Farmacodinamia PDF

GRUPO: 2246 FARMACODINAMIA Equipo 2: Equipo 3: Baranda Zamora Stefano Pacheco Martínez Rebeca Jardón Medina Ángel Mateo Padilla Mabarak Eric Patricio Loera Ascencio Némesis Ariadna Rivera Hernández Mich...

GRUPO: 2246 FARMACODINAMIA Equipo 2: Equipo 3: Baranda Zamora Stefano Pacheco Martínez Rebeca Jardón Medina Ángel Mateo Padilla Mabarak Eric Patricio Loera Ascencio Némesis Ariadna Rivera Hernández Michelle Monserrat  CONTENIDOS 9.1.Conceptos de blanco (diana) farmacológico. 9.2.Interacción química entre fármacos y sus blancos moleculares. 9.2.1. Especificidad. 9.2.2. Selectividad. 9.2.3. Eficacia intrínseca. 9.2.4. Reversibles y no reversibles. 9.3.Consecuencias de la interacción química 9.3.1. Agonismo ortostérico, (p.ej. GABA) 9.3.2. Agonismo alostérico (p. ej. diazepam) 9.3.3. Antagonismo (p. ej. flumazenilo). 9.4.Receptores acoplados a proteínas G. 9.4.1. Familias de proteínas G (Gs, Gi, Gq) 9.4.2. Cascada de señalización 9.4.3. Efectos biológicos 9.5.Canales iónicos 9.5.1. Regulados por ligando (receptores ionotrópicos) 9.5.2. Dependientes de voltaje 9.5.3. Estados conformacionales (reposo, activo, inactivado) INTRODUCCIÓN Solo los seres vivos pueden recibir señales de su entorno y reaccionar en consonancia a ellas, esto permite entender como los fármacos al ser compuestos orgánicos interactúan con receptores fisiológicos para desencadenar algún tipo de respuesta farmacológica.  ¿PARA QUÉ ME SIRVE LA FARMACODINAMIA? Es importante para determinar los intervalos de dosis correctas para los pacientes, comparar la potencia, eficacia y seguridad de un fármaco frente a las de otro. 9.1 CONCEPTOS DE BLANCO (DIANA) FARMACOLÓGICO. Blanco farmacológico (diana): Macromolécula que interviene en la señalización química en una célula, pueden ubicarse en la membrana o en el citoplasma. 9.2.INTERACCIÓN QUÍMICA ENTRE FÁRMACOS Y SUS BLANCOS MOLECULARES. Especificidad: es la capacidad del Eficacia intrínseca: es la capacidad receptor de discriminar una para producir la acción fisio- 1 molécula de otra aunque la estructura sea muy similar. 3 farmacológica después de la fijación o unión del fármaco al receptor. Selectividad: es la propiedad de un Receptor: son macromoléculas que fármaco para unirse de forma cuando se unen con el fármaco 2 preferente a una estructura biológica, es el grado en que un fármaco actúa sobre un sitio determinado con respecto a 4 median estos cambios fisiológicos y bioquímicos otros sitios.  RECEPTORES Casi todos los receptores del cuerpo humano son proteínas. Como sabemos por los conceptos vistos en bioquímica, las proteínas tienen un segmento hidrófobo e hidrófilo y dependiendo de la cadena de aminoácidos y de cómo se vaya plegando se va a formar una estructura cuaternaria, cada proteína adquiere una forma única que determina su función, ubicación, relación con las membranas celulares y su interacciones de unión con fármacos y otras macromoléculas.  TIPOS DE ENLACES Tipo de unión Mecanismo Fuerza de la unión Interacciones entre cargas van der Waals positivas y negativas transitorias. + Muy reversibles. Debido que adquieren una polarización más positiva son Hidrógeno capaces de unirse a átomos con ++ polarizaciones negativas (O, N, S). Los átomos con electrones de más (carga negativa) se ven Iónica +++ atraídos por átomos a los que les faltan electrones (positivos). Covalente Dos átomos comparten electrones. ++++ 9.3.CONSECUENCIAS DE LA INTERACCIÓN QUÍMICA. Agonismo alostérico: fármaco se Agonismo: estimula para producir une a otro sitio diferente al sitio de 1 una respuesta. 3 unión. 2 Agonismo ortostérico: fármaco se une al sitio de unión. 4 Antagonismo: bloquea el sitio de unión y por lo tanto no hay respuesta. RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINAS G Constituyen la familia más grande de receptores de superficie celular en el cuerpo humano, característicos por tener una configuración proteica de siete a-hélice acoplado a una proteína G, se encargan de desencadenar una gran cantidad de actividades fisiológicas, de hecho son reguladores de importancia en el sistema nervioso, por ejemplo los receptores para GABA o los receptores implicados en la neurotransmisión del sistema nervioso parasimpático, es por eso que gracias a su gran importancia son el blanco de muchos medicamentos.  