Clinical Trials PDF

Etapes d’un devellopement du médicament Différentes phases 1. Recherche exploratoire 2. Recherche préclinique 3. Recherche clinique 4. Procédure administrative 5. Phase de commercialisation et pharmacovigilance La recherche exploratoire • La phase de recherche exploratoire correspond à la sélection...

Etapes d’un devellopement du médicament Différentes phases 1. Recherche exploratoire 2. Recherche préclinique 3. Recherche clinique 4. Procédure administrative 5. Phase de commercialisation et pharmacovigilance La recherche exploratoire • La phase de recherche exploratoire correspond à la sélection de molécules qui pourraient soigner une pathologie ou en atténuer les effets. La recherche préclinique • L'étude préclinique est la seconde étape dans le développement d'un médicament. Elle permet d’étudier le mode d'action du médicament et de tester l'ef cacité et la toxicité des molécules sur des cellules isolées (études in vitro) puis dans un second temps, chez l’animal. Si à l’issue de ces études non-cliniques la balance béné ces/risques du médicament penche en faveur des béné ces, des essais cliniques peuvent alors être effectués chez l’homme. La recherche clinique • regroupe les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques réalisées sur les molécules leads obtenues à partir des hits criblés lors de l’étape précédente. • Cette étape permet de sélectionner un nombre limité de candidats médicaments pouvant accéder aux études cliniques. • Le but est ainsi de tester les leads brevetés sur des cultures de cellules ( modèles in vitro ) ou sur des animaux ( modèles in vivo ), a n d’en identi er l’ef cacité, la sécurité, la toxicité et leurs données pharmacocinétiques, et donc de valider la preuve de concept du candidat médicament • Le pro l de sécurité du candidat médicament est alors établi sur la base d’études de toxicologie systémique, locale, de génotoxicité, de carcinogénicité et de tératogénicité chez l’animal. • Les caractéristiques ADME (Absorption, Distribution, Métabolisme, Élimination) des leads sont également établies, a n de déterminer la posologie à administrer chez l’homme lors des études cliniques. Les essais cliniques se découpent en trois catégories. Phase I : premiers tests sur l’humain • La phase I d’un essai clinique correspond à l'évaluation de l’absorption, de l’élimination, de la toxicité et de la tolérance du médicament sur l’humain. Pour ce faire, des tests sont effectués sur un nombre limité de participants sains. Ils se voient administrer sous haute surveillance des doses croissantes du médicament. • À la n de cette phase on connait la tolérance du canditat médicament, la dose à ne pas dépasser , la cinétique mais on ne sait pas si il s’agit d’un médoc Phase II : forme pharmacologique et usage • La phase II du développement clinique correspond à la véri cation de l'ef cacité du médicament. Son objectif consiste à chercher la dose et la forme galénique adaptée (comprimé, capsule, perfusion, injection). • Cette phase vise également à recueillir des informations sur la sécurité, les effets indésirables et les risques possibles liés au traitement. • Elle est réalisée sur un groupe de quelques centaines de patients. • À la n de cette phase le candidat médoc est ef cace et bien toléré dans une gamme de dose limitées : 2 à 3 doses Phase III : tester à grande échelle • Le médicament étudié est administré à un nombre plus important de patients - jusqu’à plusieurs milliers - pour con rmer sa balance béné ce/risque et étudier ses avantages par rapport aux médicaments existants ou à un placebo (c’est-à-dire un produit qui ne contient aucune substance active). • A chaque phase du développement clinique, l’attribution du placebo ou du médicament se fait par tirage au sort. Dans certains essais cliniques, le médecin-investigateur lui-même ne sait pas quel patient a reçu le placebo ou le médicament. On parle alors d’un essai clinique “en double-aveugle". Conditions Un critère de jugement principal • Un essai réponds à une question • on ne peut tirer de conclusion d’un essai de phase III que sur son objectif principal mesuré avec son critère de jugement principal • on ne peut conclure sur les objectifs secondaires -> il faudra pour cela refaire un nouvel essai avec chacun un objectif principal différent Critères de jugement • Sur lequel se basent l’objectif principal et l’hypothèse de l’étude • Sur lequel est calculé l’effectif à inclure • Il est peut-être simple ou combiné • Il peut-être dur -> Évènement cliniquement pertinent celui qui importe pour le Medecin • Il peut être intermédiaire Bases méthodologique des essais cliniques médicamenteux Insu ou aveugle 3 méthodologie Simple aveugle • le malade (ou le médecin) ignore quel est le traitement administré • Pas idéal car le malade ou le médecin vendent de la mèche Double aveugle • le malade et le médecin ignore quel est le traitement administré • méthodologie standard pour le développement de médicaments Triple aveugle • Le malade, le médecin et le statisticiens ignore quel est le traitement administré L’opposé -> essai en ouvert • Et c’est où le malade et le