Farmacotecni\u00eda I - Teor\u00eda 1P 2021 PDF

INTRODUCCIÓN GENERAL Ante de la idea de desarrollar un medicamento, se realizan etapas, pero se diferencian si el medicamento es innovador o genérico, así como también los estudios preclínicos y clínicos podrían o no generarse: Producto innovador: molécula que se descubre tiene implicancia terapéutica o podría tenerla para alguna patología y puede haber o no una patente que cubra esa estructura molecular (la cual puede tener distintos orígenes). Se le deben realizar una serie de estudios que los hace un laboratorio innovador (primero que desarrolla el medicamento). Pasos generales a seguir para desarrollar el medicamento: 1. Estudios de preformulación (ensayos experimentales y de laboratorio para conocer las características de la molécula); 2. Desarrollo galénico (definir la forma farmacéutica, la vía de administración y en base a eso seleccionar los excipientes para conformar el medicamento ); 3. Desarrolllo analitico (para tomar decisiones correctas, poder identificar y cuantificar el principio activo, saber si hay productos de degradación) → en paralelo en está etapa se realizan estudios preclínicos que son los estudios realizados en animales en paralelo al desarrollo del medicamento. 4. Fórmula Cuali-Cuanti (que componentes tiene el medicamento y en qué cantidades) + acondicionamiento 1° (envase primario y la interacción con los componentes de la fórmula) y acondicionamiento 2° (los componentes que no están en contacto, packaging, estuche y todo lo relacionado con la expensa del mismo) ; escalado a nivel productivo ; 5. Lotes piloto/Estabilidad (para saber la vida útil) 6. Estudios de estabilidad (P.V.U -Condiciones de almacenamiento) → con toda está información ya se deben realizar estudios clínicos para demostrar la eficacia y la seguridad en pacientes. donde hay 3 fases pre registro y luego del registro una fase 4 que es una farmacovigilancia. 7. Con toda la información recopilada antes del registro se somete a la autoridad regulatoria para hacer el registro del medicamento. Una vez que evalúa toda la información nos da un certificado con la aprobación del producto y ya con esto se transita la inspección del primer lote para poder sacar el producto al mercado. Producto genérico: En el caso de que no estés desarrollando un producto innovador. Las etapas son las mismas. Las principales diferencias están en la parte de preformulación y de ingeniería reversa. y en los estudios preclínicos que el genérico no los debe realizar. Algunos pueden requerir estudios clínicos y otros no. 1. Preformulación: que por lo general es una preformulación bibliográfica ya que la molécula ya se conoce y estamos desarrollando una similar a la que ya está en el mercado que ya se conoce. 2. Ingeniería Reversa sobre innovador: comprar el producto, evaluar sus características, tener información de como está formulado, que componente tiene o qué problemáticas generó. 3. Desarrollo Galenico 4. Desarrollo Analitco 5. Fórmula cuali-cuantitativa + acondicionamiento primario y secundario 6. Escalado 7. Lotes piloto/estabilidad 8. Estudios de Estabilidad (PVU-condición de almacenamiento) 9. Registro (autoridad regulatoria evalua) 10. Certificado Aut. Regulatoria 11. Inspección del primer lote (en argentina) Medicamento: Toda preparación o producto farmacéutico empleado para la prevención, diagnóstico y/o tratamiento de una enfermedad o estado patológico, o para modificar sistemas fisiológicos en beneficio de la persona a quien se lo administra. Medicamento Oficial: Todo medicamento inscripto en la Farmacopea. Medicamento Oficinal: Todo medicamento (fórmula declarada, acción terapéutica comprobable, nombre genérico o no) que puede prepararse en la oficina de farmacia y el farmacéutico puede disponer de su propio stock. Pueden ser especialidades farmacéuticas o preparados en la farmacia. En la FNA se encuentran en el Apartado de Medicamentos Oficinales, también están en el CODEX Farmacéutico Bonaerense. Para su expendio debe solicitarse la aprobación de la Secretaría de Salud Pública de la Nación. Medicamento Magistral: Todo medicamento prescrito por el médico y preparado por el farmacéutico en la oficina de farmacia detallando la composición cuali-cuantitativa, la forma farmacéutica y la manera de administración. Principio Activo (IFA) o Droga Farmacéutica: Toda sustancia química o mezcla de sustancias relacionadas, de origen natural o sintético que, puede emplearse en la preparación de medicamentos, medios de diagnóstico, productos dietéticos, higiénicos, cosméticos u otra forma destinada a los seres vivientes. Posee un efecto farmacológico específico sobre los seres vivos. Droga oficial: toda droga que se encuentra inscripta en la farmacopea del país. Especialidad Medicinal o Farmacéutica: Todo medicamento, designado por un nombre convencional, sea o no una marca de fábrica o comercial, y por el nombre genérico que corresponda a su composición y contenido, preparado y envasado uniformemente para su distribución y expendio, de composición cuantitativa definida declarada y verificable, de forma farmacéutica estable y acción terapéutica comprobable. Registrado en el Registro de Especialidades Medicinales (REM) de la ANMAT. Los hacen los laboratorios de especialidades medicinales (industria farmacéutica). Una vez aprobada la información presentada en su monografía y el 1er lote productivo, se producen de a lotes que van al mercado nacional (licitaciones públicas o droguerías). Nombre genérico: Denominación de un principio activo o droga farmacéutica o, cuando corresponda, de una asociación o combinación de principios activos a dosis fijas, adoptadas por la autoridad sanitaria nacional o, en su defecto, la denominación común internacional de un principio activo recomendada por la Organización Mundial de la Salud (OMS – WHO). En Argentina hay una ley de genéricos que permite intercambiar los productos de marcas por otros más accesibles a criterio del farmacéutico y del paciente. Excipiente: Es toda sustancia de origen natural o sintética presente en una preparación farmacéutica incorporada sin propósito terapéutico, pero que su función es ser vehículo, posibilitar la preparación y estabilidad, modificar las propiedades organolépticas, o determinar las propiedades fisicoquímicas y la biodisponibilidad en un preparado. Materia prima: toda droga farmacéutica utilizada en las preparaciones. Se compran en las droguerías oficiales. Ya sea IFA o Excipientes, se consideran Oficiales si están compendiados en la Farmacopea Argentina. Preparado farmacéutico o Producto Farmacéutico: Es un preparado que contiene uno o varios principios activos y excipientes, formulados bajo una determinada forma farmacéutica. Enumerado y descrito en el CODEX (ó Farmacopea para CABA), preparado, dispensado y garantizado por el farmacéutico en su oficina de farmacia o farmacia hospitalaria, destinado a la provisión de sus pacientes y con la debida información a los mismos. Los farmacéuticos pueden producir en cantidad una serie (su propio stock) de medicamentos sin prescripción médica. Suele emplearse “preparación farmacéutica” como sinónimo de “producto farmacéutico”, para referirse tanto al producto a granel como al producto terminado. Biofarmacia: pone de manifiesto el papel activo de la forma de dosificación en la eficacia terapéutica de los fármacos como resultado de la interacción entre el fármaco, la forma de dosificación en la que se integra este y el entorno biológico en el que se produce su administración. Biodisponibilidad: cantidad de fármaco absorbido y velocidad con la que tiene lugar el proceso de absorción. Constituye el parámetro básico en el diseño de cualquier forma de dosificación (excepto aplicación intravenoso). Conversión de un IFA en medicamento: para el caso de los comprimidos, para un determinado IFA, se selecciona una cierta cantidad de excipiente. Se deben realizar operaciones básicas (mezclado y compresión), obteniendo el producto terminado, que debe cumplir con una serie de especificaciones para garantizar eficacia y seguridad. Forma Farmacéutica: Producto resultante de un proceso tecnológico que confiere al medicamento características adecuadas para su administración correcta dosificación y eficacia terapéutica. ♦ Objetivos al desarrollar una Forma Farmacéutica: Permitir la administración de principios activos (p.a.) utilizados en sus diferentes dosis terapéuticas. Proteger a los p.a. de diferentes factores ambientales y fisiológicos Mejorar las características organolépticas del p.a. Permitir la administración de los p.a. por diferentes vías. Controlar la liberación / absorción de un determinado p.a. Dirigir efectivamente el p.a. a un determinado órgano o tejido. ♦ Operaciones Básicas: Para generar una forma farmacéutica, vamos a realizar un conjunto más o menos complejo de operaciones básicas o unitarias. Dentro de estos procesos unitarios podemos mencionar algunos ejemplos: Pulverización, Micronizado Mezcla, Solubilización Granulación, Compresión Congelamiento, Liofilización Etc. Dados los muchos factores, tanto tecnológicos como biofarmacéuticos que confluyen al momento de obtener una forma farmacéutica, incluso en las más sencillas, resulta muy importante el uso de técnicas de optimización y análisis estadísticos adecuados para que, con un pequeño número de experimentos, se puedan encontrar los factores más críticos en el desarrollo de la forma farmacéutica e identificar de esta manera la formulación más adecuada. Formas Farmacéuticas Descriptas en la Farmacopea Argentina Séptima Edición (FA 7) apartado : ❖ Aerosoles: soluciones o dispersiones conteniendo principios activos que se envasan bajo presión y que se liberan con la activación de una válvula apropiada. (Ej: puf) ❖ Cápsulas: formas farmacéuticas sólidas que contienen el principio activo solo o acompañado por excipientes dentro de una cubierta soluble rígida o blanda. Cápsulas con cubierta entérica –liberación retardada-. Cápsulas de liberación prolongada (liberan el p.a. en el tiempo) ❖ Comprimidos: formas farmacéuticas sólidas que contienen uno o más principios activos generalmente acompañados por excipientes apropiados (diluyentes, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes colorantes, saborizantes, etc). Comprimidos sin recubrir Comprimidos con cubiertas simples Comprimidos con cubierta entérica Comprimidos de liberación prolongada ❖ Cremas: formas farmacéuticas semisólidas emulsionadas que contienen uno o varios principios activos y hasta un 80% de agua. ❖ Elixires: ver Soluciones. ❖ Emulsiones: son sistemas de al menos dos fases en los cuales un líquido se dispersa en otro líquido en forma de glóbulos o gotitas pequeñas. Cuando el aceite es la fase dispersa y la fase continua es la acuosa, el sistema