Entre los ligandos para los GPCR existen neurotransmisores tales como la ACh, las aminas biogénicas tales como la NE, todos los TIPOS DE GPCR eicosanoides y otras moléculas de señalización de lípidos, hormonas peptídicas, opioides, aminoácidos tales como GABA, y muchos otros ligandos peptídicos y proteicos.  TIPOS DE GPCR Acoplados a Acoplados a Acoplados a a proteinas Gs a proteinas Gi a proteinas Gq LA SUPERFAMILIA DEL GPCR HUMANO Los GPCR humanos son el blanco de aproximadamente 30% de los fármacos comercializados. Existen más de 825 GPCR humanos, que se pueden subdividir en los grupos codificados por colores nombrados por las palabras en mayúscula en el borde externo del dendograma (número de miembros del grupo entre paréntesis). Estos grupos se pueden subdividir en base a la similitud de su secuencia. La gran clase de Rodopsina se subdivide en cuatro amplios grupos: a, B, ô y y. Los receptores olfatorios constituyen la fracción más grande de la clase Rodopsina de GPCR, con 422 miembros. PASOS PARA LA ACTIVACIÓN  nión del ligando a su receptor U El complejo receptor- proteína g provoca que la el GDP unido a la subunidad a (forma inactiva) de la proteína G se reemplace por GTP (forma activa) La subunidad Ga activa se libera del complejo Gßy, y viaja por la membrana plasmática hasta encontrar a una molécula efectora (ej. adenilato ciclasa, fosfolipasa C) Eventualmente, el GTP unido a la subunidad a es hidrolizado a GDP + Pi, regresando a la proteína Ga a su forma inactiva, la cual vuelve a unirse con el complejo Gßy GS 1.UNION DEL LIGANDO A SU RECEPTOR 2. CAMBIO DE GDP POR GTP Y LIBERACION DE LA SUBUNIDAD ALFA 3. ACTIVACION DE LA ADENILATO CICLASA. SINTESIS DE AMPC GI 1.UNION DEL LIGANDO A SU RECEPTOR 2. CAMBIO DE GDP OOR GTP Y LIBERACION DE LA SUBUNIDAD ALFA, E INHIBICIÓN GQ 1.UNION DEL LIGANDO A SU RECEPTOR 2. CAMBIO DE GDP OOR GTP Y LIBERACION DE LA SUBUNIDAD ALFA. 3. ACTIVACIÓN DE LA FOSFOLIPASA C, PRODUCCIÓN DE IP3 Y DAG  9.5 CANALES IÓNICOS La célula tiene su membrana y para que se ejecuten L algunas funciones es necesario que pasen iones y otras moléculas a través de ella. Regulan el flujo de Na+, K+, Ca2+ y Cl-. Los canales iónicos permiten el paso de estas moléculas e iones y ejercen su función en la neurotransmisión, conducción cardiaca, contracción muscular y la secreción.  REGULADOS POR LIGANDO (IONOTRÓPICOS) L El canal permitirá la entrada o salida de un ion específico gracias a la unión de el ligando al receptor. Estos receptores se encuentran acoplados a las proteínas, por lo que permiten su apertura o cierre inmediatos al momento de unirse generando así un cambio en el voltaje/potencial de la membrana.  DEPENDIENTES DE VOLTAJE Los canales dependientes de voltaje son proteínas integrales de membrana que se abren o cierran en respuesta a cambios en el potencial eléctrico a través de la membrana celular. Estos canales son fundamentales para la transmisión de impulsos eléctricos en células excitables, como neuronas y células musculares, y son cruciales en la generación y propagación de potenciales de acción. L CANALES DE NA+ ACTIVADOS POR VOLTAJE Los canales de Na+ activados por voltaje en las neuro- nas del dolor son los blancos para los anestésicos locales como la lidocaína y la tetracaína, que bloquean el poro, inhibiendo la despolariza- ción y bloqueando la sensación de dolor. También son los blancos de las toxinas marinas naturales tetrodotoxina y saxitoxina. Los canales de Na+ activados por voltaje también son blanco importante de muchos fármacos empleados para tratar arritmias L cardiacas  CANALES DE CA+ ACTIVADOS POR VOLTAJE Los canales de Ca2+ pueden ser responsables de iniciar un potencial de acción (como en las células marcapasos del corazón) pero son más comúnmente responsables de modificar la forma y la duración de un potencial de acción iniciado por canales rápidos de Na+Lactivados por voltaje. Estos canales inician la afluencia de Ca2+ que estimula la liberación de neurotransmisores en el sistema nervioso central, entérico y autónomo y que controlan la frecuen- cia cardiaca y la conducción de los impulsos en el tejido miocárdico. Los canales de Ca2+ dependientes de voltaje expresados en el músculo liso regulan el tono vascular debido a que la concentración intra- celular de Ca2+. Los antagonistas de los canales del Ca2+ como nife- dipino, diltiazem y verapamilo son vasodilatadores eficaces y se usan ampliamente para tratar la hipertensión, angina de pecho y ciertas arrit- mias cardiacas (véanse capítulos 27, 28 y 30).  