médecin connaissent la nature du traitement à administrer • apporte énormément de biais • Cependant l’étude en aveugle peut parfois être il y a Irealisable Etudes observationnelles Cohorte • temps généralement prospective • On recueille l’apparition de la maladie • la fréquence de la maladie n’est pas xé Cas-temoins • temps généralement rétrospective • on xe arti ciellement la fréquence de la maladie • On Mesure a posteriori la fréquence des facteurs de risques Autres cas • cas des etudes pilotes -> pas d’infos pour calculer la taille de l’effectif • Cas des maladies rares -> petit effectifs Essais thérapeutiques = interventionnelles Généralités • Temps toujours prospectif • on recueille le critère de jugement -> qui est ici la survenue de la maladie • on xe l’exposition qui est donc l’intervention Essais controlés • Présence d’un groupe de contrôle conditions • l’essai clinique doit avoir ◦un groupe de contrôle qui prend un placebo ou un traitement de référence si il existe ◦un groupe expérimental qui prend le médicament expérimental • le contrôle historique utilisant les données déjà acquise à comparer avec les données actuelles n’est pas admis • le groupe contrôle n’est pas présent dans quelques situations rares -> exemple il y’a 100 % de décès sans le traitement Rôle • Il est indispensable d’avoir un groupe contrôle il est le comparateur à qui on va comparer les effets du groupe expérimental • Sans groupe contrôle on ne peut pas montrer un effet du groupe expérimental Randomisation principe • tirage au sort des deux groupes de patients : on tire au hasard le ttt que chaque patient va reçevoir à partir d’une liste de radomisation pré-établie • Se fait à toutes les phases de la recherche clinique rôle • permet d’avoir des groupes comparables au départ et donc d’éviter de nombreux biais • Évite aussi que les med répartissement préférentiellement certaints patients dans le groupe expérimental et d’autres dans le groupe contrôle • seule manière d’af rmer une relation de causalité entre le ttt expérimental et l’effet observé -> Cela permet d’af rmer que la seule chose qui sépare un des groupe de l’autre est le ttt administré et seulement le ttt administré • Toutes les études cliniques doivent être randomisées -> c’est la ref absolue Groupes parrallèles Groupe test et groupe contrôle traités en parrallèle • l’inclusion des patients dans l’essai clinique nécessite que les patients et les med qui mènent l’essai signent un « contrat » • Ensuite, il y’a un tirage au sort (randomisation) : le patient se retrouve soit dans le groupe A soit dans le B • Le groupe A doit prendre le ttt A pendant le même temps que le groupe B et son ttt B • Les 2 grp sont traités et suivis au même moment et parallèlement Autres groupes • plans en cros over • Cplan croise equilibre Facteurs intervenants dans la taille de l’effectif à inclure • Variabilité interindividuelle du critère principal de jugement ◦Plus la mesure est variable d’un individu à l’autre et chez le même individu, plus il faut d’effectif pour se mettre évidence une différence statistiquement signi cative • Fréquence de l’évènement mesuré ◦Plus la fréquence de l’évènement mesuré est importante moins il faut d’éffectif pour mettre évidence une diff statistiquement signi cative. • différence à mettre en évidence entre les 2 grp ◦Plus la diff entre 2 grp est importante moins il faut d’effectif pour que cette diff soit considéré comme statistiquement signi cative Signi cativité • si une des diff est observée entre 2 grp ◦Est-elle réelle ou due au hasard ? ◦Quelle est sont ordRe de grandeur • si aucune diff n’est observée entre 2 grp la méthodo de l’essai permettait-elle de mettre en évidence une diff ? Evaluation méthodologique Notion de biais • biais de confusion : correspond au biais introduit par les facteurs de confusion dans les études sans groupe contrôle. Le risque est de ce biais est supprimé par l’utilisation d’un groupe contrôle • biais de sélection : survient quand les 2 groupes ne sont pas comparables initialement ◦La randomisation empêche la survenue d’un biais de sélection • Biais de suivi : ou encore biais de réalisation provient d’une destruction de la comparabilité des groupes au cours du suivi (ou de la realisation de l’essai) ◦Ce biais est évité par l’utilisation du double-aveugle • biais d’attribution : apparait à la faveur du retrait de certains patients de l’analyse ◦Est controlé par l’analyse en intention de traiter • biais d’évaluation : survient lorsque le critère de jugement n’est pas recherché de la même manière entre 2 groupes de ttt ◦Le double aveugle supp le risque de ce biais Notion de placebo De nition • forme de ttt dénuée de toute action théorique administrée à un patient à la place d’un autre ttt dont on veut juger l’éf cacité Comparaison avec le medoc testé • même aspect • Même saveur • Dénué de toute action pharmacologique • Souvent, le plcebo correspond à la forme galénique duj médoc à tester dans le principe actif avec seulement les excipient Source d’info sur le medoc après commercialisation • ANSM -> agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé • HAS • Vidal