Dossier_opioide_pijnstillers_web-1.pdf

dossier | opioïde pijnstillers OPIOIDE PIJNSTILLERS Colofon Auteur Dr. Griet Goesaert, wetenschappelijk medewerker, vzw Farmaka Lic. Abdelbari Baitar, wetenschappelijk medewerker, vzw Farmaka Lay-out cover, print en afwerking www.epo.be Foto’s en afbeeldingen Shutterstock Verantwoordelijke uit...

dossier | opioïde pijnstillers OPIOIDE PIJNSTILLERS Colofon Auteur Dr. Griet Goesaert, wetenschappelijk medewerker, vzw Farmaka Lic. Abdelbari Baitar, wetenschappelijk medewerker, vzw Farmaka Lay-out cover, print en afwerking www.epo.be Foto’s en afbeeldingen Shutterstock Verantwoordelijke uitgever P. Van Deun, Vanderlindenstraat 15, 1030 Brussel wettelijk depotnummer: D/2018/6030/33 © 2018 VAD, Vlaams expertisecentrum Alcohol en andere Drugs Vanderlindenstraat 15, 1030 Brussel T 02 423 03 33 | F 02 423 03 34 | [email protected] | www.vad.be Het gebruik van (delen van) deze publicatie is toegestaan mits behoud van visie en doelstellingen van de publicatie, met duidelijke bronvermelding en als er geen financiële winst mee beoogd word. Inhoud 1 Pijn ................................................................................................................................................... 3 1.1 1.1.1 Acute pijn – chronische pijn ............................................................................................ 3 1.1.2 Soorten pijn ..................................................................................................................... 3 1.2 2 Wat is pijn? .............................................................................................................................. 3 De aanpak van pijn .................................................................................................................. 4 1.2.1 WHO pijnladder ............................................................................................................... 4 1.2.2 Acute pijn – chronische pijn ............................................................................................ 4 Opioïden (productinfo).................................................................................................................... 7 2.1 Wat zijn opioïden .................................................................................................................... 7 2.2 Ongewenste effecten .............................................................................................................. 9 2.3 Interacties met andere geneesmiddelen en drugs ............................................................... 10 2.4 Bijzondere voorzorgen .......................................................................................................... 11 2.5 Zwakke opioïden - Individuele productinformatie ................................................................ 11 2.5.1 Tramadol........................................................................................................................ 11 2.5.2 Codeïne.......................................................................................................................... 12 2.6 Matig krachtige opioïden – Individuele productinformatie .................................................. 12 2.6.1 Tilidine ........................................................................................................................... 12 2.6.2 Pethidine ....................................................................................................................... 13 2.7 Sterke opioïden – Individuele productinformatie ................................................................. 13 2.7.1 Morfine .......................................................................................................................... 13 2.7.2 Oxycodon ....................................................................................................................... 13 2.7.3 Hydromorfon ................................................................................................................. 14 2.7.4 Fentanyl ......................................................................................................................... 14 2.7.5 Buprenorfine ................................................................................................................. 14 2.7.6 Methadon ...................................................................................................................... 15 2.7.7 Tapentadol..................................................................................................................... 15 2.7.8 Piritramide ..................................................................................................................... 15 2.8 Opioïdantagonisten – Individuele productinformatie........................................................... 16 2.8.1 Naloxon.......................................................................................................................... 16 2.8.2 Naltrexon ....................................................................................................................... 16 1 3 Trends ............................................................................................................................................ 17 3.1 Toename van gebruik ............................................................................................................ 17 3.2 Overgebruik ........................................................................................................................... 17 4 Tolerantie, misbruik, afhankelijkheid, verslaving .......................................................................... 20 4.1 Definities................................................................................................................................ 20 4.2 Beïnvloedende factoren ........................................................................................................ 21 4.3 Screening op voorhand? ........................................................................................................ 23 4.4 Preventie van misbruik van opioïden .................................................................................... 23 4.4.1 Niet starten.................................................................................................................... 23 4.4.2 Plan van aanpak bij het starten van opioïden ............................................................... 24 4.4.3 Opioïdenpreparaten die misbruik zouden tegengaan?................................................. 25 4.5 Herkennen van misbruik ....................................................................................................... 26 5 Combinatiegebruik met alcohol en drugs ..................................................................................... 27 6 Intoxicatie – overdosis................................................................................................................... 28 7 Gebruik van opioïden bij specifieke doelgroepen ......................................................................... 30 7.1 Jongeren ................................................................................................................................ 30 7.2 Ouderen................................................................................................................................. 