se designa como una emulsión aceite en agua. Por el contrario, cuando el agua o una solución acuosa es la fase dispersa y un aceite o material oleoso es la fase continua, el sistema se designa como una emulsión agua en aceite. ❖ Extractos y Extractos fluidos: son formas farmacéuticas líquidas, semisólidas y plásticas o sólidas y pulverulentas preparadas con soluciones extractivas, obtenidas por agotamiento de drogas vegetales o animales con solventes apropiados, mediante la evaporación de todo o casi todo el solvente y el ajuste de las masas o los polvos residuales a las normas prescritas. ❖ Geles: son sistemas semisólidos con un alto contenido acuoso o hidroalcohólico y baja o media viscosidad conferida por un agente gelificante. ❖ Implantes: son masas sólidas estériles pequeñas que contienen un principio activo altamente purificado (con o sin excipientes), preparados mediante compresión o moldeado. Están destinados para obtener una liberación del principio activo durante largos períodos de tiempo. ❖ Inyectables: son productos fluidos formulados para ser administrados a través de piel o mucosas. Solución Inyectable: líquidos homogéneos. Para Inyección: sólidos que al agregarles un vehículo cumplen con una solución inyectable. Emulsión Inyectable: líquido que es una emulsión. Suspensión Inyectable: preparación líquida de sólidos suspendidos en medios líquidos apropiados. Para Suspensión Inyectable: sólidos que al agregarles un vehículo cumplen con una suspensión inyectable. ❖ Jarabes: ver Soluciones. ❖ Lociones: ver Soluciones, Suspensiones y Emulsiones. ❖ Óvulos: son formas farmacéuticas semisólidas o semirígidas obtenidas por compresión o colado sobre moldes, para la aplicación en la vagina donde ejercen su acción. ❖ Pastas: son formas farmacéuticas semisólidas que contienen un alto porcentaje de sólidos y son destinadas para la aplicación tópica. ❖ Pastillas: son preparados sólidos, destinados a disolverse o desintegrarse lentamente en la boca. Contienen uno o varios principios activos, generalmente en base azucarada. Pueden prepararse por moldeo o mediante compresión. ❖ Pellets: ver Implantes. ❖ Polvos: son productos sólidos constituidos por una sustancia o mezcla homogénea de sustancias finamente divididos que pueden estar destinados para uso interno (polvos orales) o externos (polvos tópicos). ❖ Pomadas: son formas farmacéuticas para uso externo de consistencia semisólida que contiene hasta un 40% de agua sobre una base grasa. ❖ Preparaciones Oftálmicas: todas deben ser estériles hay diferentes formas farmacéuticas Soluciones Oftálmicas. Suspensiones Oftálmicas. Ungüentos Oftálmicos. ❖ Sistemas de Liberación: son sistemas que permiten la liberación del principio activo con una velocidad predeterminada durante períodos de tiempo prolongados Sistemas Transdérmicos Sistema Ocular Sistema Intrauterino ❖ Soluciones: son preparados líquidos que contienen una o varias sustancias disueltas en un solvente o una mezcla apropiada de solventes miscibles entre sí. Soluciones Orales Soluciones Oftálmicas Soluciones Tópicas Soluciones Óticas Tinturas (soluciones alcohólicas o hidroalcohólicas preparadas a partir de productos vegetales u otro origen). Lixiviación o Maceración ❖ Supositorios: son cuerpos sólidos de diversos tamaños y formas, adaptados para la introducción en el recto. Se deben ablandar o disolver a la temperatura corporal. ❖ Suspensiones: son preparados líquidos constituidos por partículas sólidas dispersas en una fase líquida en la cual las partículas no son solubles. Suspensiones Orales Suspensiones Tópicas Suspensiones Óticas Suspensiones Oftálmicas Suspensiones Inyectables ❖ Ungüentos: son preparaciones semisólidas destinadas para la aplicación externa sobre la piel o mucosas que emplean como vehículos, grasas y/o resinas. Principales vías de administración de medicamentos y formas de dosificación más representativas de cada una de ellas. La curva depende de la forma farmacéutica y su forma de administración. Tenemos una etapa de aumento de la concentración, cuando el fármaco comienza a estar por encima de la concentración mínima eficaz empieza a tener efectos terapéuticos en diferentes intensidades en función del máximo de la concentración plasmática al que se accede y el tiempo en el que está. Luego empiezan a decaer las concentraciones de fármaco pasado el mínimo eficaz deja de tener efecto terapéutico. Hay que tener en cuenta concentración mínima tóxicas. BUENAS PRÁCTICAS DE PREPARACIÓN EN FARMACIA COMUNITARIA Y HOSPITALARIA Farmacotecnia: estudia las diversas manipulaciones a las que deben someterse las distintas materias primas, con el objetivo de darles la forma adecuada para poder ser administradas a pacientes según la dosis e indicaciones prescritas por el profesional médico. conjunto de los conocimientos, de las operaciones básicas y de los procesos tecnológicos encaminados a la formulación, elaboración y control de medicamentos, eficaces, seguros y estables, en sus distintas formas farmacéuticas incluyendo métodos, técnicas e instrumentación en la manufactura, preparación, composición, dispensación, envasado y almacenamiento de fármacos y otras preparaciones usadas en procedimientos diagnósticos, determinaciones y en el tratamiento de pacientes. ¿Para qué sirve un medicamento? A partir de una mezcla entre uno o más ppios activos y excipientes (o sea, todo aquello que no tiene acción terapéutica pero que forman parte del medicamento y cumplen funciones específicas), podemos aplicar diferentes operaciones técnicas con el fin de obtener un medicamento, en sus diferentes formas farmacéuticas. PREFORMULACIÓN: estudio de las características fisicoquímicas y biofarmacéuticas básicas de los distintos componentes que pasarán a integrar una determinada forma farmacéutica la cual se utilizará como medicamento. Fórmulas cuali-cuantitativas de materias primas. También se investiga la vida útil del medicamento. Los estudios de preformulación deben tener en cuenta consideraciones: 1- Consideraciones Previas − Efecto terapéutico − Dosis − Posología − Efectos Tóxicos − Reacciones Adversas e interacciones con otros medicamentos. − Características de los pacientes a los que irá dirigido − Costos 2- Consideraciones Biofarmacéuticas − Evaluar la vía de administración − Biodisponibilidad (F) − Características fisiológicas de la vía de administración − Factores limitantes de la absorción ↳Disgregación y liberación ↳Disolución (ec. Noyes Whitney) ↳Absorción y pasaje a circulación sistémica − Efecto de los excipientes: Por su acción, por la interacción con el/los activos 3- Características Fisicoquímicas y farmacotécnicas − Descripción del estado físico − Microscopía − Tamaño de partícula − Cristalinidad y Polimorfismo − Punto de Fusión − Solubilidad ↳ Determinación de pK ↳ Dependencia de la Tº ↳ Solubilidad vs. pH ↳ Coeficiente de Reparto ↳ Mecanismo de Solubilización ↳Velocidad de disolución − Propiedades de Flujo ↳ Densidad aparente ↳ Ángulo de Reposo ↳ Compresibilidad − Estabilidad: Los estudios de estabilidad me sirven para saber científicamente por cuánto tiempo el producto mantiene su seguridad y eficacia (mantiene su potencia y otras características medibles); me permite asignar el Periodo de vida Útil (PVU) y la fecha de Vencimiento ↳ En solución ↳ En estado sólido ↳ Dependencia del pH ↳ Dependencia de la Tº ↳ Dependencia de la luz ↳ Dependencia de la fuerza iónica ↳ Dependencia de iones divalentes compatibilidad Al desarrollo farmacotécnico también se lo conoce como Desarrollo Galénico comprende la generación de conocimiento por medio de los estudios de preformulación (incluyen estabilidad) y la aplicación del mismo para llegar a la fórmula definitiva (formula cuali y cuantitativa) del medicamento buscado y al PVU del mismo. Preparados oficinales: son los que se encuentran en las monografías del CODEX. Los farmacéuticos podemos producir en cantidad; una serie de medicamentos sin prescripción médica, obteniendo un propio stock de ciertos preparados. en prov de Bs As solo se pueden realizar para una farmacia propia. en Córdoba se pueden hacer para vender a otras farmacias. en capital no se pueden realizar. MEDICAMENTO MAGISTRAL: Todo medicamento prescrito en una receta magistral para un paciente individualizado, posteriormente preparado, envasado y rotulado por un farmacéutico en el laboratorio de su farmacia y dispensado en la misma. Hacer un magistral puede requerir investigación, conocimiento y criterio previo. No se puede asignar un período de vida útil más que el del tratamiento. Se preparan magistrales cuando la especialidad medicinal no se fabrica (no es rentable, carece de estabilidad a largo plazo, etc.); hay desabastecimiento del medicamento; es necesario combinar PA; se necesitan dosis atípicas; es necesario mejorar características (sabor, color, etc.) para mejorar eficiencia y eficacia; la forma farmacéutica requerida no está disponible; se necesita una formulación especial por: alergia, intolerancias alimentarias (TACC, lactosa), diabetes (sin sacarosa), pieles atópicas (sin parabenos); sensibilidad químicas múltiple (SQM), estilo de vida alternativos, etc.; enfermedades desatendidas(no es rentable para producir); fármacos huérfanos. La receta de un magistral debe indicar claramente la composición cuali-cuantitativa de los PA, utilizando los nombres establecidos en la Farmacopea Argentina o la Denominación Común Internacional (DCI) de la OMS para sustancias alopáticas; o denominaciones aceptadas en Farmacopeas Homeopáticas cuando se trate de formulaciones homeopáticas. Sólo se aceptan sinonimias contempladas en la Farmacopea Argentina. Debe respetar las dosis habituales y máximas, indicadas en la Farmacopea o, en su ausencia, en bibliografía internacional de referencia. Debe indicar la vía e indicaciones de administración (incluida posología y duración del tratamiento o cantidad total a preparar), los datos completos del profesional prescriptor, los datos del paciente y la fecha de emisión. Todo lo concerniente a los saberes farmacotécnicos (cálculos en el PA, qué y cuántos excipientes poner para ese paciente, cómo prepararlo, cuánto hacer para el tratamiento indicado, su PVU, envase usado, indicaciones, etc.) que garanticen su eficacia y seguridad corre por cuenta del farmacéutico. ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD: pilar fundamental en la manufactura de medicamentos. Condiciones que aseguran la seguridad y eficacia del medicamento. La industria farmacéutica (por tamaño y alcance de pacientes) tiene distintos aseguramientos de la calidad y normas. Se logra a través de seguir las buenas prácticas de elaboración en vigencia (cGMP), son dispuestas por la ANMAT y son extensas. Es una industria muy regulada. En la farmacia comunitaria y hospitalaria se sigue en las Buenas Prácticas de Preparación en Farmacia (en Buenos Aires), es una norma obligatoria de la provincia de Buenos Aires (Resolución 08/12 del Ministerio de Salud de la Provincia de Buenos Aires) para las farmacias que hagan preparados. BUENAS PRÁCTICAS DE PREPARACIÓN EN FARMACIA: “conjunto de normas y procedimientos que atribuyen a asegurar la calidad, seguridad y eficacia de los productos preparados en farmacia”. RESOLUCIÓN 08/12 del ministerio de Salud de la Prov de Bs As: “Los preparados magistrales y oficinales constituyen una parte integral de la práctica farmacéutica y son esenciales para la administración y cuidado de la salud de los seres vivos”. “Algunas de las características o criterios que diferencian la preparación en farmacias de la preparación industrial, incluye la existencia de una relación específica entre el farmacéutico, el paciente y el profesional prescriptor, logrando tratamientos individualizados que responden a necesidades particulares”. (La Normativa 08/2012: tiene 10 partes) 1. DEFINICIONES. (ya vistas) 2. PERSONAL. Director técnico (si o si) y puede haber: co- director técnico, farmacéutico auxiliar, técnico y auxiliar de farmacia, cadetes, residentes, otros. El Director Técnico es el responsable de la calidad y seguridad de los preparados, siendo por ello responsable del origen, calidad y pureza de los principios activos, excipientes, envases y otros materiales que utilice, del diseño galénico, de la preparación de los productos y del aseguramiento de su calidad. Todas sus tareas deben estar escritas y, si son muchas y delegada debe supervisar. 3. LABORATORIO DE PREPARACIONES. La preparación y el control de los preparados deben efectuarse en laboratorios que forman parte de la estructura edilicia de la farmacia y estar emplazados en salas totalmente independientes del lugar de atención al público, separados del depósito y aislados de otras dependencias de la farmacia. Para que habiliten la farmacia, se debe contar con un laboratorio general de mínimo 12 m , donde se prepara la mayoría de las 2 formulaciones (para otros laboratorios: comprimidos 5m , 2 homeopáticos 5m , estériles 20m ). Las farmacias hospitalarias 2 2 tienen otra regulación. En el laboratorio general se puede preparar fórmulas farmacéuticas de uso tópico, de uso oral, fitofármacos, fraccionamiento de drogas, control y aseguramiento de calidad. Características: Los pisos deberán ser lisos, de materiales aprobados, impermeables y resistentes, no pudiendo ser de madera simple o tratada. Las superficies a la vista de los techos, deberán ser de loza, yeso, u otro material aprobado, resistentes e inalterables, lisos, con ángulos redondeados, y de fácil limpieza. Las paredes deberán ser pintadas (sintético o epoxi) o revestidas con materiales lisos y de fácil limpieza. Deberán contar con adecuada iluminación natural y/o artificial, adecuada renovación de aire, y con mallas metálicas en todas las aberturas de ventilación. Las mesas de trabajo deberán ser lisas, impermeables, de fácil limpieza y de adecuada resistencia (acero inoxidable, laminados plásticos, etc.). Deberá contar con una zona de limpieza, incluyendo una pileta no menor de 0.40 x 0.60 m, canilla con agua potable, mesa, y friso hasta 1.80m de material liso, resistente e impermeable. Deberá contar con armarios o estanterías, con capacidad suficiente para albergar los materiales de trabajo, documentación en general, etc. Las balanzas deberán colocarse en mesas que aseguren la correcta pesada y con espacio suficiente para el trabajo. Farmacias de hospitales con internación tienen reglamentaciones propias a nivel nacional que son Resolución 641/2000, complementada con resolución 1023/2012 define claramente dos áreas de elaboración de medicamentos para administración al paciente. → No esteriles, areas separadas: magistrales y oficinales (15m ) y otra área separada para reenvasado en dosis unitarias 2 (comprimidos) → estériles, áreas separadas: Acondicionamiento de materiales, vestuario específico. Preparación de soluciones. Dep. soluciones terminadas y por otro lado reconstitución y/o fraccionamiento de Citotóxicos, MNPE (preparación de mezclas de nutrición parenteral extemporánea) y Otros estériles como mezclas intravenosas en forma centralizada. 4. EQUIPOS Y ELEMENTOS. - laboratorio general: Podemos preparar f.f. uso tópico; oral; fitofármacos (extractos y tinturas); fraccionamiento drogas; (comprimidos); el control y aseg. de calidad Indispensables: balanza con sensibilidad 0.001g o superior, elementos o equipos para determinar pH, fuente de calor para preparaciones, materiales y elementos de acero inoxidable, vidrio, porcelana o plástico necesario para las preparaciones, reservorio para agua destilada o purificada, termómetro hasta 200°C. Recomendados: equipo para encapsular, equipo para obtención de agua destilada o desmineralizada, equipo para punto de fusión (tipo Thiele), estufa de secado, heladera no menor de 270 litros, juego de tamices, molde de supositorios para adultos y niños. - laboratorio/área de comprimidos: Se pueden en el laboratorio general con la condición de que no se realicen otras preparaciones. EN GENERAL SE EVITAN PROCESOS SIMULTÁNEOS. Son pocas las farmacias que hacen comprimidos. Indispensables: compresora excéntrica (oficinal: mono-punzón/hospitalaria: rotativas), balanza con sensibilidad 0.001g o superior, tamices. Recomendados: sistemas de aspiración de polvos, estufa de secado, durómetro manual, equipo para disgregación de comprimidos. - laboratorio de homeopáticos: Los elementos y/o equipos destinados a preparaciones homeopáticas, sólo se destinarán exclusivamente a este fin, sin poder ser utilizadas para preparaciones alopáticas. *SOLO EN LAS FARMACIAS COMUNITARIAS; NO EN HOSPITALARIAS Indispensables: equipo de destilación de agua (preferentemente de vidrio), otros materiales y elementos necesarios para las preparaciones. Recomendados: estufa para esterilización, tabletero manual de acero inoxidable, dinamizadores. - En el laboratorio de estériles: Indispensables: autoclave, cabina de flujo laminar, equipo de filtración por membrana, estufa de secado, esterilización y despirogenado, balanza con sensibilidad 0.001g o superior, materiales y elementos de acero inoxidable, vidrio o plástico necesario para las preparaciones, elementos para cerrado de ampolla o frasco ampolla. Recomendados: estufa de cultivo, equipo para obtener agua destilada de calidad inyectable. La condición “indispensable” indica que es imprescindible cumplimiento, sin el cual no se puede realizar la actividad del laboratorio aludido. Tampoco sin estos elementos indispensables en cada uno de los laboratorios vistos, el Ministerio de Salud habilita la farmacia con el respectivo laboratorio. Laboratorio de preparaciones estériles: MIV* y MNPE*. Resolución MSN 1023/2012* Cabinas de flujo laminar:diseñadas exclusivamente para proteger el producto. El aire filtrado por el filtro HEPA se descarga sobre la zona de trabajo pero termina saliendo por la parte donde está situado el operador. Por lo tanto, se podrán utilizar siempre que se requieran condiciones ambientales estériles y libres de partículas en suspensión. Nunca se utilizarán si se manipulan cultivos celulares, AB o materiales que los puedan tener. Laboratorio de preparaciones estériles: CITOSTÁTICOS* Resolución MSN 1023/2012* Cabinas de seguridad biológica (CSB): Representa una barrera primaria de contención que permite trabajar de manera segura con agentes biológicos (AB). Es un equipo diseñado para impedir la salida de bioaerosoles de la zona de trabajo y, por tanto, protege a las personas y el ambiente de una posible exposición a AB o Tóxicos. Las hay de tres tipos: Clase I: Proporciona protección al usuario y al medio ambiente pero no protege el producto de una posible contaminación. Clase II: Proporciona protección al personal, al ambiente y al producto. Clase III: Es totalmente cerrada y ofrece el máximo grado de protección al usuario y al ambiente. Está diseñada para trabajar con AB de elevada peligrosidad. Filtros HEPA del inglés (High Efficiency Particulate Air) es un tipo de filtro de aire de alta eficiencia que satisface unos estándares. Compuestos por una malla de fibras dispuestas al azar. Las fibras típicamente están compuestas por fibra de vidrio y con diámetros entre 0,5 y 2,0 µm presentes en las cabinas clase 2B donde todo el aire que entra es nuevo y no hay recirculación. 5. DOCUMENTACIÓN. Los documentos escritos y/o informatizados constituyen una parte fundamental del sistema de garantía de calidad, pues permiten demostrar los procesos realizados y auditar posteriormente su desarrollo. - Documentación general: procedimientos de limpieza de laboratorios, instrucciones de uso, mantenimiento, calibración y validación de los equipos, normas de higiene y vestimenta, registro de proveedores. Procedimientos de limpieza: documentos escritos con lo que se debe hacer. Constan como mínimo de: objetivo del procedimiento; alcance y responsable de aplicarlo; definiciones, desarrollo y frecuencia; registro; anexos(planillas de registro, instructivos, etc.). Instrucciones de uso, mantenimiento, calibración y validación: con instructivos o procedimientos de los instrumentos usados; cómo y cuándo se calibran; la limpieza de los mismos. El director técnico farmacéutico es el responsable de documentar por escrito las normas al respecto y de verificar su correcto cumplimiento. - Materias primas y envases: fichas de ingreso y otros libros oficiales. Ingreso: se debe contener mínimo los siguientes datos: producto, N° de ingreso en la farmacia (este número identificará la materia prima en cualquier formulación realizada); fecha de recepción; proveedor (droguería); N° de envases, cantidad y N° de lote; fecha de reválida y N° de remito. Siempre se debe exigir el Certificado de Análisis al proveedor (CoA), más que nada si es un PA. - Documentación de productos intermediarios - Documentación de los preparados: técnicas de elaboración; libro recetario; otros libros oficiales; fichas registros; información para el paciente. Técnicas de elaboración de los preparados: Como las monografías de la Farmacopea o del CODEX. Son técnicas, si es una formulación normalizada, no necesariamente es de esos libros. Cada farmacia hospitalaria o comunitaria pueden tener sus formulaciones normalizadas sustentadas por la experiencia y la relación médico-paciente- farmacéutico. Los hospitales las incluyen en la Guía Farmacoterapéutica del Hospital. Libro recetario: obligatorio (no se habilita la farmacia si no está). Documentación del listado de productos intermedios (excipientes base y graneles) y preparados magistrales u oficinales con un número consecutivo. Contiene: N° de preparado, médico que recetó, cuándo, qué tipo de preparado, qué cantidad, precio estimado. Si son psicotrópicos, se asientan en un libro distinto. Fichas registro de preparación: se recomienda llevar una ficha registro de preparación, de tal manera de anotar datos mínimos en el libro recetario y completar en la ficha toda la información necesaria sobre los procesos realizados, fórmulas cuali- cuantitativa (indicado en cada droga pesada N° de ingreso a la farmacia), forma farmacéutica, cantidad preparada, datos necesarios para la trazabilidad, controles efectuados, rótulo pegado, fecha de elaboración, fecha de vencimiento y todas las anotaciones que se consideran necesarias. Se completa y se firma. - Residuos - Archivo Medios electrónicos: no se deben destruir. En papel: se recomienda para los Certificados de Análisis, fichas de registro de materias primas, registros de preparaciones, fichas de elaboración o monografía de los preparados oficinales u otras planillas (procedimientos de limpieza, mantenimiento de equipos, etc.) todos hasta tres años posteriores al último vencimiento. 