CANALES DE K+ ACTIVADOS POR VOLTAJE Los canales de K+ dependientes de voltaje son los más numerosos y estructuralmente diversos miembros de la familia de los canales activados por voltaje e incluyen los canales Kv activados por voltaje, el canal K+ rectificador de entrada, y los canales K+ (canales de fuga) de doble dominio de poro o en tándem. El incremento de la conductancia de K+ a través de estos canales hace que el potencial de membrana sea más negativo (más cerca- no al potencial de equilibrio para el K+); por tanto, estos canales son im- portantes para regular el potencial de membrana en reposo y restaurar la membrana en reposo de -70 a -90 mV después de la despolarización. L  CONTENIDOS 9.6. Receptores nucleares: 9.6.1. Receptor (factor de transcripción inactivado). 9.6.2. Translocación al núcleo. 9.6.3. Unión a elemento de respuesta sobre el ADN. 9.7. Receptores catalíticos: 9.7.1. Cascada de señalización. 9.7.2. Efectos biológicos. 9.8. Enzimas: 9.8.1. Inhibición reversible o irreversible. 9.8.2. Inhibición ortostérica o alostérica. 9.9. Transportadores: 9.9.1. Sustancias trasportadas. 9.9.2. Cambio en la configuración del transportador. 9.9.3. Liberación de la sustancia. 9.9.4. Retorno a la configuración inicial (reposo). 9.10. Efectos de los fármacos sobre células efectoras: 9.10.1. Excitación o inhibición en células excitables (p.ej., neuronas). 9.10.2. Contracción o relajación en célula musculares lisas, esqueléticas y cardiacas. 9.10.3. Secreción o inhibición de células secretoras (p.ej., célula parietal). 9.10.4. Síntesis o inhibición en el metabolismo celular. INTRODUCCIÓN A LOS RECEPTORES NUCLEARES Los receptores nucleares son una clase de proteínas que funcionan como factores de transcripción regulados por ligandos, modulando la expresión génica en respuesta a señales hormonales y metabólicas. Juegan un papel clave en la regulación de procesos fisiológicos y patológicos, como el desarrollo, el metabolismo, y la respuesta a fármacos. RECEPTOR COMO FACTOR DE TRANSCRIPCIÓN INACTIVADO En su forma inactiva, los receptores nucleares residen en el citoplasma (RN tipo I) o núcleo (RN tipo II), generalmente asociados a proteínas chaperonas como HSP90. Se activan mediante la unión de un ligando específico (ej. hormonas esteroideas, vitamina D, ácidos grasos). HRE: elementos de respuesta a hormona HSP: proteínas de choque térmico MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS RECEPTORES NUCLEARES  TRANSLOCACIÓN AL NÚCLEO Tras la unión del ligando, los receptores nucleares sufren un cambio conformacional que libera las chaperonas y expone las señales de localización nuclear. El complejo receptor-ligando transloca al núcleo, donde puede actuar sobre el ADN. La translocación es un paso crítico para la acción farmacológica de ciertos medicamentos, como los glucocorticoides en enfermedades inflamatorias. UNIÓN A ELEMENTO DE RESPUESTA SOBRE EL ADN Una vez en el núcleo, los receptores nucleares se unen a secuencias específicas de ADN llamadas elementos de respuesta (response elements). Regulan la transcripción de genes específicos, aumentando o disminuyendo la expresión según el contexto celular. La modulación de genes por receptores de hormonas tiroideas afecta el metabolismo basal, crucial en trastornos como el hipotiroidismo.  INTRODUCCIÓN A LOS RECEPTORES CATALÍTICOS Son receptores de membrana con actividad enzimática intrínseca o asociados a enzimas intracelulares. Incluyen receptores con actividad tirosina quinasa, serina/treonina quinasa y guanilil ciclasa. Regulan funciones críticas como el crecimiento celular, la apoptosis, y la respuesta inmune, siendo blancos terapéuticos clave en cáncer y otras enfermedades.  CASCADA DE SEÑALIZACIÓN DE RECEPTORES CATALÍTICOS La unión de un ligando (ej. factor de crecimiento) induce dimerización y activación del receptor, lo que desencadena una cascada de señalización intracelular. Alteraciones en estas vías pueden conducir a oncogénesis, resistencia a terapias y otras patologías. Vías Principales: MAPK/ERK, PI3K/AKT, JAK/STAT EFECTOS BIOLÓGICOS DE LOS RECEPTORES CATALÍTICOS Incluyen la proliferación, diferenciación, supervivencia y migración celular. Inhibidores de tirosina quinasa en cáncer (ej. imatinib en leucemia mieloide crónica), antagonistas de receptores de factores de crecimiento.  