30 7.3 Zwangere vrouwen – borstvoeding....................................................................................... 31 7.4 Patiënten met voorgeschiedenis van verslaving ................................................................... 32 7.5 Patiënten in de verslavingszorg ............................................................................................. 32 8 7.5.1 Pijn en pijnbeleving bij chronisch opioïdgebruik/-misbruik .......................................... 32 7.5.2 Pijn of onderhouden van verslaving? ............................................................................ 32 7.5.3 Angst voor herval .......................................................................................................... 33 Verkeer + wetgeving...................................................................................................................... 34 8.1 Richtlijnen en adviezen over rijvaardigheid .......................................................................... 34 8.1.1 9 Wetgeving...................................................................................................................... 35 Afbouw en stop van opioïden ....................................................................................................... 36 10 Overzicht van stofnamen en merknamen ................................................................................. 37 11 Referenties ................................................................................................................................ 38 2 1 Pijn 1.1 Wat is pijn? Pijn is een waarschuwingssignaal van het lichaam. Het kan wijzen op een verwonding, ontsteking of ziekte. De International Association for the Study of Pain (IASP) definieert dit als volgt: “een onplezierige, sensorische en emotionele ervaring die gepaard gaat met feitelijke of mogelijke weefselbeschadiging of die beschreven wordt in termen van een dergelijke beschadiging “ (IASP, 2017). Pijn zal voor elke persoon verschillend zijn. Het subjectieve karakter komt meer tot uiting in de volgende definitie: “Pijn is dat wat de persoon die pijn ervaart zegt dat het is, en is aanwezig telkens wanneer hij of zij zegt dat het aanwezig is” (McCaffery & Beebe, 1989). De pijnervaring zorgt ervoor dat we maatregelen nemen om onszelf te beschermen of de oorzaak van de pijn weg te nemen. 1.1.1 Acute pijn – chronische pijn Acute pijn ontstaat meestal plots, gewoonlijk bij beschadiging van het lichaam zoals een wonde of een tekort aan zuurstof van een lichaamsdeel, een overbelasting van een spier, een verhoogde spanning in de spieren, … (NHG-Werkgroep Pijn, 2015). Bij chronische pijn is de situatie complexer. Men spreekt van chronische pijn wanneer de pijn langer dan 3 maanden duurt. Het oorspronkelijke letsel dat aan de basis lag van de pijn is niet altijd nog aanwezig. Bij langdurige pijn ontstaat vaak een overgevoeligheid van de zenuwen die de pijnprikkels doorgeven. Ook de hersenen kunnen sterker dan normaal reageren op pijnprikkels wanneer de pijn lang aanhoudt. In deze gevallen wordt dus een hevigere pijn gevoeld dan men zou verwachten (NHG-Werkgroep Pijn, 2015; NHG, 2015a). Wanneer pijn evolueert naar chronische pijn, treden veranderingen op in hersenverbindingen (onder andere ter hoogte van de hippocampus). De pijn wordt dan eerder in verband gebracht met hersencircuits die een rol spelen in emotie en beloning, dan met deze die een rol spelen bij de pijnervaring (BCFI, 2016). Chronische pijn heeft een impact op het psychisch en sociaal functioneren van de persoon. Daarnaast spelen psychische (wat je denkt over de pijn, hoe je de pijn beleeft) en sociale factoren (hoe reageert de omgeving) een grote rol in het chronische pijnproces. 1.1.2 Soorten pijn In de beschadigde weefsels komen allerhande stoffen vrij, die kleine pijnzenuwlichaampjes (nociceptoren) activeren. Deze geven op hun beurt signalen door aan de pijnzenuwen in het beschadigde lichaamsdeel. Deze pijnzenuwen geven een signaal (pijnprikkel) door tot aan de hersenen, waardoor je pijn voelt. Pijn die ontstaat door weefselbeschadiging noemt men in medische termen ‘nociceptieve pijn’. Een andere vorm van pijn is zenuwpijn of ‘neuropathische pijn’. De zenuw kan namelijk zelf beschadigd zijn: door een trauma, beknelling of ontsteking. De zenuw zal door deze beschadiging pijnprikkels doorgeven aan de hersenen. Zenuwpijn wordt door patiënten omschreven als brandend, prikkelend, tintelend, jeukend, … Het is een andere ervaring dan nociceptieve pijn. Daarnaast kunnen soms ook felle pijnscheuten optreden, wanneer de beschadigde zenuw spontaan ontlaadt en daardoor een sterk pijnsignaal genereert. De pijn kan continu zijn, of met tussenpozen optreden. Ook de pijn die men kan voelen na een amputatie (fantoompijn – de pijn die wordt gevoeld ‘in’ het geamputeerde lichaamsdeel) is een vorm van zenuwpijn. 3 Zenuwpijn duurt vaak lang, omdat een beschadigde zenuw moeilijk (of niet) herstelt. Zenuwpijn is dus vaak chronisch (NHG, 2015b). Deze vorm van pijn reageert niet goed op klassieke pijnstillers. 1.2 De aanpak van pijn Dit hoofdstuk bespreekt kort de aanpak van pijn waarbij de aandacht vooral op de medicamenteuze behandeling ligt. 1.2.1 WHO pijnladder De bestrijding van pijn volgt in de praktijk vaak een stapsgewijze aanpak in functie van de pijnintensiteit. Hierbij wordt de klassieke WHO pijnladder als handvat gebruikt (WHO, 1996). Waar men vroeger sprak van ‘narcotische pijnstillers’, wordt tegenwoordig de term ‘opioïden’ gehanteerd.  Als eerste stap wordt er gebruik gemaakt van een niet-opioïde pijnstiller: paracetamol of een niet-steroïdaal anti-inflammatoir middel (NSAID) zoals ibuprofen, diclofenac of naproxen. Ook aspirine behoort tot de eerste stap, al heeft het voor het gebruik bij pijn nog slechts een zeer beperkte plaats (BCFI, 2018a). Verschillende richtlijnen voor de eerste lijn (NHG-Werkgroep Pijn, 2015) maken nog een opdeling in deze eerste stap, waarbij men paracetamol als eerste keuze verkiest. Bij onvoldoende effect kan een NSAID worden toegevoegd (of wordt paracetamol erdoor vervangen).  Bij onvoldoende pijnstilling, wordt in een tweede stap het niet-opioïd vervangen door een zwakwerkend opioïd (tramadol, codeïne) of wordt deze toegevoegd aan het niet-opioïd.  In een derde stap wordt het zwakwerkende opioïd vervangen door een sterkwerkende opioïd (morfine of verwante middelen), met of zonder toevoeging van een niet-opioïd. Aan elke stap kan nog een ‘adjuvante behandeling’ worden toegevoegd. Dit zijn andere geneesmiddelen dan de klassieke pijnmedicatie, die in bepaalde situaties toch een pijnstillend effect kunnen hebben, zoals antidepressiva, anti-epileptica of corticosteroïden (WHO, 1996). De WHO pijnladder werd oorspronkelijk ontwikkeld voor de behandeling van pijn bij kanker. Deze aanbevelingen, die meer dan 30 jaar geleden ontwikkeld werden, maakten de weg vrij voor aanzienlijke verbeteringen in de behandeling van kankerpijn in de palliatieve zorg. De extrapolatie van deze aanbevelingen naar niet-kankerpijn verklaart het toenemend gebruik van opioïden buiten het kader van de palliatieve zorg en de behandeling van kankerpijn. Op dit ogenblik is er onvoldoende wetenschappelijke onderbouwing voor het toepassen van de WHO pijnladder bij de behandeling van chronische niet-kankerpijn (BCFI, 2016). Zo is het gebruik van krachtige opioïden voor chronische pijn bij niet-oncologische patiënten controversieel. Recent werden er aangepaste pijnladders voorgesteld. Die houden bijvoorbeeld rekening met nieuwere moleculen die gebruikt worden bij neuropathische pijn, of voegen invasieve pijnbestrijdingsmethoden toe (bv. epidurale inspuitingen) (Vargas-Schaffer, 2010). 