6. MATERIAS PRIMAS Y ENVASES. Debido a la importancia de estos elementos en la obtención de preparaciones de calidad adecuada. El farmacéutico pondrá especial cuidado en la recepción, documentación, identificación, controles, manipulación, almacenamiento y conservación de los mismos. Los envases deberán cumplir con las normas de la Farmacopea Argentina, o de la bibliografía internacional de referencia en la materia. El tipo de envase a emplear depende de las propiedades físicas y químicas del preparado farmacéutico, y debe ser tenida en cuenta la posible interacción droga-envase. Las materias primas deben ser solo de calidad farmacéutica, de origen confiable y adquiridas en droguerías (centro homologado para la provisión de materia prima) autorizadas por la ANMAT o autoridad sanitaria competente. La droguería es un centro para el almacenamiento y la manipulación de PA y excipientes, envases destinados a la elaboración de medicamentos y también bajo la dirección de otro farmacéutico. El Certificado de Análisis (CoA) indica: qué producto es, qué vencimiento tiene, cuándo se analizó, qué N° de lote tiene, qué ensayos se le hicieron y según qué técnica. Se debe recibir la materia prima, remito y CoA; chequear que llegó lo que se pidió (rótulo del envase con la droga del CoA y lo solicitado) y las condiciones en que llegó (integridad, cierre, datos leíbles, etc.); se firma la recepción. Si no está correcto, se devuelve o se almacena “en cuarentena” hasta devolver. Ya en el laboratorio debe ingresarlas; almacenarlas según corresponda de manera de garantizar su conservación fisicoquímica y microbiología; ingresar los datos de materia prima en la ficha de ingreso de las materias primas. Las materias primas se ordenan por orden alfabético o por familia de compuestos. Y se pueden separar por: estado físico (sólidos y líquidos); termolabilidad (conservar en frío); peligrosidad (alcoholes, acetonas, disolventes, ácidos y bases fuertes), todos ellos en zonas ventiladas, protegida y estable para evitar riesgos de rotura o derrame; estupefacientes o psicotrópicos (bajo llave). El material de envase en envases bien cerrados, bolsas, cajas, tuppers, para que no se ensucien ni ataquen insectos. El uso de especialidades medicinales como materia prima cuando se necesita modificar la forma galénica, cuando se requiera efectuar un ajuste terapéutico, cuando el farmacéutico lo considere necesario por problemas de dosis o calidad, cuando no exista o no se consiga el principio activo indicado en la receta. Si hay más de un envase de un mismo PA, se usa primero el que vence primero (FEFO). Control de inventarios y de reválida/caducidad. 7. PREPARACIÓN. Receta: se chequea si está toda la información y si es viable realizarla o no (se devuelve). Si se acepta: si es la primera vez que se recibe, el farmacéutico debe realizar un estudio y evaluación de la prescripción, a fin de diseñar y probar la fórmula cuali-cuanti. Si ya se hizo, se sigue el procedimiento o técnica de elaboración de la farmacia. Generalidades: sólo se podrán realizar preparados en la farmacia únicamente cuando se encuentre el DT o auxiliar farmacéutico; validación de la receta: en el caso que las dosis prescritas excedieran lo recomendado; el farmacéutico puede negarse a realizar una preparación por considerar que en la fórmula recetada hay incompatibilidades químicas o farmacotécnicas, sobredosis o subdosis de los PA, o cualquier otra irregularidad que pueda resolver dentro de su incumbencia profesional; será responsabilidad del profesional farmacéutico completar la fórmula con los excipientes adecuados, conforme a sus conocimientos; en magistrales la prescripción no debería exceder la medicación necesaria para un mes de tratamiento, salvo indicación del profesional prescriptor (o que esté justificado y el preparado sea estable). Para el diseño galénico se tendrá en cuenta: solubilidades; comportamiento frente al pH; procesos REDOX; estabilidad en general; termolabilidad; aditivos (dado que las preparaciones magistrales son generalmente extemporáneas, conviene evitar siempre que sea posible la inclusión de conservantes, antioxidantes, secuestrantes, etc., ya que estas sustancias pueden desencadenar eventos adversos); incompatibilidad (con otros componentes de la fórmula - PA, excipientes y aditivos-); envase (el envase a emplear depende de las propiedades físicas y químicas del preparado, deberán ser tenidas en cuenta las interacciones envase-drogas, documentados en la bibliografía). Uno de técnicas normalizadas (CODEX, FA, etc.): no se desarrolla la formulación, ya está desarrollada. Las monografías dicen cuál es la fórmula cuali-cuanti, cómo prepararlo, cómo envasar, si se realiza algún control, cómo rotular y conservar y por cuánto tiempo. Cálculos: se deberá calcular y ajustar la cantidad de PA o drogas necesarias para la formulación. En el caso de PA, este ajuste asegura pesar la cantidad equivalente de droga que contenga exactamente la dosis correcta. Se debe ajustar por el título y pérdida por secado o humedad; si la droga es un hidrato, ajustar a la droga anhidra; si la droga es una sal o un complejo, realizar ajuste a la base o fracción activa o a la forma en que esté la dosis. Cálculos y pesada correctos garantizan la dosis correcta. Documentación (libro recetario): documentación del listado de productos intermedios (graneles) y preparados magistrales u oficinales con un número consecutivo. Comprobaciones previas antes de iniciar la preparación: inexistencia en zona de trabajo de cualquier producto, material o documento ajeno a la preparación; disponibilidad de elementos y documentos; limpieza lugar y equipos; funcionamiento adecuado de elementos a usar. La preparación es la “historia” de ese preparado. Permite seguirlo, rastrearlo, trazarlo. Debe completarse con lapicera en tinta azul a medida que se va realizando. Contiene: pesadas y medidas; proceso de preparación; proceso de rotulación; documentación (ficha registro del lote xx que se haga ese día). Rotulación: debe incluir como mínimo: nombre de la farmacia, su dirección y teléfono; nombre del DT y su N° de matrícula provincial; composición cuantitativa de los principios activos y descripción cualitativa de los excipientes; forma farmacéutica, vía de administración y cantidad dispensada; N° de registro (lote) en el libro recetario; fecha de preparación; fecha de vencimiento; condiciones de conservación; nombre del paciente (cuando corresponda); nombre del médico (cuando corresponda). Cuando la dimensión del envase primario no permita incluir todos estos datos en la etiqueta, se consignarán los mismos en el envase secundario cuando lo posea, o se colocarán en indicaciones escritas (tipo prospecto). Se permite identificar con un nombre de fantasía que oriente al paciente sobre el uso del mismo. Rótulo de color blanco indica uso interno y rótulo de color rojo indica uso externo. Vencimiento: los magistrales se realizan para una administración a plazo definido y corto por lo que deben poseer fechas de vencimiento acordes al período de tratamiento (en un lab no se puede determinar PVU porque implica el uso de equipos y ensayos complejos y costosos); medicamentos, preparados oficiales/oficinales: PVU nomayor al establecido en monografía; otras fórmulas normalizadas: lo que dicte la monografía. Cuando el PT se obtenga por simple fraccionamiento, fecha no superior a la del producto de partida. Situaciones no contempladas: formulaciones no acuosas o sólidas/ formulaciones acuosas con conservantes: no mayor a 6 meses; formulaciones acuosas sin conservantes: no mayor a 14 días en heladera; para las restantes: no mayor a un mes. Cuando se utiliza una especialidad medicinal como materia prima, la fecha de vencimiento no puede superar el 25% del tiempo que le queda hasta su vencimiento o 6 meses o el que resulte menor. 8. ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD. La calidad viene dada por el cumplimiento de las BPPF. Depende del empleo de ingredientes y cálculos correctos, mediciones exactas y precisas, procedimientos apropiados y del criterio prudente del profesional farmacéutico. Existen ensayos de control de calidad de rutina que puedan realizarse en el laboratorio de la farmacia y que apuntan a examinar: las correctas características organolépticas de los preparados; control de la rotulación; y, pruebas o parámetros físico- químicos básicos y dependiendo de la forma farmacéutica. Soluciones, suspensiones y emulsiones (orales y tópicas): aspecto (deberá observarse ausencia de partículas extrañas, color, limpidez, etc.); control de contenido (según lineamientos generales descritos en la FA para estos preparados -no deberá contener menos de la cantidad indicada en el rótulo-); hermeticidad del cierre; pH (para preparados acuosos, se tomará en forma directa; para los no acuosos se recomienda en una dispersión al 10% en agua). Cremas, geles, ungüentos y pastas (semisólidos): aspecto (extender una capa fina sobre una superficie negra, aplastar con placa de vidrio y examinar visualmente y/o con una lupa); control de contenido (según FA para estos preparados -no deberá contener menos de la cantidad indicada en el rótulo-); pH (realizar sobre una dispersión al 10% en agua). Polvos: aspecto (ausencia de materiales extraños); control de peso (adaptar los lineamientos de FA, acorde a la cantidad de unidades disponibles -no deberá contener menos de la cantidad indicada en el rótulo-); reconstitución (en el caso de que el preparado deba reconstituirse antes de la administración, deberá confirmarse su adecuada obtención). Cápsula y comprimidos: revisión de caracteres externos (cápsulas: Limpias, bien cerradas y con buen aspecto/comprimidos: Homogéneos y con poco polvo); control de peso (pesar individualmente 10 cápsulas/comprimidos elegidos al azar -o todas las preparadas si el número es < a 10-, cada unidad controlada deberá tener un peso entre 90 – 110 % del peso teórico); ensayo de desintegración (según FA, también se podrán utilizar métodos alternativos propuestos por el Programa BPPF). Supositorios y óvulos: aspecto y homogeneidad por examen virtual; tiempo de fusión o de disgregación. Inyectables: examen de partículas; control de cierre; pH; control de contenido; control de esterilidad; validación del proceso de esterilización; control de endotoxinas bacterianas (si es IV). Cuando preparamos no inyectables, deben ser estériles, cumplirán con el ensayo de esterilidad o la validación del proceso de esterilización, según corresponda. 