9.8 ENZIMAS Inhibición ortostérica o alostérica: Una molécula reguladora se une al sitio alostérico de una enzima, generalmente por interacciones no covalentes, se produce un cambio conformacional en el sitio activo de la enzima, lo que afecta la unión al sustrato y las velocidades de reacción. La regulación puede ser positiva, aumentando las velocidades de reacción o negativas, disminuyendo las velocidades de reacción.  9.8 ENZIMAS Inhibición reversible -Competitiva -No competitiva Inhibición irreversible  9.8 INHIBICIÓN REVERSIBLE Competitiva: el fármaco es un análogo estructural del sustrato y compite con él por el acceso al sitio activo de la enzima No competitiva : resulta de un efecto alosterico, donde el fármaco se une a un sitio diferente al sitio activo de la enzima, cambiando la conformación de la enzima y disminuyendo la afinidad del sustrato por el sitio activo  9.8 INHIBICIÓN IRREVERSIBLE El fármaco forma enlaces covalentes estables con el sitio activo de la enzima, altera la estructura tridimensional del sitio activo e inhibe su acción  9.8 ENZIMAS FÁRMACOS ANTAGONISTAS COMPETITIVOS: Antagonista: Inhibición la actividad del fármaco agonista Si no hay un agonista no va a haber un antagonista Son Competitivos, porque como el nombre lo dice, antagonista compite con el agonista por el sitio activo  9.8 ENZIMAS FÁRMACOS ANTAGONISTAS COMPETITIVOS REVERSIBLES: Receptor Ligando Es SUPERABLE (se puede superar el antagonismo) De pende de la cantidad de agonista o antagonista, que haya Cuando no tengo un antagonista necesito una concentración, cuando meto un anatgonista necesito una mayor concentarción  9.8 ENZIMAS FÁRMACOS ANTAGONISTAS COMPETITIVOS IRREVERSIBLES: Una vez el antagonista se une al receptor ya nada lo va a separar Nunca volveré a ocupar el mismo número de receptores  9.8 ENZIMAS SE DESPLAZA HACIA ABAJO SE DESPLAZA HACIA LA DERECHA IRREVERSIBLE REVERSIBLE  9.9 TRANSPORTADORES -Las proteínas de transporte de membrana están presentes en todos los organismos. -Controlan la afluencia de nutrientes y iones y el flujo de desechos celulares, toxinas ambientales, medicamentos y otros xenobioticos. -El 7% del número total de genes, codifican para transportadores o proteínas relacionadas con el transportador. -Las funciones de los transportadores pueden ser facilitadas (no requieren energía) o activas requieren energía  9.9 TRANSPORTADORES Al considerar el transporte de fármacos se enfocan en dos superfamilias principales, que son: 1. Transportadores ABC (casete de unión de ATP): son activos primarios que dependen de la hidrólisis de ATP para bombear activamente sus sustratos a través de las membranas. Está familia incluye a la glucoproteína P, o transportador tipo 1 de resistencia a múltiples fármacos (MDR1), se encuentra en el cerebro, testículos, además de algunas células neoplasicas resistentes a fármacos. Moléculas transportadoras similares de esta familia, son los transportadores tipo proteína relacionada con resistencia a múltiples fármacos (MRP) tienen funciones importantes en la excreción de algunos fármacos o sus metabolitos hacia la orina y la bilis.  EJEMPLO SERT TRANSPORTADORES 2. La otra familia de transportadores SLC (portador de soluto) no requiere de ATP, incluye genes que codifican transportadores facilitados y transportadores activos secundarios acoplados a iones, además muchos de estos transportadores sirven como blancos farmacológicos o en la absorción y distribución del fármaco. Transportadores SLC reconocidos incluyen SERT (transportador de serotonina) y DAT (transportador de dopamina), ambos blancos para medicamentos antidepresivos. ALGUNAS MOLÉCULAS TRASPORTADORAS IMPORTANTES EN FARMACOLOGÍA  TRANSPORTADORES DE MEMBRANA Y RESPUESTAS ADVERSAS A LOS MEDICAMENNTOS las respuestas adversas a fármacos mediadas por transportadores generalmente se pueden clasificar en tres categorías 1. Disminución de la captación o excreción en los órganos de depuración. 2. Aumento de la captación o disminución del flujo de salida en los órganos blanco. 3. Transporte alterado de compuestos endógenos en órganos blancos. MECANISMOS BÁSICOS DEL TRANSPORTE DE MEMBRANA  HOSPITAL BORCELLE GRACIAS por su atención RECURSOS