1.2.2 Acute pijn – chronische pijn Bij de aanpak van pijn kan men een onderscheid maken tussen acute en chronische pijn. Bij acute pijn tracht men eerst de oorzaak te achterhalen en te behandelen, maar dit mag geen uitstel geven voor adequate pijnstilling. Dit zal niet enkel het fysieke en psychisch lijden verminderen. Een 4 adequate behandeling van acute pijn kan ook het ontstaan van chronische pijn voorkomen (CDC, 2016; NHG-Werkgroep Pijn, 2015). Milde tot matige vormen van acute pijn kunnen behandeld worden met niet-opioïde geneesmiddelen (paracetamol, NSAID, lokale geneesmiddelen), gecombineerd met niet-medicamenteuze maatregelen, zoals rust, ijs, compressie, hoogstand, relaxatie, ... (Bateman, 2015; BCFI, 2018a). Opioïden zijn werkzaam bij de meeste vormen van acute pijn. Hun gebruik zou echter moeten voorbehouden worden voor ernstige pijn, die onvoldoende onder controle kan gebracht worden met de combinatie van niet-medicamenteuze maatregelen en niet-opioïde pijnstillers (Bateman, 2015; BCFI, 2018a). Wanneer opioïden gebruikt worden bij acute pijn, moet de laagst mogelijke werkzame dosis gebruikt worden en moet de duur van gebruik beperkt zijn (bij voorkeur slechts enkele dagen). Bij het voorschrijven van opioïden moet vermeden worden om grotere hoeveelheden voor te schrijven dan nodig. Belangrijk bij acute pijn is het afbouwen van de pijnmedicatie zodra voldoende pijnstilling is bereikt of naarmate het genezingsproces vordert (Bateman, 2015). Chronische niet-kankerpijn (bv. artrosepijn, neuropathische pijn, chronische lage rugpijn) is een complex samenspel van pijngevoel, pijnbeleving, de onderliggende aandoening en de psychologische en sociale situatie van de patiënt. Een medicamenteuze behandeling is slechts één aspect van de globale pijnbenadering en moet geïntegreerd worden in een multidisciplinaire en multifactoriële aanpak (lichamelijk, psychisch, en sociaal) (BCFI, 2018a). Een multidisciplinaire aanpak kan zeker vanuit de eerste lijn georganiseerd worden. Wanneer dit niet het geval is, wordt de eerste lijn best betrokken bij de aanpak. In België worden specifieke multidisciplinaire programma’s vooral georganiseerd in de tweede of de derde lijn (zogenaamde pijnklinieken). De criteria voor doorverwijzing naar een pijnkliniek zijn niet scherp omschreven. Langdurige pijnklachten (meer dan zes maanden1), slecht gecontroleerde pijn, complexe (biopsychosociale) problematiek of het overwegen van specifieke specialistische interventies worden genoemd als mogelijke criteria voor doorverwijzing (Bateman, 2015; Henrard et al., 2017; NHGWerkgroep Pijn, 2015). Het hoofddoel van de behandeling van chronische pijn is het verbeteren van het functioneren, als onderdeel van de kwaliteit van leven. Pijnvermindering is natuurlijk ook een belangrijk doel, maar is niet altijd (volledig) te realiseren. Niet-medicamenteuze maatregelen zijn een belangrijke pijler bij de aanpak van chronische pijn. Afhankelijk van de patiënt en het onderliggend ziektebeeld kunnen gewichtsverlies, kinesitherapie, fysieke activiteit, cognitieve gedragstherapie, ACT (acceptance and commitment therapy), pijneducatie, aandachtstraining (mindfulness), ... een belangrijke bijdrage leveren tot het verminderen van de pijn en/of het verbeteren van de functionele capaciteiten en de levenskwaliteit (Bateman, 2015; NHG-Werkgroep Pijn, 2015). Er bestaan ook meer technische niet-medicamenteuze behandelingen, zoals bijvoorbeeld TENS (transcutane elektrische zenuwstimulatie, een toestel dat een zachte elektrische stroom opwekt ter hoogte van de pijnlijke zone en op die manier de pijn zou kunnen dempen). De studies hierover tonen echter weinig overtuigende resultaten (NHG-Werkgroep Pijn, 2015). Klassieke niet-opioïde pijnstillers (paracetamol, NSAID’s) hebben zeker een plaats bij de aanpak van chronische pijn, al zijn er beperkingen in hun gebruik. Zo is het chronisch gebruik van NSAID’s niet 1 De term langdurige pijnklachten (> 6m) wordt hier als criterium gebruikt waarbij doorverwijzing kan overwogen worden. Dit staat los van de definitie voor chronische pijn (> 3 m). 5 ideaal omwille van het risico op bepaalde ongewenste effecten (maagzweren, maagbloeding, nierproblemen, cardiovasculaire problemen, vooral bij ouderen) (Bateman, 2015; BCFI, 2018a). Andere geneesmiddelen dan de klassieke pijnstillers (adjuvante therapie) spelen bij sommige vormen van chronische pijn een grotere rol. Zo zijn bepaalde antidepressiva en anti-epileptica werkzaam bij neuropathische pijn (Bateman, 2015; BCFI, 2018a), al zijn er grote interindividuele verschillen in werkzaamheid (NHG-Werkgroep Pijn, 2015). Invasieve behandelingen, zoals infiltraties met een lokaal anestheticum en een corticosteroïd, specifieke zenuwblokkades, toediening van geneesmiddelen in het ruggenmergvocht, ... kunnen in geselecteerde gevallen worden overwogen (NHG-Werkgroep Pijn, 2015). Deze behandelingen behoren tot het domein van de (pijn)specialist. Binnen deze globale aanpak hebben de opioïden slechts een heel beperkte plaats. Er is trouwens onvoldoende bewijs dat langdurig gebruik van opioïden de controle van chronische niet-kankerpijn en het fysieke functioneren op lange termijn verbetert (BCFI, 2016). Er is geen overtuigend bewijs van de werkzaamheid van opioïden bij neuropathische pijn (BCFI, 2016). Daarnaast veroorzaken opioïden vele ongewenste effecten en medicamenteuze interacties, afhankelijkheid en misbruik. 6 2 Opioïden (productinfo) 2.1 Wat zijn opioïden De opioïden, vroeger narcotische pijnstillers genoemd (synoniem narcotische analgetica), omvatten een brede waaier van moleculen met een divers pijnstillend vermogen. Opioïden binden zich in het lichaam aan één of meerdere opioïdreceptoren. Deze bevinden zich in de hersenen en het ruggenmerg, maar zijn ook wijdverspreid in perifere delen van het lichaam. Er zijn drie belangrijke types opioïdreceptoren: de mu-, kappa- en delta-receptoren. Door het binden aan deze receptoren remmen de opioïden het doorsturen van het pijnsignaal via de zenuwen naar de hersenen. Ook de signalen van de hersenen naar het lichaam, die een rol spelen in het controleren van de pijn, worden geremd (Bateman, 2015). De meest courant gebruikte opioïden zijn mu-agonisten. Ze binden zich aan de mu-receptor en activeren deze. De mu-receptoren bevinden zich op verschillende plaatsen in het lichaam. Het resultaat van de binding van een opioïd aan deze receptoren, resulteert in therapeutische effecten (pijnstilling), maar ook in een aantal neveneffecten (euforie, slaperigheid, constipatie, …) (Bateman, 2015). Vele opioïden zijn gelijkend aan morfine qua moleculaire structuur (deze groep wordt soms benoemd als “opiaten”). Sommige middelen hebben een andere moleculaire structuur dan morfine, maar hebben een gelijkend werkingsmechanisme (bijvoorbeeld pethidine of tramadol). De opioïden kunnen ook worden ingedeeld volgens hun affiniteit voor de opioïdreceptoren (BCFI, 2018a).  Zuivere agonisten binden zich aan de opioïdreceptor en veroorzaken een maximaal effect. Codeïne, dihydrocodeïne, fentanyl, hydromorfon, methadon, morfine, oxycodon, pethidine, piritramide, tapentadol, tilidine, tramadol zijn zuivere agonisten.  