9. DISPENSACIÓN. La dispensación de un preparado debe ir siempre acompañada de la información al paciente para su correcta utilización, toda la información tanto oral como escrita, deberá ser suministrada por el farmacéutico. Los preparados oficinales del CODEX ya traen el texto de la información para el paciente (vía administración, propiedades y usos, posología, contraindicaciones, efectos adversos, intoxicaciones y sobredosis y conservación). En el supuesto que un paciente devolviera un preparado oficinal, y el farmacéutico lo aceptara, se procederá a su destrucción. 10. FARMACOVIGILANCIA. Los farmacéuticos tendrán la obligación de comunicar los casos de eventos adversos y de falta de eficacia, que se presenten con el uso de preparados, comunicando para ello a la Red Provincial de Vigilancia Farmacéutica (RPVF). BENEFICIOS DE LAS BPPF: Mejorar la calidad y confiabilidad de los productos preparados: la calidad no se obtiene con control, sino que se fabrica; hay que garantizar que todos los procesos estén definidos y realizados de acuerdo a lo especificado. Trazabilidad de los productos preparados: conjunto de medidas, acciones y procedimientos que permiten registrar e identificar cada producto desde su origen hasta su destino final. Permite identificar desvíos en el circuito de comercialización. Consiste en la capacidad para reconstruir la historia, recorrido o aplicación de un producto, identificando: origen de sus componentes; historia de los procesos aplicados al producto; distribución y localización después de su entrega. PREFORMULACIÓN → Estudios de Preformulación Los estudios comienzan cuando una nueva droga es lo suficientemente promisoria en sus resultados farmacológicos en animales y esto permite comenzar a evaluarla en seres humanos. También se realizan en el desarrollo de una nueva forma farmacéutica, para evaluar cual es la formulación más adecuada. Estos estudios se concentran en las propiedades fisicoquímicas de la droga que puedan afectar su comportamiento y desarrollo en una forma farmacéutica efectiva. Un completo conocimiento de estas propiedades nos permitirá realizar un racional diseño de la formulación. Información necesaria: identidad del compuesto, estructura molecular, fórmula y peso molecular, indicación terapéutica (dosis, forma farmacéutica, modelos de biodisponibilidad, productos similares), toxicidad potencial, información sobre los lotes iniciales a granel (No de lote, solvente de cristalización, rango de tamaño de partículas, punto de fusión, % de volátiles, observaciones), métodos analíticos (ensayos HPLC, ensayos TLC, espectroscopía UV-visible, ruta de síntesis, productos de degradación), fechas claves (escalado del granel, inicio de ensayos toxicológicos, preparaciones para ensayos clínicos, inicio de ensayos de fase I), etapas críticas del desarrollo. Muestra de calidad adecuada para la nueva droga: estudio por las diferentes áreas para detectar problemas, sugerencias de modificaciones o rediseño, salificación, prodroga, solvatos, polimorfos o análogos. Cuando se ha seleccionado la forma molecular, se continúa con el proceso y comienza el desarrollo de la formulación. El objetivo de esta etapa es cuantificar las propiedades físicas y químicas que nos permitan desarrollar una formulación estable, segura, efectiva y con la máxima biodisponibilidad. → Origen de los Principios Activos − Fuentes naturales, vegetales o animales (farmacognosia) − Química orgánica (farmacoquímica / química medicinal) − Azar (ejemplo penicilina) − Biotecnología − Otros → Estudios Preclínicos Los ensayos pre clínicos son estudios “in vitro” o en animales. En este último caso pueden ser a corto o largo plazo. Suelen tomar de 1 a 5 años. Recopilan toda la información necesaria para aprobar la realización de los estudios clínicos donde se evalúan propiedades farmacocinéticas, farmacodinámicas y toxicológicas en distintos tipos de animales. → Estudios Clínicos Fase 1: voluntarios sanos Incluye los primeros estudios que se realizan en seres humanos, que pretenden demostrar la seguridad del compuesto y orientar hacia la pauta de administración más adecuada para estudios posteriores. Podríamos decir que se trata de estudios de farmacología humana. Se corresponde fundamentalmente a estudios de farmacología clínica y toxicidad. Suelen realizarse en unidades de farmacología clínica utilizando alrededor de 100 sujetos por ensayo (voluntarios sanos) Fase 2: Tiene como objetivo proporcionar información preliminar sobre la eficacia del producto y establecer la relación dosis-respuesta; son estudios terapéuticos exploratorios. Se realizan con un número limitado de pacientes para estudiar una actividad biológica específica, el control o profilaxis de una enfermedad. Uno de los principales objetivos de este tipo de ensayos es determinar el rango de dosificación apropiado. Fase 3: Evalúan la eficacia y seguridad del tratamiento experimental en las condiciones de uso habituales y con respecto a las alternativas terapéuticas disponibles para la indicación estudiada. Se trata de estudios terapéuticos de confirmación. comienza el proceso de registro. Fase 4: Se realiza después de la comercialización del fármaco para estudiar condiciones de uso distintas de las autorizadas, como nuevas indicaciones, y la efectividad y seguridad en la utilización clínica diaria. → Un ensayo clínico es por tanto un estudio experimental, analítico, prospectivo, controlado con placebo (si es posible ciego, doble ciego o triple ciego) y aleatorizado y con tamaños muestrales suficientes. Los ensayos clínicos pueden tener una duración desde días a años, sobre una muestra seleccionada de una población a la que se quiere extrapolar los resultados de la intervención. La mayoría de los ensayos clínicos requieren gran número de participantes y es necesario organizar ensayos clínicos multicéntricos, es decir, que participen varios centros de investigación u hospitales. A menudo los centros forman parte de un gran ensayo clínico que se está realizando en diferentes países, llamándose ensayo clínico internacional. El ensayo clínico es el estudio clínico que posee el nivel de evidencia más alto para demostrar que el procedimiento médico que se realiza es el más adecuado con los conocimientos científicos que existen en ese momento, debido al diseño del estudio, donde las variables estadísticas están controladas para evitar los sesgos. Todos los estudios clínicos contemplan regulaciones internacionales para las investigaciones médicas en seres humanos como por ejemplo: → DECLARACIÓN DE HELSINKI Asegura el bienestar de los pacientes y sujetos que participan del estudio. se actualiza con los años- Requiere que el estudio clínico sea bien planificado teniendo en cuenta el bienestar y la seguridad del paciente. El estudio clínico debe traer beneficios para el paciente que participa o al menos para futuros pacientes. PREFORMULACIÓN Definición del Proyecto: algunos puntos a definir: Principio activo (API / IFA) sabes si es genérico o innovador, si es genérico saber del Producto de referencia, Forma farmacéutica, Concentración(es), Envase primario, Condición de conservación, Dispositivos auxiliares (como por ej un aplicador), Indicaciones, Presentaciones, Franja etaria / poblaciones especiales, Atributos diferenciales(solo para genéricos) , P.V.U. mínimo(vida útil), Países destino, Nombre comercial, Forecast (demanda), Bioequivalencia, Estudios clínicos, Costo estimado / confirmado, Sitio de elaboración, Inversiones , Requerimientos de tercerismo (en caso de que no tenga sitio de elaboración). Consideraciones previas: evaluar la vía de administración del principio activo y considerar aspectos terapéuticos. tipo de tratamiento. Consideraciones biofarmacéuticas: biodisponibilidad; características fisiológicas de la vía de adm.(ADME O LADME); factores de la absorción: si hay disgregación y liberación de la forma farmacéutica, Disolucion (ec Noyes Whitney); absorción y pasaje a circulación sistémica. Efecto de los excipientes (por su acción, la interacción con el activo) y cómo se evalúan. Consideraciones fisicoquímicas: Descripción del estado físico, microscopia, tamaño de partícula; Cristalinidad y polimorfismo; punto de fusión, solubilidad ( determinación de pK, dependencia de la temperatura, solubilidad vs pH; coef de reparto, mecanismo de solubilización y velocidad de disolución). Propiedades de flujo (densidad aparente, ángulos de reposo, compresibilidad). Estabilidad del principio activo ( en solución, estado sólido, dependencia del pH, de la T, de la luz, fuerza iónica, de iones divalentes y compatibilidad). ❖ Diagrama de flujo del desarrollo multidisciplinario de una nueva droga Es necesario tener una muestra de calidad adecuada de la nueva droga Estudio por las diferentes áreas para detectar problemas Sugerencias de Modificaciones o Rediseño Salificación, Prodroga, Solvatos, Polimorfos, o Análogos ➯ La salificación de moléculas orgánicas hace que estas sean más hidrosolubles. Por lo tanto, aumenta la velocidad de disolución y esto produce mejoras en la biodisponibilidad. Normalmente durante las etapas de síntesis, se intenta la obtención de sales para mejorar el rendimiento del proceso y la pureza de la droga. Pero también se tienen problemas como pobre cristalinidad, diferentes estados de solvatación e hidratación, higroscopicidad o inestabilidad dados por un microentorno de pH desfavorable en el cristal. La salificación sólo es factible en compuestos ionizables, mientras que las prodrogas pueden formarse con cualquier molécula orgánica que disponga en su estructura de grupos funcionales químicamente reactivos. ➯ Las prodrogas son compuestos derivados (ésteres, amidas, etc) de la droga que pueden tener su actividad intrínseca, pero que in vivo sufren una biotransformación que libera la forma activa de la droga. Durante la formación de la prodroga, se pueden agregar cadenas laterales o grupos funcionales para mejorar las propiedades biofarmacéuticas. Se pueden modificar la estabilidad, cristalinidad, sabor, olor, absorción, lipofilia, distribución, duración del efecto, etc. Cuando se ha seleccionado la forma molecular adecuada, se continúa con el proceso y comienza el desarrollo de la formulación. El objetivo de esta etapa es cuantificar las propiedades físicas y químicas que nos permitan desarrollar una formulación estable, segura, efectiva y con la máxima biodisponibilidad. OBJETIVO DE LA PREFORMULACIÓN: Se ha seleccionado la forma molecular adecuada, se continúa con el proceso y comienza el desarrollo de la formulación. El objetivo de esta etapa es cuantificar las propiedades físicas y químicas que nos permiten desarrollar una formulación estable, segura, efectiva y con la máxima biodisponibilidad. ❖ Caracterización de la droga en estado sólido El hábito cristalino y la estructura interna de una droga pueden afectar sus propiedades. El hábito cristalino es la descripción de la apariencia externa del cristal, mientras que la estructura interna es la descripción del arreglo molecular en el interior del sólido. La caracterización del estado sólido implica: 1-verificar que el sólido es el compuesto químico deseado. 