabolica, per la quale assorbe moltissima energia. Di conseguenza tutto quello che è intorno al muscolo ha bisogno di supportare la sua richiesta energetica. Il metabolismo è collegato alla produzione di calore. MUSCOLO SCHELETRICO I muscoli sono collegati alle ossa attraverso i tendini, costituiti da collagene e rivestiti da una guaina connettivale. I muscoli sono costituiti da insiemi di fasci di fibre separati da strati di connettivo a livello del quale decorrono vasi, nervi e fibre elastiche. Struttura: La fibra muscolare scheletrica è una lunga cellula cilindrica con molte centinaia di nuclei disposti vicino alla superficie (multinucleata, origine sinciziale = più cellule si sono fuse assieme). Nel citoplasma della cellula muscolare scheletrica sono presenti strutture chiamate miofibrille = strutture sottili a forma di cilindro parallele tra loro e parallele a asse maggiore della fibra. Miofibrille sono formate da miofilamenti, che fanno parte del citoscheletro. Miofilamenti ancorati a membrana plasmatica grazie a proteine miofibrillari suddivise in:   contrattili = miosina e actina  strutturali = titina e nebulina  regolatrici = tropomiosina e troponina I miofilamenti suddivisi in:  miofilamenti sottili, formati da: - actina: il monomero globulare (G actina) si associa in una struttura filamentosa polarizzata a doppia elica definita F- actina - troponine: complesso di tre piccole proteine che legano il calcio coordinando la posizione della tropomiosina - tropomiosina: proteina a doppia alfa elica - nebulina: azione strutturale, agisce da «righello» per regolare la lunghezza del filamento di actina in fase di assemblaggio delle miofibrille  miofilamenti spessi: costituiti da miosina due subunità identiche associate tra loro, ciascuna subunità