Partiële agonisten binden zich aan de opioïdreceptor, maar activeren deze receptor niet helemaal. Het pijnstillend effect zal bij hogere doses een plateau bereiken. Een voorbeeld van een partiële agonist is buprenorfine.  Gemengde agonisten/antagonisten vertonen een verschillend effect naargelang het type opioïdreceptor. Ze activeren sommige opioïdreceptoren, maar blokkeren andere. Het vroegere pentazocine is hiervan een voorbeeld.  Zuivere antagonisten binden zich aan de opioïdreceptoren, maar activeren deze niet. Daardoor worden deze receptoren eigenlijk geblokkeerd. Voorbeelden zijn naloxon en naltrexon. De opioïden kunnen ook geklasseerd worden volgens hun pijnstillend vermogen (BCFI, 2018a).  Zwakke opioïden: codeïne, dihydrocodeïne, tramadol.  Matig krachtige opioïden: pethidine, tilidine.  Sterke opioïden: buprenorfine, fentanyl, hydromorfon, methadon, morfine, oxycodon, piritramide, tapentadol. Opioïden zijn beschikbaar in vele toedieningsvormen:  Oraal: via de mond, bijvoorbeeld tabletten, capsules, siropen, …  Transdermaal: pleisters op de huid  Injectie: bijvoorbeeld subcutaan, intraveneus, …  Sublinguaal: onder de tong, bijvoorbeeld smelttablet onder de tong 7 Men kan een onderscheid maken tussen kortwerkende en langwerkende vormen. Afhankelijk van de toedieningsvorm wordt het opioïd traag of snel in het lichaam vrijgezet, wat een enorm verschil betekent qua werkingsduur. Een kortwerkende vorm vertoont sneller een (maximale) werkzaamheid en is sneller weer uitgewerkt. Bij een langwerkende vorm treedt de (maximale) werkzaamheid veel trager op. De werking houdt langer aan. Kortwerkende vormen zijn onder andere: orale preparaten, sublinguale preparaten (smelttabletten) en oplossingen voor injectie. Er bestaan ook orale preparaten die langwerkend zijn, de zogenaamde preparaten met verlengde of vertraagde afgifte (‘extended release’, ‘retard’ of ‘long acting’). Deze bevatten een omhulsel of hulpstoffen die ervoor zorgen dat het opioïd traag wordt vrijgezet en dus traag door het lichaam wordt opgenomen. De meest typische langwerkende preparaten zijn de transdermale pleisters, die gedurende meerdere dagen een vaste concentratie vrijgeven aan het lichaam (BCFI, 2018a). Het voordeel van een kortwerkend preparaat is dat men snel een pijnstillend effect bereikt, en relatief snel de dosis kan aanpassen bij onvoldoende effect of bij ongewenste effecten. Een nadeel is dat de bloedspiegel (de concentratie opioïd in het bloed) en dus ook het effect van het opioïd schommelt. Bij langwerkende preparaten is het grote voordeel dat de concentratie in het bloed langer stabiel blijft, met een stabieler effect tot gevolg. Nadelen van langwerkende preparaten zijn de trage aanvang van hun werking, de moeilijkheid om snel de dosis aan te passen en het langer aanwezig blijven van (ongewenste) effecten bij het stoppen. De verschillen in werkingsduur tussen de diverse toedieningsvormen zijn erg uitgesproken. Zo zal een pleister met fentanyl pas na 6-12 uur beginnen werken en gedurende meer dan 72 uur een vrij stabiele dosis aan het lichaam vrijgeven. Wanneer een fentanyl-oplossing voor injectie intraveneus wordt toegediend, treedt het effect na enkele minuten op en houdt dit slechts 1 uur aan (Farmacotherapeutisch Kompas, 2018). Het breken, pletten of kauwen van extended release of long acting tabletten, of van pleisters, kan de vertraagde opname door het lichaam teniet doen en leiden tot een versnelde opname van een te hoge dosis. Het doorknippen van pleisters beïnvloedt de snelheid van opname. Elk verkeerd gebruik van een langwerkend preparaat, waarbij de dosis sneller wordt opgenomen, kan een overdosis tot gevolg hebben (BCFI, 2018a). Een aantal opioïde pijnstillers zijn beschikbaar onder de vorm van een vaste combinatie met een ander pijnstillend middel, meestal paracetamol. Preparaten met één enkel actief bestanddeel zijn meestal te verkiezen in de praktijk (BCFI, 2018a). Men dient erover te waken dat bij het opdrijven van de dosis van het combinatiepreparaat de maximale dagelijkse hoeveelheid paracetamol niet wordt overschreden, omdat anders levertoxiciteit kan optreden (Bateman, 2015). De maximale dagdosis paracetamol is vier gram voor gezonde volwassenen. Bij leveraandoeningen en alcoholmisbruik is dit drie gram, voor volwassenen minder dan 50 kg is dit twee gram (BCFI, 2018a). Enkele opioïde pijnstillers zijn ook beschikbaar in tabletvorm in een vaste combinatie met naloxon, een opioïdantagonist (zie ook hoofdstuk 2.8 Opioïdantagonisten). 8 De bedoeling van deze combinatiepreparaten is om misbruik tegen te gaan. De lage dosis naloxon wordt na opname via het maagdarmstelsel zeer snel afgebroken in de lever. Bij normaal gebruik van deze combinatiepreparaten zal het opioïd werkzaam zijn en zal de lage dosis naloxon nauwelijks tot geen effect hebben. Bij hogere doseringen van deze combinatiepreparaten zal naloxon wel in voldoende concentratie aanwezig blijven om een deel van het effect van het opioïd tegen te gaan. Het rechtstreeks effect op de darmen van naloxon in deze combinatiepreparaten zorgt voor minder constipatie. Ook met deze combinaties is het echter mogelijk dat een persoon een te hoge dosis inneemt of deze zonder voorschrift gebruikt (Bateman, 2015). Deze associaties mogen niet samen met een ander opioïd gebruikt worden. 2.2 Ongewenste effecten Opioïden veroorzaken vele ongewenste effecten, waaronder afhankelijkheid en tolerantie die tot misbruik of een stoornis in het gebruik van medicatie kunnen leiden. Hoe hoger de dosis, hoe meer kans op nevenwerkingen (BCFI, 2016). De meeste ongewenste effecten treden al op na kortdurend gebruik. De meestvoorkomende zijn (BCFI, 2018a; Farmacotherapeutisch Kompas, 2018):  Sedatie, vooral de eerste dagen, en duizeligheid  Euforie  Cognitieve stoornissen of verwardheid, vooral bij ouderen  Ademhalingsdepressie (onderdrukking van de ademhaling), vooral met de krachtige opioïden. De kans op ademhalingsdepressie neemt toe bij hoge dosering en bij bestaande aandoeningen zoals slaapapneu en longziekten.  Orthostatische hypotensie (bloeddrukval bij plots rechtstaan)  Constipatie. Deze blijft bestaan, ook bij langdurig gebruik. Er treedt dus geen gewenning op ter hoogte van de darmen. Bij chronisch gebruik van een opioïd dient preventief de constipatie bestreden te worden door gebruik van een laxeermiddel.  Misselijkheid en braken, vooral bij de krachtige opioïden, in de eerste weken van de behandeling of bij te snel verhogen van de dosis  Zweten, jeuk, droge mond, pupilvernauwing Bij langdurig gebruik ontstaan andere problemen:  Hormonale stoornissen, met name een verminderde aanmaak van geslachtshormonen (hypogonadisme), met als gevolg onder andere erectiestoornissen bij mannen of stoornissen in de menstruele cyclus bij vrouwen (BCFI, 2018a).  Tolerantie is een toenemende ongevoeligheid voor het effect van de opioïden, zowel qua werkzaamheid (pijnstilling) als qua ongewenste effecten. Om tolerantie te compenseren wordt de dosis meestal verhoogd (BCFI, 2018a). Tolerantie ontwikkelt zich slechts typisch voor sommige effecten van de opioïden. Zo kan je een zekere tolerantie ontwikkelen tegen de onderdrukking van de ademhaling na 5 tot 7 dagen continu gebruik. Voor constipatie treedt bijvoorbeeld geen tolerantie op. Een tolerantie voor het pijnstillend effect kan vroeg optreden, al kan je na dosisaanpassing op een gegeven moment wel een effectieve pijnstilling hebben aan een stabiele dosis (Bateman, 2015). 