2-caracterizar la estructura interna. 3-describir el hábito cristalino. ➯ Los sólidos cristalinos se caracterizan por tener una distribución repetitiva de sus átomos o moléculas constituyentes en el espacio, con un arreglo tridimensional determinado. pueden contener cantidades estequiométricas o no estequiométricas del solvente de cristalización. ➯ Los sólidos amorfos tienen sus átomos o moléculas ubicados al azar (como en los líquidos). Estos sólidos amorfos son comúnmente obtenidos por precipitaciones rápidas, liofilizaciones o enfriado rápido de líquidos fundidos. Presentan una mayor energía termodinámica que los sólidos cristalinos y por tanto presentan mayores solubilidades y velocidades de disolución. Durante su almacenamiento suelen modificar su estructura a formas más estables. Esta inestabilidad termodinámica es una de sus principales desventajas. ➯ Los aductos no estequiométricos (clatratos) no son deseables dada su baja reproducibilidad. ➯ Los estequiométricos (solvatos) son estructuras moleculares donde las moléculas de solvente tienen posiciones fijas y determinadas en el cristal. Si el solvente es agua, se los llama hidratos y se las nombra como hemihidrato, monohidrato, dihidrato dependiendo de la relación molar entre solvente y molécula. Si no contienen agua (solvente) se los denomina anhidros. La identificación del grado de hidratación del cristal es importante dado que de ello depende la solubilidad del compuesto. Los términos de la USP 26 para definir la forma o hábito son: Acicular: Partículas con forma semejante a agujas con altura y anchura similar. Columnar: Partículas delgadas y alargadas con anchura y longitud mucho más grande que una partícula acicular. Hojuela: Partículas delgadas, aplanadas de similar longitud y anchura. Placa: Partículas planas de similar longitud y anchura pero con una mayor altura. Lata (cuchilla): Partículas planas, alargadas en forma de cuchillas. Cúbica: Partículas de similar altura, longitud y espesura. Aquí se incluyen también las formas esferoidales. Los grados de asociación de los cristales son los siguientes: Lamelar: Se ven como placas apiladas. Agregados: Son masas de partículas adheridas entre sí. Aglomerado: Formado por partículas fusionadas o cimentadas. Conglomerados: Mezcla de dos o más tipos de partículas. Esferuelas: Partículas agrupadas en forma de racimos. Incrustación: Formada por partículas cubiertas con partículas más pequeñas que están incrustadas en el anterior. Los cristales también pueden describirse en términos de su condición: Bordes (angular, redondeado, liso y fracturado) Óptica (coloreado, transparente, translúcido y opaco) Defectos (oclusiones e inclusiones). Características de superficie se clasifican en: Agrietadas, lisas, porosas, rugosas y despicadas La forma que adquiere un cristal depende de diversos factores como temperatura, presión y composición del solvente de cristalización. Los análisis que indican el tipo de cristal son la difracción de rayos x, y los de calorimetría diferencial de barrido (DSC) Si el área bajo la curva es mayor quiere decir que tenemos una mayor biodisponibilidad, por lo tanto, como la ampicilina anhidra tiene mayor ABC es la que está más biodisponible. Esto es crítico para el desarrollo de la especialidad medicinal y es parte de lo que tenemos que evaluar en los estudios de preformulación. ➯ Los polimorfos tienen la capacidad de cristalizar bajo diferentes estructuras cristalinas (las cuales tendrán diferentes propiedades fq). Los cambios en la solubilidad y en la estabilidad química debido a los diferentes polimorfos, tienen un gran impacto en la biodisponibilidad y en el programa de desarrollo de una nueva forma farmacéutica. Si mi cantidad efectiva mínima es de 12 mcg/ml, tengo que comprar un producto que contenga más del 50% del polimorfo B para garantizar el efecto terapéutico. Para ello es necesario poder identificar y cuantificar el polimorfo B en la materia prima. Esto lo hacemos mediante técnicas analíticas. Muchas propiedades fisicoquímicas varían con la estructura interna de una droga sólida: caracterización del estado sólido − Microscopía − Análisis Térmico ↳ Calorimetría diferencial de barrido (DSC) ↳ Análisis térmico diferencial (DTA) calentamos la muestra y vemos que le pasa Ejemplos: Otras técnicas a utilizar: ↳Espectroscopía IR ↳ RMN ↳ Microscopía electrónica de barrido (SEM) Sirven para estudiar el polimorfismo y los grados de solvatación ❖ Polimorfos Los polimorfos son diferentes formas cristalinas de un determinado fármaco, estas entidades químicamente idénticas, pero físicamente diferentes, presentarán diferencias en aquellas características que derivan del estado sólido: Investigación de Polimorfos Recristalización a partir de los solventes de las últimas etapas de síntesis y los utilizados en las etapas de fabricación. Identificación de los cristales obtenidos: Si se confirma la presencia de polimorfos, cuantificar las características fisicoquímicas que puedan afectar la biodisponibilidad, estabilidad y reproducibilidad de los procesos de fabricación. Si los resultados indican que las propiedades físicas de los polimorfos pueden afectar la calidad y/o biodisponibilidad del fármaco, se debe desarrollar un proceso reproducible para sintetizar el polimorfo deseado o que asegure una determinada proporción de polimorfos. ❖ Higroscopicidad capacidad de muchos compuestos de absorber humedad del ambiente., depende de: la humedad ambiente, temperatura, área superficial y del mecanismo de absorción de humedad. Esta incorporación de humedad puede afectar parámetros importantes como la estabilidad química, la fluidez, y la capacidad de ser compactados. Para evaluar la higroscopicidad, se colocan muestras en ambientes de humedad controlada y se evalúa el contenido de agua a diferentes tiempos preestablecidos por métodos analíticos específicos: análisis termogravimétrico, titulación por Karl Fischer, etc. De estos estudios pueden surgir recomendaciones respecto al almacenamiento de la sustancia en ambientes de humedad controlada o en contenedores especiales, etc. Análisis Granulométrico: el objetivo base es la evaluación del tamaño, distribución de tamaños y la forma de las partículas que constituyen un sólido pulverulento. Con el análisis del tamaño de la partícula podemos hacer un análisis de distribución de tamaños que nos permite realizar un histograma de frecuencia. y luego podemos construir el gráfico de N° de partículas acumuladas vs diámetro el cual se debe indicar ( D90) para el proceso de abastecimiento. ❖ Caracterización de las partículas sólidas Es necesario caracterizar el tamaño, la forma y la morfología de la superficie de los sólidos, dado que estas características pueden afectar la fluidez, la homogeneidad de la formulación, etc. Estas caracterizaciones pueden realizarse mediante microscopio con una grilla calibrada, mediante contadores y analizadores de partículas (Coulter, HIAC), por el método BET (Brunauer, Emmet y Teller) de adsorción de nitrógeno. La morfología superficial se estudia mediante microscopía electrónica de barrido (SEM). En este estudio se debe someter la muestra a vacío para realizar la cobertura de oro, esto puede modificar la superficie. Para estudiar el efecto del vacío en el resultado, se puede preparar la muestra a diferentes niveles de vacío. ❖ Densidad del Bulk La densidad del material depende ampliamente del método de cristalización, molienda, o formulación. Los datos de densidad son importantes en el llenado de cápsulas de altas dosis o en la homogeneidad de formulaciones de bajas dosis donde se observan grandes diferencias entre las densidades del / los activos y los excipientes. ➯ La densidad del material se determina “tal cual” colocando el material en una probeta graduada y midiendo el volumen ocupado por una determinada masa de compuesto. ➯ la densidad aparente del compuesto compactado, sometiendo la probeta a compactación (por 1250 golpes sobre el fondo desde una altura de 3 mm –normas DIN-) hasta que el material ocupe su menor volumen. Estas dos densidades nos sirven para conocer: → Propiedades de Flujo: Las capacidades de flujo de un determinado compuesto o formulación dependen significativamente del tamaño de partículas, densidad, forma, cargas electrostáticas y humedad entre las más importantes. Las sustancias pulverulentas pueden dividirse en dos grupos según sus propiedades de flujo: ->Sustancias de flujo libre ->Sustancias cohesivas La densidad aparente, el ángulo de reposo y la compresibilidad son características o parámetros íntimamente relacionados con la fluidez de una masa pulverulenta. Densidad Aparente: depende del método de cristalización y del grado de pulverización. Ángulo de Reposo: al dejar caer una masa pulverulenta, las partículas de un sólido forman un cono, el ángulo formado entre la generatriz del cono y la horizontal se denomina “ángulo de reposo”. Aquellas que presentan un ángulo de reposo inferior a 25º, se dice que fluyen libremente, mientras que aquellas que presentan un ángulo de reposo superior a 45º son cohesivas y se recomienda mejorar su fluidez. Compresibilidad: se refiere a la capacidad de las sustancias pulverulentas a compactarse. Se calcula como: dc = densidad compactada / apelmazada dsc = densidad sin compactar La compresibilidad presenta una relación inversa a la fluidez, es decir si el % de compresibilidad es bajo el tipo de flujo es excelente. ❖ Estudios de Solubilidad Los estudios de solubilidad se concentran en los sistemas droga-solvente que se pueden presentar durante la administración de una droga. El conocimiento del perfil de solubilidad y de los