9    Lichamelijke afhankelijkheid treedt altijd op bij langdurig gebruik, met ontwenningsverschijnselen bij het plots onderbreken van de behandeling. Dit risico bestaat voor alle opioïden. Bij het stoppen van de behandeling moet de dosis steeds degressief worden verminderd. Een minder bekend, maar belangrijk ongewenst effect is de zogenaamde opioïdgeïnduceerde hyperalgesie. Langdurig gebruik van (hoge doses) opioïden kan een veralgemeende verhoogde gevoeligheid voor pijn veroorzaken. De opioïden zelf versterken de pijngevoeligheid. Een verhoging van de dosis kan dan zelfs de pijn verergeren (BCFI, 2018a). Met het verminderen van de dosis neemt de pijn af. Een verhoogde gevoeligheid voor pijn wordt ook beschreven bij gebruikers van methadon als substitutietherapie (Freynhagen, Geisslinger, & Schug, 2013). Misbruik en stoornissen in het gebruik van opioïden kunnen ook optreden bij langdurig gebruik. Zie hiervoor hoofdstuk 4. 2.3 Interacties met andere geneesmiddelen en drugs Interacties tussen opioïden en andere geneesmiddelen, drugs of voedingsmiddelen kunnen ingedeeld worden op basis van 2 grote interactieprincipes. Middelen met een gelijkaardige werking Zeer vaak ontstaan interacties doordat een bepaald geneesmiddel, in dit geval een opioïd, wordt gecombineerd met een ander middel dat een gelijkaardige werking of bijwerking heeft. Er kan dan een sterker effect optreden.  Een typisch voorbeeld van zulke interactie met opioïden is het ontstaan van overdreven sedatie en onderdrukking van de ademhaling bij associatie met andere geneesmiddelen met een sederend effect (vb. benzodiazepines, z-drugs, …) of met alcohol.  Sommige opioïden hebben de bijkomende eigenschap dat ze de heropname van serotonine remmen. Het betreft fentanyl, hydromorfon, oxycodon, pethidine, tapentadol en tramadol. Serotonine is een signaalmolecule (neurotransmitter) tussen verschillende zenuwen. Een remming van de heropname van serotonine in de zenuwuiteinden heeft een invloed op verschillende lichamelijke processen. Het gelijktijdig gebruik van deze opioïden met andere middelen met zulke ‘serotoninerge werking’ (geneesmiddelen zoals bepaalde antidepressiva, middelen tegen migraine en hoestwerende middelen, maar ook drugs zoals amfetamines, ecstasy en cocaïne) kan aanleiding geven tot een serotonine-syndroom (een ziektebeeld van wisselende ernst, waarbij onder andere verwardheid, coma, koorts, overmatig zweten, bloeddrukverandering, versnelde hartslag, spierkrampen, spierspanning, beven, verhoogde reflexen, … kunnen optreden). Soms leidt het gelijktijdig gebruik van verschillende middelen met een gelijkaardige werking echter tot een tegengesteld resultaat.  Een verminderde werkzaamheid kan optreden wanneer een partiële agonist (bijvoorbeeld buprenorfine) wordt gecombineerd met een zuivere agonist (bijvoorbeeld morfine of methadon). 10 Middelen die de verwerking van opioïden door het lichaam beïnvloeden Elk geneesmiddel ondergaat in het lichaam een vaste cyclus van opname, verspreiding doorheen de weefsels en ten slotte eliminatie (omzetting of afbraak van het geneesmiddel door de lever en uitscheiding via darmen of nieren). Op elk van deze niveaus kan een interactie met andere middelen optreden. De meeste interacties zullen echter ter hoogte van de lever optreden. De opioïden worden in de lever omgezet en afgebroken door verschillende enzymsystemen. Deze enzymsystemen staan in voor de verwerking van een groot aantal verschillende stoffen (andere geneesmiddelen, drugs, voedingsmiddelen). Sommige van deze stoffen kunnen deze enzymsystemen sneller doen werken of juist afremmen. Wanneer een opioïd gecombineerd worden met een middel dat de verwerking in de lever afremt, kan de concentratie van het opioïd in het lichaam verhogen en het effect ervan toenemen.  Zo zullen bijvoorbeeld bepaalde antibiotica, middelen tegen schimmelinfecties en zelfs pompelmoessap de afbraak van onder andere oxycodon, fentanyl en methadon vertragen, met versterkte werking (en ongewenste effecten) tot gevolg (BCFI, 2018a). Wanneer een opioïd gecombineerd wordt met een middel dat de afbraak door de lever versnelt, kan de concentratie van het opioïd in het lichaam verlagen en kan de werking ervan afnemen.  Sommige geneesmiddelen tegen epilepsie, sommige antivirale middelen en sint-janskruid (een antidepressivum) zullen de afbraak van onder andere oxycodon, buprenorfine en methadon versnellen, met een verminderde werking tot gevolg (BCFI, 2018a). 2.4      Bijzondere voorzorgen Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie omwille van een meer uitgesproken effect. Dit geldt ook voor ouderen. Het gebruik van opioïden is niet aanbevolen tijdens de zwangerschap, tenzij in zeer uitzonderlijke situaties. Een strikte medische opvolging is in dat geval noodzakelijk. Zie ook hoofdstuk 7.3. Het risico voor een stoornis in het gebruik van opioïden is groter bij patiënten met een voorgeschiedenis van een middelengerelateerde stoornis. Voor de pleisters is het zeer belangrijk de praktische modaliteiten zoals beschreven in de bijsluiter goed te volgen. Bij verkeerd gebruik werden ernstige ongewenste effecten beschreven. Ook bij koorts is er een grotere opname. De pleisters mogen niet verknipt worden, tenzij expliciet vermeld wordt in de bijsluiter dat dit toegestaan is (BCFI, 2018a). Specifieke waarschuwingen (ongewenste effecten, interacties, voorzorgen) rond het gebruik van de individuele opioïden kan u raadplegen op www.bcfi.be. 2.5 Zwakke opioïden - Individuele productinformatie 2.5.1 Tramadol Het pijnstillend effect van tramadol berust op verschillende componenten. Ten eerste is er een morfine-achtig effect. Tramadol heeft een zwak effect op de opioïd-receptoren. Daarnaast heeft tramadol een effect op de signaaloverdracht tussen verschillende zenuwcellen, door de remming van de heropname van twee neurotransmitters (noradrenaline en serotonine). Tramadol is geregistreerd voor de behandeling van matige tot ernstige pijn. 11 Tramadol is beschikbaar in monotherapie (druppels, smelttabletten, gewone capsules of tabletten, en tabletten met verlengde afgifte) en als combinatietherapie met paracetamol (bruistabletten of gewone tabletten) (BCFI, 2018a). Tramadol is het meest voorgeschreven opioïd in België (Willems & De Mooter, 2015). Er is in België een toenemend gebruik van tramadol, net als een toenemend misbruik. Zie hiervoor hoofdstuk 3 Trends. De vaste associatie van paracetamol (325 mg) en tramadol (37,5 mg) wordt zeer vaak voorgeschreven, maar deze vaste combinatie heeft een aantal nadelen. Ten eerste is de dosis paracetamol in deze combinatiepreparaten erg laag. Daarnaast is het moeilijk gerichte dosisaanpassingen van tramadol door te voeren. Tenslotte is de snelheid waarmee de twee bestanddelen worden afgebroken door het lichaam sterk verschillend, waardoor het effect van paracetamol (als dit er al is gezien de lage dosis) veel sneller is uitgewerkt dan dat van tramadol (BCFI, 2018a). 2.5.2 Codeïne Codeïne is geregistreerd voor gebruik bij matig ernstige pijn, en als hoestwerend middel. Codeïne voor de behandeling van pijn is in België enkel op de markt verkrijgbaar in combinatie met paracetamol (paracetamol + codeïne of paracetamol + codeïne + cafeïne) en recent ook met ibuprofen (ibuprofen + codeïne). Geneesmiddelen op basis van zuivere codeïne zijn ook beschikbaar, maar dan als hoestwerend middel (BCFI, 2018a). Codeïne wordt in de lever gedeeltelijk (10%) omgezet in morfine. Het enzym in de lever dat verantwoordelijk is voor de omzetting van codeïne naar morfine is bij sommige mensen minder of niet aanwezig. Bij deze personen (5 à 10% van de Europese bevolking) geeft codeïne mogelijk onvoldoende pijnstillend effect. Bij sommige mensen (1 tot 3% van de Europese bevolking - ‘ultrarapid metabolizers’) is dit enzym dan weer overvloedig aanwezig. Hierdoor zet de codeïne zich zeer vlot om in morfine en veroorzaakt zo een veel sterker effect, met mogelijk ongewenste effecten en intoxicaties als gevolg (BCFI, 2018a). Het BCFI waarschuwt dat de vaste associaties van codeïne (of andere psychotrope geneesmiddelen) met paracetamol of ibuprofen het chronisch gebruik en misbruik van deze preparaten in de hand zou werken (BCFI, 2018a). Het gebruik van deze associaties in situaties waarin een opioïd niet nodig is, is een mogelijke verklaring voor het ontstaan van tolerantie en afhankelijkheid aan codeïne. De dosis codeïne in deze preparaten veroorzaakt bovendien de typische ongewenste effecten van opioïden zoals constipatie en sedatie, vooral bij ouderen (BCFI, 2018a). 2.6 Matig krachtige opioïden – Individuele productinformatie 2.6.1 Tilidine Tilidine wordt beschouwd als een matig krachtig opioïd. Het is geregistreerd voor de behandeling van matige pijn of ernstige pijn. Tilidine is slechts in een klein aantal landen op de markt (vooral Europese landen). Het is in België enkel verkrijgbaar in een combinatiepreparaat met naloxon (een opioïdantagonist), onder de vorm van druppels (snel- en kortwerkend – 4 tot 6 uur) of tabletten met verlengde afgifte (langwerkend – tot 12 uur). De associatie met naloxon werd ontwikkeld met als doel misbruik tegen te gaan: bij hogere doses van dit combinatiepreparaat zou een sterkere werking van tilidine worden vermeden door het effect van naloxon; bij lagere dosis van het combinatiepreparaat zou de lagere dosis naloxon zo snel worden afgebroken door het lichaam dat deze geen invloed zou hebben op de werking van de tilidine. 12 Mede door de beperkte verspreiding bestaat er weinig literatuur over de veiligheid, werkzaamheid en misbruik met tilidine. Het gebruik van tilidine in combinatie met naloxon kan bij personen die chronisch opioïden gebruiken, het pijnstillend effect van deze opioïden verminderen of zelfs een ontwenningssyndroom veroorzaken (BCFI, 2018a). Er zijn recente cijfers beschikbaar over het gebruik en mogelijk misbruik van tilidine in België. Zie hiervoor hoofdstuk 3 Trends. 2.6.2 Pethidine Pethidine wordt beschouwd als een matig krachtig opioïd. Het is enkel op de markt als oplossing voor injectie (intraveneus, intramusculair, subcutaan). Het is geregistreerd voor kortdurende behandeling van acute, matige tot ernstige pijn. Het wordt in de praktijk gebruikt bij onder andere spoedeisende situaties of na een chirurgische ingreep. In sommige landen (onder andere het Verenigd Koninkrijk) wordt het gebruikt als opioïde pijnstiller tijdens de bevalling. Pethidine was vroeger op de markt in België onder de merknaam Dolantine. Deze werd uit de markt genomen in 2014. Sinds kort is het terug op de markt onder een andere merknaam Pethisom. 2.7 Sterke opioïden – Individuele productinformatie 2.7.1 Morfine Morfine wordt beschouwd als het prototype van de opioïde pijnstillers waarmee alle andere opioïden worden vergeleken (vooral op vlak van sterkte). Er bestaan omrekentabellen om equivalente doses van de verschillende opioïden te bepalen. Morfine werkt in op de mu-, kappa- en delta-receptoren. Het is beschikbaar in gewone tabletten (pijnstillende werking gedurende 4 uur), orale druppels en tabletten met verlengde afgifte (pijnstillende werking gedurende 12 uur). Het is ook beschikbaar als vloeistof voor injectie (subcutaan, intramusculair, intraveneus). Een morfinesiroop kan worden bereid door de apotheek (BCFI, 2018a). Morfine wordt in de praktijk vooral gebruikt bij kankerpijn, al is het geregistreerd voor alle soorten ernstige pijn. De langwerkende vorm wordt meestal gebruikt als onderhoudsbehandeling wanneer een adequate pijnstillende dosis is gevonden. De kortwerkende vormen worden vooral gebruikt bij doorbraakpijn. Dit is een plotseling optredende – vaak hevige – pijn of toenemende pijn. Deze pijn treedt op tegen een achtergrond van bestaande, adequaat behandelde pijn. Doorbraakpijn komt frequent voor bij kankerpijn. 2.7.2 Oxycodon De effecten van oxycodon zijn zeer gelijkend aan die van morfine. Omgerekend is het effect van 1 mg oxycodon te vergelijken met 1,5 mg morfine (Pallialine.be, 2013). Dit middel is geregistreerd voor de behandeling van ernstige pijn. Oxycodon is beschikbaar als kortwerkend tablet, slow-releasetablet en als injectiepreparaat. Er is ook een combinatiepreparaat met naloxon op de markt (zie 2.8.1 Naloxon) (BCFI, 2018a). Bij de associatie van oxycodon en naloxon is het de bedoeling door een lokaal effect van naloxon constipatie tegen te gaan. Het is echter niet duidelijk of dit grote voordelen biedt ten opzichte van een klassieke laxatieve behandeling (BCFI, 2018a). Er zou ongeveer 20% vermindering zijn in het gebruik van laxeermiddelen 13 met de combinatie oxycodon en naloxon in vergelijking met oxycodon alleen (Pallialine.be, 2013). De kostprijs van het combinatiepreparaat is wel beduidend hoger dan de kostprijs van oxycodon en laxativa. Deze associatie wordt soms gebruikt als tweede stap bij het rustelozebenensyndroom (‘restless legs syndrome’). Opioïden zijn hierbij geen eerste keuze (BCFI, 2018a). Er is in België een toenemend gebruik van oxycodon, net als een toenemend misbruik. Zie hiervoor hoofdstuk 3 Trends. 2.7.3 Hydromorfon Hydromorfon is ongeveer 7,5 keer sterker dan morfine: 4 mg hydromorfon is equivalent aan 30 mg morfine (Pallialine.be, 2013). Hydromorfon bestaat in capsules met snelle werking en capsules met verlengde (trage) afgifte (BCFI, 2018a). Dit middel is geregistreerd voor ‘de verlichting van ernstige en voortdurende pijn’. 2.7.4 Fentanyl Fentanyl is ongeveer 100 maal krachtiger dan morfine. Zo is een dosis, gespreid over 24 uur, van 1 mg fentanyl via een pleister gelijk aan 100mg morfine via orale tabletten. Fentanyl is geregistreerd voor gebruik bij ernstige chronische pijn. Het wordt gebruikt bij kankerpijn, maar wordt ook voorgeschreven bij chronische niet-kankerpijn. Fentanyl wordt vooral gebruikt onder de vorm van pleisters op de huid. Er zijn ook een aantal preparaten voor oraal gebruik beschikbaar, net als middelen voor nasale en sublinguale toediening (BCFI, 2018a). De pleisters zijn enkel bruikbaar bij stabiele pijn, gezien bij het aanbrengen of verwijderen van de pleister en bij het aanpassen van de dosis, de concentratie van het geneesmiddel in het bloed traag wijzigt. Een (eerste) pleister werkt na 6–12 uur (Farmacotherapeutisch Kompas, 2018). Het verhogen van de dosis na enkele uren dient dan ook vermeden te worden, wegens gevaar van overdosering. Ongewenste effecten treden vertraagd op en houden nog enige tijd na het verwijderen van de pleister aan (BCFI, 2018a). Patiënten bij wie ernstige bijwerkingen zijn geconstateerd, dienen tot 24 uur na verwijdering van de pleister te worden opgevolgd. Een bewust verkeerd gebruik van fentanylpleisters zoals kauwen, roken of injecteren kan leiden tot een (levensbedreigende) overdosis (BCFI, 2012; Pallialine.be, 2013). Er is in België een toenemend gebruik van fentanyl, net als een toenemend misbruik. Zie hiervoor hoofdstuk 3 Trends. 