posibles mecanismos de solubilización involucrados, provee sólidas bases para el trabajo de formulación. Los estudios de solubilidad usualmente incluyen la determinación del pKa, la influencia de la temperatura, la solubilidad en función del pH, coeficiente de reparto, mecanismo de solubilización y velocidad de disolución. Los estudios de solubilidad se suelen hacer en: ↳ Agua destilada ↳ Solución de Cloruro de Sodio 0,9% p/v ↳ Solución de Ácido Clorhídrico 0,01M ↳ Solución de Ácido Clorhídrico 0,1M ↳ Solución de Hidróxido de Sodio 0,1M Buffer de pH 7,4 a 37ºC ➯ Solubilidad: Se utiliza una serie de tubos en los que se coloca la misma cantidad de solvente y cantidades creciente de sustancia a estudiar (P.a). Se cierran herméticamente y se agitan a una determinada temperatura: Muestreo una alícuota y determinación de la cantidad de soluto presente. Grafico y hay dos tipos de curvas posible: En la sustancia pura (azul) extrapolando al eje Y puedo sacar directamente la solubilidad. En la sustancia roja, donde hay dos puntos de saturación del sistema que corresponde a la presencia de dos especies químicas. OJO: a veces se comportan como una sustancia pura porque ambas especies se saturan, por lo tanto, tengo que encontrar el solvente adecuado para poder ver los dos puntos de saturación. ➽ Determinación de pKa Es importante dado que la solubilidad y, en consecuencia, la absorción de los principios activos puede variar ampliamente en función del pH. Con este fin se utiliza la ecuación de Henderson-Hasselbalch. Las especies absorbidas son predominantemente las no ionizadas. Sin embargo, la velocidad de disolución, la lipofilia, el efecto del ión común, y las biotransformaciones (metabolismo) en el tracto GI son también importantes y pueden influir en la extensión y en las zonas de absorción, modificando aquellas predichas basados solamente en el pH. Los valores de pKa se ven afectados por varios diferentes parámetros como la temperatura, la fuerza iónica, la presencia de cosolventes, entre otros. Métodos ↳ Espectros UV-Visible ↳ Titulación potenciométrica: ✓De elección para pKa entre 3 y 10 ✓Puede traer problemas de precipitación dado que se requieren concentraciones altas. Para evitar la precipitación se puede utilizar un cosolvente y luego extrapolar un pKa estimado sin cosolvente. ➽ Solubilidad en función del pH (perfiles) La solubilidad depende del valor de pKa y de la solubilidad intrínseca de la forma ionizada y no ionizada: El pH al cual las dos especies se encuentran saturadas se lo denomina pH max Tomando la ecuación de H-H, llegamos a: ➽ Efecto del ión común Es de suma importancia evaluarlo cuando se trabaja con sales. Y si la especie no ionizada tiene muy baja solubilidad: Lo importante es que tenemos que recordar que la solubilidad de una determinada sustancia es función de diferentes parámetros que tenemos que estudiar: St = f(pH, pKa, Kps, ión común, [B]sat, fuerza iónica, Tº, composición de la solución) ➽ Efecto de la temperatura: es importante tener en cuenta el calor de disolución (delta Hs), que representa el calor puesto en juego cuando un mol de soluto se disuelve en una gran cantidad de solvente. Se puede determinar mediante: LnS= -deltaHs/R. 1/T + C donde S es la solubilidad molar a la T (kelvin) y R cte de gases ideales. ➽ Solubilización Es necesario identificar los posibles mecanismos de solubilización para aquellas drogas que presentan baja solubilidad en agua. Uno de los métodos más comunes es el agregado de cosolventes: -Etanol -Propilenglicol -Glicerina El mecanismo por el cual ejercen su función es modificar las interacciones hidrofóbicas (soluto) y favorecer las interacciones entre soluto y solvente (agua) El resultado obtenido dependerá de las características del soluto, cuanto más no polar sea, mayores efectos (mayor aumento de la solubilidad) se obtendrán mediante el agregado de cosolventes. ➽ Coeficiente de Partición La lipofilia de una determinada droga, se puede estimar mediante el coeficiente de partición en sistemas octanol/agua o cloroformo/agua. El coeficiente de partición se define como la relación de concentraciones de la forma no ionizada de la droga en la fase orgánica y acuosa en el equilibrio. Para algunos compuestos, el coeficiente de partición puede otorgar una base empírica para evaluar sus propiedades biológicas. El balance lipofilia/hidrofilia de una determinada droga, es un factor que contribuye a la velocidad y la cantidad de droga absorbida. ➽ Disolución La velocidad de disolución de una determinada droga está controlada por diferentes propiedades fisicoquímicas: − Estructura química − Hábito cristalino − Tamaño de partícula − Solubilidad − Área superficial − Propiedades de humectación La velocidad de disolución de una determinada droga se puede describir mediante la ecuación modificada de Noyes Whitney D es el coeficiente de difusión h= es ancho de la capa de difusión de la interfase sólido - líquido A o S =es el área superficial del sólido expuesta al solvente V =es el volumen de medio Cs= es la concentración de saturación en ese medio y a esa Tº C= es la concentración en el tiempo t Tenemos impacto sobre las dos marcadas: Si disminuyo h aumento la velocidad de disolución. Eso se puede hacer al agitar (la velocidad). Si aumento A, aumenta la velocidad de disolución. Eso se puede hacer aumentando el tamaño de partícula (aumenta la superficie en contacto con el sólido). Si el área del sólido se mantiene constante (Cs >> C) la ecuación anterior se puede reordenar e integrar para obtener: W/A = k.t ❖ Análisis de Estabilidad del IFA (NO CONFUNDIR CON TEMA SIGUIENTE, ESO ES LA ESTABILIDAD DEL PRODUCTO TERMINADO) Estos estudios incluyen estabilidad en estado sólido y en solución en las condiciones típicas de utilización, formulación, almacenamiento y administración de la droga. Es imprescindible contar con la metodología analítica adecuada y validada ➯ Estabilidad en Solución : siempre que el IFA pase por un estadio de disolución Deben considerarse los efectos de pH, fuerza iónica, cosolventes, luz, temperatura y oxígeno. Los estudios se inician analizando muestras a condiciones extremas de pH y temperatura: -0,1 N HCl @ 90ºC -Agua @ 90ºC 0,1 N -NaOH @ 90ºC (a distintas condiciones) Luego se continúan con un perfil completo de velocidad de degradación en función del pH de forma de obtener el pH de máxima estabilidad. Si la solución se va a administrar por vía parenteral, la fuerza iónica de la solución debe ser compatible con la del medio fisiológico. Se prepara la solución para el estudio de estabilidad, se la distribuye en ampollas se las cierra (1) y se las colocan a: -Diferentes temperaturas. -Diferente intensidad lumínica. (1) Se las puede cerrar en atmósfera inerte (N2 o He) o en exceso de O2 , con la utilización de antioxidantes inorgánicos como metabisulfito de sodio o antioxidantes orgánicos como butilhidroxitolueno (BHT) Perfil de degradación vs pH Ampicilina (35ºC y µ = 0,5): vemos que la ce de degradación es mínima entre pH 5 y 7, por lo tanto, ese sería el pH de formulación. ➯ Estabilidad en estado sólido Son más complejos que los estudios de estabilidad en solución dado que las reacciones son mucho más lentas. Deben disponerse de técnicas analíticas adicionales como TLC, Fluorescencia, Espectrofotometría UV-Visible, DSC, análisis IR cuantitativo, HPLC, etc ➯ Recomendación de formulación o informe de preformulación Al finalizar el estudio de preformulación, debe realizarse un informe remarcando los problemas encontrados con la droga en estudio. Este informe es de suma importancia en el desarrollo de la formulación y en la documentación necesaria para el registro. PRINCIPIOS ACTIVOS Y EXCIPIENTES Principio activo (PA) El principio activo es el responsable de la actividad terapéutica y tiene diversos orígenes. Se sintetizan por síntesis química (se agregan radicales o grupos químicos a una molécula base y se va ensamblando hasta terminar con la molécula que tiene el efecto terapéutico). Después de la síntesis, se obtiene el principio activo casi puro. A simple vista, se ven como polvos blancos y bajo microscopio tienen cierto hábito cristalino (forma). Vienen dentro de un envase que se llama cuñete (así lo venden los elaboradores de materias primas por síntesis química o farmoquímicas). Muchos de los principios activos están codificados en la FA (farmacopea). Allí se dictaminan sus características y los ensayos a seguir para aceptar esa materia prima como apta. A nivel industrial se realizan los ensayos que dicta la farmacopea, y a nivel oficinal se debe guiar de la apariencia y de ensayos simples de solubilidad (que se pueden hacer en el lab). Los principios activos a nivel oficinal se adquieren en droguerías de principios activos. Para cada paso de síntesis nunca tiene una eficiencia del 100% y esos reactivos que no se transformaron en producto o productos de reacciones químicas no deseadas se deben eliminar. → LAS DROGAS PUEDEN ENCONTRARSE EN VARIAS FORMAS CRISTALINAS. Al cristalizar, pueden cristalizar puros, y las moléculas se ordenan con una determinada estructura cristalina: polimorfos, un mismo compuesto puede cristalizar (según las condiciones) en varias formas distintas perfectamente ordenadas; o amorfos, un compuesto puede cristalizar sin un ordenamiento interno. Esto influye en la disolución de las drogas (y biodisponibilidad), ya que para que una molécula se disuelva debe, primero, desordenarse la estructura que tiene en el cristal, luego las moléculas de solvente deben invadir el cristal, interaccionar y rodear las moléculas de principio activo y dispersarlo en el seno del solvente. Dentro de un mismo principio activo, con distintos ordenamientos o amorfos, se prefiere a la cristalización amorfa para la disolución ya que le es más fácil al solvente penetrar en la estructura y mantener contacto íntimo con cada molécula de PA (mayor solubilidad forma amorfa). Esto es importante farmacotécnicamente y a nivel de la biodisponibilidad, en algunos casos no es importante el tipo de polimorfo, pero en otros casos es crítico (hasta incluso puede aparecer en la farmacopea el tipo de forma cristalina a utilizar). La solubilidad determina la rapidez con la que el principio activo puede atravesar las membranas biológicas. Si no se disuelve en el tracto gastrointestinal en los tiempos fisiológicos, no se absorberá en la cantidad que se necesita para tener un efecto terapéutico. Solubilidad aparente; solubilidad de equilibrio (termodinámica) y velocidad de disolución. → LAS DROGAS PUEDEN TENER AGUA DE CRISTALIZACIÓN (HIDRATOS). Al cristalizar, también pueden atrapar el solvente que estaba disuelto el activo. Se llaman solvatos y entre ellos están los hidratos, ya que el solvente más usado es agua. Los hidratos siempre son menos solubles que el