2.7.5 Buprenorfine Buprenorfine is ongeveer 100 maal krachtiger dan morfine. Zo is een dosis van 1 mg buprenorfine, gespreid over 24 uur via pleister, equivalent met 100mg morfine oraal (Pallialine.be, 2013). Buprenorfine vertoont een sterke binding met de mu-receptor, maar is hiervan slechts een partiële agonist. Buprenorfine vertoont een eerder antagonistische werking ter hoogte van de kappaopioïdreceptoren. Omwille van deze eigenschap wordt het gebruikt als substitutiebehandeling bij patiënten met opioïdafhankelijkheid. Buprenorfine wordt vooral gebruikt als transdermale pleister. Er is ook een sublinguale vorm (om te smelten onder de tong) en een oplossing voor injectie beschikbaar (BCFI, 2018a). Buprenorfine is geregistreerd voor de behandeling van matige tot ernstige chronische kankerpijn. Het is ook vergund voor gebruik bij niet-kankerpijn, al wordt het gebruik in de eerste lijn (door huisartsen) niet aanbevolen door Belgische en Nederlandse richtlijnen, omwille van onvoldoende ervaring zonder bewezen voordelen (Henrard et al., 2017; NHG-Werkgroep Pijn, 2015). 14 Wanneer buprenorfine wordt toegediend aan iemand die al een ander opioïd neemt, kan het effect van dit opioïd verminderen. Dit doordat buprenorfine slechts een partiële agonist is van de mureceptor. Er kunnen zelfs ontwenningsverschijnselen optreden bij het toedienen van buprenorfine aan iemand die chronisch opioïden neemt. Omwille van de sterke binding aan de mu-receptor van buprenorfine, is de opioïd-antagonist naloxon (het antidotum of ‘tegengif’ van de opioïden) slechts gedeeltelijk werkzaam in de gebruikelijke dosering. Een hogere dosering van naloxon kan nodig zijn. Het intreden van het effect van naloxon kan met 30 minuten of meer vertraagd zijn (Farmacotherapeutisch Kompas, 2018). Buprenorfine als substitutiebehandeling bij patiënten met opioïdafhankelijkheid wordt gewoonlijk gebruikt in een sublinguaal combinatiepreparaat met naloxon (een antagonist van opioïden, zie verder) (BCFI, 2018a). Bij deze associatie wordt buprenorfine sublinguaal opgenomen (snelle opname en snelle werking). Naloxon wordt vooral via de gewone weg in het maagdarmstelsel opgenomen. Hierdoor wordt naloxon aan de normale dosis zo snel afgebroken door de lever dat deze geen invloed heeft op de werking van buprenorfine. Bij belangrijke overdosering zal er wel voldoende naloxon in het lichaam aanwezig blijven om de overdosering tegen te gaan. Ook bij misbruik door intraveneuze toediening van geplette tabletten zal naloxon het effect van buprenorfine tegengaan en ontwenningsverschijnselen veroorzaken (BCFI, 2018a). 2.7.6 Methadon Methadon wordt gebruikt als substitutiebehandeling bij patiënten met opioïdafhankelijkheid. Dit middel is ook geregistreerd voor het gebruik bij chronische pijn (en doorbraakpijn) en zelden als hoeststillend middel bij hardnekkige hoest bij ongeneeslijke aandoeningen (BCFI, 2018a). Methadon is beschikbaar onder de vorm van tabletten. Het kan ook door de apotheker worden gemaakt onder de vorm van siroop of capsules (meestal in het kader van substitutiebehandeling). Omwille van een aantal specifieke risico’s met het gebruik van methadon (onder andere de afbraak van methadon door het lichaam verschilt sterk van persoon tot persoon), wordt dit middel niet aanbevolen voor het gebruik bij chronische niet-kankerpijn in de eerste lijn (Bateman, 2015). 2.7.7 Tapentadol Het pijnstillend effect van tapentadol berust zowel op een morfineachtig effect als op een effect op de heropname van noradrenaline in de zenuwuiteinden. De ervaring met tapentadol is nog beperkt. De equivalente dosis met morfine of andere opioïden is nog niet goed gekend (BCFI, 2018a). Tapentadol is enkel beschikbaar als oraal tablet. Tapentadol is geregistreerd voor de behandeling van matige tot ernstige acute pijn bij volwassenen. 2.7.8 Piritramide Piritramide is enkel op de markt als oplossing voor injectie (intraveneus, intramusculair, subcutaan). Piritramide is geregistreerd voor gebruik bij acute pijn zoals bij nier- en galkolieken, pijnbestrijding tijdens en na chirurgie en bij andere toestanden van hevige pijn, zoals door kanker of door een ongeval (BCFI, 2018a). Piritramide is enkel op de markt in een aantal Europese landen (onder andere België, Nederland, Duitsland, Oostenrijk). Mede door deze beperkte verspreiding bestaat er weinig literatuur over de veiligheid, de werkzaamheid en misbruik met piritramide. Er zijn cijfers beschikbaar over het gebruik en mogelijk misbruik van piritramide in België. Zie hiervoor hoofdstuk 3 Trends. 15 2.8 Opioïdantagonisten – Individuele productinformatie 2.8.1 Naloxon Naloxon is een opioïdantagonist. Door een sterke binding aan de opioïdreceptoren, zonder deze te activeren, belet het dat opioïden zich kunnen binden. Het gevolg is een acuut neutraliseren van het effect van de opioïden. Naloxon wordt intraveneus gebruikt bij acute intoxicaties met opioïden, bijvoorbeeld om de ademhalingsdepressie tegen te gaan (BCFI, 2018a). Zie hiervoor ook hoofdstuk 6 Intoxicatie. Het is ook beschikbaar in sommige combinatiepreparaten, waarin een opioïd wordt gecombineerd met een lage dosis naloxon. De bedoeling hiervan is om misbruik van het opioïd tegen te gaan. Ongewenste effecten van naloxon omvatten onder andere beven, convulsies, hartstilstand, longoedeem en allergische reacties (zeldzaam anafylactische shock) (BCFI, 2018a). Te snelle blokkering van de opioïdreceptoren kan bij patiënten met intoxicatie of patiënten die chronisch opioïden gebruiken, acute ontwenningsverschijnselen veroorzaken (misselijkheid, braken, zweten, duizeligheid, hyperventilatie, hypotensie, hypertensie en (levensbedreigende) hartritmestoornissen. Het is daarom belangrijk om naloxon geleidelijk toe te dienen, op geleide van de symptomen (BCFI, 2018a). De werkingsduur van naloxon is beduidend korter dan deze van de opioïden. Daarom is een nauwgezette observatie van de patiënt noodzakelijk. Herhaalde toedieningen of een onderhoudsinfuus kan noodzakelijk zijn (BCFI, 2018a). 2.8.2 Naltrexon Naltrexon is een zuivere opioïdantagonist. Dit product wordt niet als antidotum gegeven bij opioïdoverdosis vanwege het risico op een acuut onthoudingssyndroom, dat tot 48 uur kan aanhouden. Naltrexon is geregistreerd voor gebruik als aanvullende therapie in een uitgebreid behandelingsprogramma voor ontwende patiënten met een probleem van opioïdafhankelijkheid en bij alcoholverslaving ter ondersteuning van abstinentie (onthouding) (BCFI, 2018a). 16 3 Trends 3.1 Toename van gebruik De laatste jaren zien we in België een duidelijke toename van het aantal voorschriften van opioïden. Er worden meer opioïden voorgeschreven, aan een steeds grotere groep mensen. Tussen 2006 en 2017 verdubbelde het aantal patiënten dat een opioïd kreeg voorgeschreven. In 2017 kregen meer dan 1,2 miljoen mensen minstens één voorschrift voor een opioïd (Willems & de Mooter, 2017). Huisartsen zijn de grootste voorschrijvers van opioïden. Zo’n 80% van alle opioïdvoorschriften in België wordt door een huisarts voorgeschreven (RIZIV, 2016). Dit wil niet per se zeggen dat de huisarts het opioïd heeft opgestart. Huisartsen zijn immers ook vaak degenen die door een specialist opgestarte voorschriften verlengen. Tramadol, tilidine, fentanyl, oxycodone en piritramide zijn de middelen waarvan het gebruik (en misbruik) in België het best gedocumenteerd is (Willems & De Mooter, 2015, 2017). Tramadol is overduidelijk het meest voorgeschreven opioïd in België. Meer dan één miljoen mensen kregen in 2017 minstens één voorschrift van tramadol of een combinatiepreparaat. Het gebruik van Tramadol is de laatste tien jaar verdubbeld. Meer dan 72.000 mensen kregen in 2017 fentanyl voorgeschreven. Bij het grootste deel van deze mensen gaat het om langdurig gebruik. Ook het gebruik van fentanyl is de laatste tien jaar duidelijk toegenomen. De laatste jaren zien we een stagnatie van het aantal voorschriften en het aantal gebruikers. Oxycodon werd in 2017 gebruikt door meer dan 77.000 mensen. Het is nog maar een tiental jaar op de markt. Het aantal gebruikers is tussen 2013 en 2017 met de helft toegenomen. In tegenstelling tot de meeste opioïden is voor tilidine en piritramide een dalende trend merkbaar. Tilidine (in combinatie met naloxon) werd in 2017 door zo’n 60.000 mensen gebruikt. Het aantal gebruikers nam de laatste tien jaar met één derde af. Het aantal voorschriften dat per jaar verstrekt wordt, daalde minder sterk. Een verschuiving van tilidine naar het populairdere tramadol is een mogelijke verklaring voor de algemeen dalende trend. Piritramide wordt in België aan relatief weinig mensen voorgeschreven: slechts zo’n 1.300 mensen in 2017. Er is een daling van het aantal gebruikers merkbaar. De voorbije tien jaar daalde het aantal patiënten die piritramide voorgeschreven kregen met een derde. Het aantal voorschriften van piritramide bleef ongeveer stabiel. 3.2 Overgebruik Het stijgend gebruik van opioïden in België is mogelijk te verklaren door een betere behandeling van ernstige pijn in situaties waarbij een opioïd een meerwaarde is (bijvoorbeeld bij kanker, na chirurgie, ...) of door een toename aan chronische pijnklachten in de vergrijzende bevolking (BCFI, 2018b). De plaats van opioïden bij de behandeling van chronische niet-kankerpijn is echter zeer beperkt. De volumes die in België worden voorgeschreven, lijken niet in verhouding te staan tot de te verwachten winst. Het toenemend gebruik van opioïden in België is dus eerder problematisch, niet enkel omwille van de risico’s op ongewenste effecten, maar ook omwille van het risico’s op misbruik en verslaving. Er zijn weinig cijfers die misbruik en verslaving aan opioïden in België in kaart brengen. Onze belangrijkste informatiebron is het RIZIV, dat een onderzoek deed naar het gebruik en mogelijk misbruik van opioïden in België (Willems & De Mooter, 2015, 2017). Men registreerde hoeveel 17 mensen een overgebruik van een opioïd vertoonden. Overgebruik werd hier gedefinieerd als een gebruik van meer dan 365 dagdosissen (DDD) per jaar. De eenheid DDD (‘defined daily dose’) voor een bepaald geneesmiddel wordt vastgelegd door de WHO en beschrijft de gemiddelde onderhoudsdosis per dag die nodig is om een therapeutisch effect te bekomen, voor de voornaamste indicatie van dat geneesmiddel. Deze cijfers van het RIZIV geven geen zicht op de indicatie voor het voorschrijven van het opioïd en de tijdsduur van het gebruik. We weten dus niet of het gebruik al dan niet correct en adequaat is. De reden van het overgebruik is ook niet af te leiden uit deze statistieken. Het kan gaan over de behandeling van ernstige pijn die onvoldoende onder controle is met een klassieke dagdosis. Denk hierbij aan het ontstaan van tolerantie bij chronisch gebruik van opioïden. Er kan ook sprake zijn van een verslavingsproblematiek. Daarnaast zit het doorgeven of doorverkopen van voorgeschreven geneesmiddelen aan derden, of opioïden die verkregen werden via valse voorschriften, vervat in deze cijfers. Uit de cijfers van het RIZIV blijkt dat een relatief klein aantal patiënten en een relatief klein aantal voorschrijvende artsen verantwoordelijk zijn voor ongeveer één derde van het totale aantal dagelijkse opioïd-dosissen in België (Willems & De Mooter, 2015). In 2017 was er bij een minderheid van de patiënten (30.000 mensen) sprake van overgebruik van opioïden. Parallel met het toenemend aantal patiënten dat opioïden gebruikt, stijgt ook het aantal patiënten met overgebruik. Doordat veel meer ouderen opioïden krijgen voorgeschreven dan jongeren, vertegenwoordigen meer ouderen de groep van de overgebruikers. Meer dan 75% van de patiënten met overgebruik van opioïden is ouder dan 50 jaar. In absolute cijfers is overgebruik het hoogst in de leeftijdsgroep van 50 tot 70 jaar. Jongeren krijgen minder vaak opioïden voorgeschreven. In de groep jongeren die opioïden neemt, ziet men verhoudingsgewijs vaker overgebruik dan in de groep ouderen. Een jonge leeftijd van opioïdgebruik is dus een risicofactor voor overgebruik (Willems & de Mooter, 2017). Tramadol, tilidine, fentanyl, oxycodone en piritramide zijn de middelen waarbij overgebruik het best gedocumenteerd is. Van de meer dan één miljoen mensen die in 2017 een voorschrift van tramadol kregen, was er slechts bij 1,5% sprake van overgebruik. In absolute cijfers is dit toch nog een vrij grote groep (+/15.000 mensen). Met oxycodone zag men in minder dan 3% van de gevallen een overgebruik. In absolute cijfers ging het om meer dan 2.000 mensen in 2017. Met fentanyl was het overgebruik meer uitgesproken: 10% van de fentanylgebruikers vertoonde een overgebruik (>7.000 individuen). Gebaseerd op de verstrekte voorschriften vertoont een kleine groep jongere mensen (+/- 30 jaar) een extreem hoog gebruik van fentanyl. Dit hoge aantal voorschriften gaat gepaard met “medical shopping2” en met een actueel of vroeger gebruik van methadon (Willems & De Mooter, 2015). Er is hier duidelijk een link te maken met een problematiek van verslaving of het verhandelen van dit geneesmiddel. Het aantal gebruikers van tilidine vertoont een dalende lijn. Er wordt in 2017 bij 11% van hen een overgebruik vastgesteld (n=7000). 2 Medical shopping: het fenomeen waarbij iemand meerdere zorgverstrekkers raadpleegt met een gelijkaardige vraag (in deze context: de vraag om voorschriften van een bepaald middel te verkrijgen) 18 Een zeer kleine groep mensen vertoont op basis van de voorschrijfgegevens een overgebruik van piritramide. Aangezien dit geneesmiddel niet aanbevolen wordt in chronische situaties, is er zeker sprake van een problematisch voorschrijfgedrag (Willems & de Mooter, 2017). In een internationale context is er vooral veel aandacht voor de “opioïdcrisis” in de Verenigde Staten. Een doorheen de jaren stijgend gebruik van opioïden heeft een aantal onbedoelde negatieve gevolgen gehad: een grote groep mensen vertoont er een problematisch opioïdgebruik (misbruik, verslaving) en het aantal overlijdens door overdosis nam zeer sterk toe. Op wereldvlak zijn de Verenigde Staten de grootste gebruiker van opioïden. Sinds het jaar 2000 is het dodental door een overdosis opioïden er elk jaar gestegen (CDC, 2016). De oorzaak van dit hoge opioïdgebruik in de V.S. is waarschijnlijk te wijten aan een complex samenspel van omstandigheden: agressieve marketing door de fabrikanten van opioïden, de invloed van belangengroepen rond het behandelen van pijn, het idee dat ongewenste effecten (en verslavingsproblematiek) zeer zeldzaam zijn, … (Els et al., 2017). In Europa en in België is de situatie momenteel minder dramatisch. België staat wel op de vijfde plaats in de wereldrangschikking van opioïdconsumptie per inwoner, na de Verenigde Staten, Canada, Duitsland en Denemarken. Waar de V.S. 50.000 DDD’s (defined daily doses) per miljoen inwoners verbruikt, is dit in België de helft: ongeveer 25.000 (International Narcotics Control