cristal formado solamente por la molécula base. En la estructura cristalina, el agua ya está interaccionando perfectamente con el activo y al agua externa (la del solvente) que debe romper la estructura e interaccionar con el activo se le hace muy difícil. Ej: amoxicilina trihidrato. Pero lo que tiene actividad biológica es la amoxicilina base (viaja por los fluidos e impacta sobre las moléculas blanco que participan en la creación de la pared microbiana), el agua no tiene actividad biológica. Cuando armo la formulación, tengo que tener en cuenta como viene el PA para hacer el cambio de base, ya que en la misma nosotros ponemos amoxicilina base (ej: 500 mg). Para ello hacemos la regla de 3: 365 mg de amox base-----los tengo en 419 mg de amox trihidrato 500 mg amox base---- x=574 mg de amox trihidrato (esta conversión se conoce como cambio de base) Por lo tanto, cada comprimido de 500 mg estará hecho y tendrá 574 mg de amoxicilina trihidrato. → LAS DROGAS PUEDEN TENER FORMA DE SALES. Muchas veces (en general, por razones de solubilidad), se recurre a drogas que se encuentran formando sales, salificando la droga base con un catión o anión. Ej: amoxicilina sódica (cuando quiero ver que cantidad tengo que pesar y tener en cuenta que la que tiene acción terapéutica es la amoxicilina base. mismo cálculo que antes). → LAS DROGAS PUEDEN FORMAR SALES Y TENER AGUA EN SU CRISTAL. El problema es que, en algunos medicamentos, la dosis se expresa como droga base (recurrir a bibliografía para saber como está expresada), pero en otros la dosis puede expresarse como sal o como hidrato o como sal hidratada, todo depende de cómo se expresó la dosis en los ensayos clínicos del innovador. Considerando la diversidad de principios activos, la falta de unificación en criterio dosis y, que el profesional farmacéutico tiene la responsabilidad de realizar sus formulaciones utilizando las dosis necesarias de cada uno de los principios activos, es necesario siempre verificar cómo se expresa la dosis en bibliografía o en la medicación existente para esa forma farmacéutica. EN LA PESA DEL PRINCIPIO ACTIVO PARA UNA FORMA FARMACÉUTICA DEBE CONSIDERARSE SÓLO LA MOLÉCULA BASE (cambio de base). Se realizan reglas de tres simples en función a lo que se necesita: la dosis y lo que tenemos de más del solvente/sal. Lo que debe tenerse en cuenta a la hora de hacer los cálculos es que cuando se sintetiza un IFA tiene una pequeña fracción de impurezas remanentes y de humedad (las farmacopeas tienen un límite de impurezas y de humedad permitido) (no son 100% puras). Droga tal cual (DTC) a la droga con las impurezas de síntesis y humedad (tal cual la recibimos). Estas impurezas están fijadas por las farmacopeas con límites máximos de impurezas de síntesis y humedad, y están compendiados esos rangos permitidos. A la humedad la podemos eliminar por un proceso de desecación, se habla de pérdida por secado (PPS) - aunque pueden usarse otros métodos-. Luego de este proceso, nos queda la droga seca (DS) (DS = DTC − PPS), que tampoco es pura. Nos quedan las impurezas de síntesis, por lo tanto, hay que valorarla, o sea, determinar cuánto del principio activo se tiene en la droga seca. La valoración se expresa sobre droga seca y tanto la valoración como la humedad se expresan en porcentaje. (la valoración SIEMPRE se hace sobre DS) TODOS ESTOS LOS DATOS DEBEN ESTAR EN EL CERTIFICADO DE ANÁLISIS (PROTOCOLO DE ANÁLISIS). Ej: 0,3% de humedad osea que en 100 g DTC----- tengo (100-0,3 g) 99,7 g DS Valoración: 99,38% (SBS) me dice que de 100 g de DS----99,38 g son del p.a o sea que si tengo 99,7 g de DS---- tendré x= 99,08 g de p.a PURO. (y este es el que uso para los cálculos). Estos cálculos hay que tenerlos en cuenta a la hora de pesar el “p.a”, cuando peso la DTC que entrega la droguería. Así siempre tendré que pesar un poco más de la DTC para llegar a la dosis. A parte de hacer las reglas de tres simples, es frecuente utilizar un factor de corrección (Fc’ -se usa prima porque a veces hay que tener en cuenta alguna otras consideraciones-) al momento de pesar a modo de agilizar las cuentas si se utiliza mucho ese IFA. El Fc’ debe ser siempre mayor a 1. Fc′ = % (o g) DTC ⁄ % (o g)IFA puro → 100/ ([(DTC−PPS)∗Valoración]/100) (el Fc´ lo multiplico por la cantidad de dosis a la que tengo que llegar. Por ej si quiero armar un comprimido de 500 mg, esos 500*Fc´ me dan la cantidad de DTC que tengo que pesar) Si la dosis se expresa como droga base, pero el activo está salificado: La humedad se elimina por proceso de desecación y nos queda la droga seca, que tampoco es pura y hay que valorarla para determinar cuánto del activo hay en esa droga seca. Una vez hecho el cambio de base, se arma el factor de corrección. Si la dosis se expresa como droga base, pero el activo viene como hidrato: Mediante otra técnica (volumétrica o Karl-Fischer), se mide toda el agua (de hidratación y de humedad) en la DTC y al eliminarse, nos queda la droga anhidra (DA), que tampoco es pura y hay que valorarla para determinar cuánto del activo hay en esa droga anhidra. Una vez hecho el cambio de base, se realiza el factor de corrección. Si la dosis se expresa como droga base, pero el activo viene salificado y como hidrato: Mediante otra técnica (volumétrica o Karl-Fischer), se mide toda el agua (de hidratación y de humedad) en la DTC y al eliminarse, nos queda la droga anhidra y el contraión, que tampoco es pura y hay que valorarla para determinar cuánto del activo en esa droga anhidra (que contiene la sal). Una vez hecho el cambio de base, se realiza el factor de corrección. Todo esto tiene que estar bien calculado, porque me limita los cálculos y la correcta preparación. Muchas veces la dosis puede estar expresada como sal. A veces en el rótulo donde viene el p.a no vienen todos los datos, entonces es necesario pedir el certificado de análisis donde me indican el % de humedad y la valoración. Excipientes No ejercen efecto terapéutico y tienen diversos orígenes. Como cualquier otra materia prima, debe cumplir con las especificaciones codificadas en farmacopeas. Tienen como función: actuar como vehículo, posibilitar la preparación, conferir estabilidad a la fórmula, mejorar propiedades organolépticas y definir las propiedades fisicoquímicas del medicamento y su biodisponibilidad. Algunas características: buenos disolventes de IFA, eficientes en el mantenimiento de la solubilidad a lo largo de la vida útil del medicamento, fisiológicamente compatibles y atóxicos (GRAS: generalmente reconocidos como seguros), carentes de actividad fisiológica (inertes), carentes de actividad terapéutica, no deben interferir negativamente los procesos LADME, estables y compatibles con el resto de los componentes de la fórmula. CLASIFICACIÓN SEGÚN SU FUNCIÓN (basada principalmente para soluciones y suspensiones): disolventes, conservantes, colorantes, edulcorantes, aromatizantes y saborizantes. (del 1 al 5) Un solo excipiente puede cumplir varias funciones. Según la forma farmacéutica y la vía de administración se necesitarán unos u otros. Colorantes, edulcorantes, aromatizantes y saborizantes son considerados organolépticos. 1. DISOLVENTES. (crítico la disolución) Dependiendo de la proporción presente en la fórmula y de sus características particulares, estos mismos compuestos pueden ser: vehículos, solventes, co-solventes, viscosantes, solubilizantes (cuando no alcanzan todas las anteriores se agregan los solubilizantes). También pueden clasificarse según su relación con el agua: - Miscibles: acuosos (agua de uso farmacéutico) y no acuosos (alcohol -etanol-, alcohol isopropílico, glicerina, propilenglicol, sorbitol, glucosa líquida, polietilenglicol 400). - No miscibles: oleosos (vaselina líquida y sólida, aceite de oliva, ácido oleico, aceite de ricino, aceite de almendras, miristato de isopropilo y ceras) y SDH -vehículos oleosos sólidos-. *Agua de calidad farmacéutica: disolvente por excelencia. Se produce a partir de la purificación del agua de red, es la principal materia prima utilizada en la preparación de medicamentos. Para la gran mayoría usamos agua purificada. Puede ser empleada como excipiente, en pasos de síntesis, en la manufactura de productos terminados o como agente de limpieza de reactores, equipamiento, materiales de envases primarios y otros. Para los parenterales se usa agua para inyectables (WFI). (otras características fq) *Agua conservada: agua purificada comprada en almacenamiento, también se puede utilizar agua de red (última opción, no está en el codex). Debe realizarse cierta metodología para emplear: el agua debe hervir por 2-3 minutos (ebullición franca) y luego reposar tapada, hasta aproximadamente 70-80°C. En recipiente adecuado, colocar el agua caliente, y agregar los parabenos ya disueltos en el propilenglicol (conservantes antimicrobianos). Es posible que se enturbie por una precipitación temporal de los parabenos, no obstante, se disuelven rápidamente. Llevar a volumen con agua. Filtrar si es necesario. Guardar en envase bien cerrado. pH: entre 4 y 6. Conservación: no superior a 40°C. Reválida: 18 meses. *Alcohol medicinal 96° (96% v/v): (según FA7) debe contener no menos de 92,3% y no más de 93,8% en peso, correspondiente a no menos de 94,9% y no más de 96,0% por ciento en volumen de etanol a 15 °C. Debe cumplir con las siguientes especificaciones (organolépticas): líquido incoloro, transparente, volátil, inflamable, higroscópico, posee un olor característico, hierve a 78 °C aprox., miscible con agua y prácticamente con todos los solventes orgánicos. Usos: conservante (inhibidor del crecimiento de hongos y bacterias >10 % v/v), desinfectante bactericida (60-90 % v/v), solvente de extracción (>85 % v/v), disolvente en preparaciones farmacéuticas y especialidades medicinales (variable), co-solvente (variable -ANMAT: en formulaciones orales hay cantidades máximas según la edad. Debe decirse en el rótulo si lo contiene y en qué porcentaje), humectante (5- 10% v/v). Preparación: hay tablas en la farmacopea que tienen en cuenta la concentración volumétrica que se produce al mezclar agua y alcohol. En las filas se encuentra el % de alcohol al que se querrá llegar, en las columnas, el alcohol que se utilizará para llegar a ese grado de alcohol (utilizando 100 ml del mismo) y, en la celda de la intersección entre ambos, se encuentra el volumen de agua que hay que agregarle a esos 100 ml de alcohol para tener el % de alcohol deseado. *Polialcoholes: a. Glicerina: (o glicerol) es el más utilizado. Líquido incoloro, inodoro, viscoso y de sabor dulce. Muy higroscópico y utilizado en una gran variedad de preparaciones medicinales y alimenticias. Usos (concentración en %): disolvente de preparación orales (variable); edulcorante (

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