Pharmacologie des agents hypnotiques halogénés PDF

Pharmacologie des agents hypnotiques E Kantor / F Servin Hôpital Bichat, Paris w Structures simples n N20 n Xénon w Structures complexes n Halogénés  Pharmacologie des agents hypnotiques halogénés Les anesthésiques volatiles halogénés halothane i...

Pharmacologie des agents hypnotiques E Kantor / F Servin Hôpital Bichat, Paris w Structures simples n N20 n Xénon w Structures complexes n Halogénés  Pharmacologie des agents hypnotiques halogénés Les anesthésiques volatiles halogénés halothane isoflurane desflurane sevoflurane  Propriétés physiques Isoflurane Sevoflurane Desflurane Point d’ébullition (°C) 48.5 58.5 22.8 Solvant Odeur Acre Acre organique Préservatif Non Oui Non Stabilité dans la chaux sodée humide Stable Instable Stable à 40°C  Coefficient de partition tissu /gaz Tissu Isoflurane Sevoflurane Desflurane Sang 1.46 ± 0.09 0.69 ± 0.05 0.42 ± 0.02 Cerveau 2.1 ± 0.1 1.2 ± 0.1 0.54 ± 0.02 Muscle 4.4 ± 2.0 2.4 ± 1.0 0.94 ± 0.35 Graisse 64 ± 12 34 ± 6 12 ± 2 Moyenne ± SD  Cinétique de la captation du desflurane Inspiré Télé-expiratoire Arteriel Bulbe jugulaire Artère pulmonaire Temps d’équilibration Temps d’équilibration Isoflurane = 50 min Sevoflurane = 40 min Desflurane = 24 min Lu et al, Anaesthesia 2004  Consequences de la solubilité Yasuda, A&A 1991  100 Et Sevo 0 BIS 90 80 1 70 Et Sevoflurane (%) 60 BIS (%) 50 Extubation 2 40 30 3 20 Intubation 10 Laryngospasme 0 4 14:38 14:58 15:18 15:38 15:59 temps Billard & Plaud, SFAR 1996 Temps de décroissance durée dépendant E Eger and S Shafer, A&A 2005 Influence de la pharmacocinétique sur le délai de réveil chez l’obèse morbide Desflurane Propofol Isoflurane Juvin et al, Anesth Analg 2000  Influence de la pharmacocinétique sur le délai de réveil chez l’obèse morbide Strum et al, Anesth Analg 2004 Liu, 2015  Métabolisme des halogénés w Pas d’influence sur la cinétique w Son intérêt est purement toxicologique w Isoflurane 0,1% w Desflurane < 0,01% w Sevoflurane 5-8% (apparition de quantités significatives de fluor, sans conséquences cliniques même en cas d’insuffisance rénale)  Toxicité des volatiles halogénés w Réactions immunoallergiques w Interactions avec la chaux sodée sèche+++ n Desflurane : monoxide de carbone n Sevoflurane : composé A Anesthésiques volatiles halogénés et bronchomotricité Effet des agents sur les résistances respiratoires après intubation (pentothal, succinylcholine, fentanyl) Rooke et al, Anesthesiology 1997  Cette propriété reste (presque toujours) vraie en cas de BPCO contrôles BPCO Thiopental 0.3 mg/kg; isoflurane et sévoflurane 1.1 MAC Environ 15% des patients BPCO ne répondent pas à l’action bronchodilatatrice des halogénés Volta et al, A&A 2005  group (average # "15 ! 5%) was significantly different sevoflurane. The Bronchomotricité from the Rrs response in the desflurane group (5 ! 4%) sistance was sim du Desflurane 407 RESPIRATORY RESISTANCE WITH DESFLURANE AND SEVOFLURANE Anesthesiology, V 93, No 2, Aug 2000 Downloaded from http://pubs.asa Fig. 2. Respiratory system resistance (Rrs) during the 10 min after thiopental (baseline), separated by current smoking status. Administration of desflurane to patients who are smokers caused significant bronchoconstriction compared with nonsmokers receiving desflurane (*P < 0.05). Réflexes protecteurs des voies aériennes  Le desflurane s’accompagne d’une récupération des reflexes des VAS plus rapide que le sévoflurane McKay, A&A 2005  Masque laryngé et prévention du laryngospasme w Privilégier l’anesthésie au propofol w Assurer une imprégnation morphinique suffisante w Choisir plutôt la ventilation spontanée (intérêt de l’aide inspiratoire ?) Conséquences de l’âcreté  L’âcreté peut accroître la fréquence des incidents respiratoires. Arain S et al, Anesthesiology 2005  Induction de l’anesthésie par le desflurane Contrôles (60) Délai de PC (min) 4.0 FETDES à la PC (%) 3.6 Toux (%) 25*t Apnées (%) 20 t mouvements 46.7 t Laryngospasmes 11.7 t Kong S et al, BJA 2000 Activation sympathique et desflurane : une conséquence de l’âcreté ?  L’activation sympathique existe Une augmentation brutale de la concentration téléexpiratoire de desflurane au dessus de 12% déclenche une activation sympathique. Arain S et al, Anesthesiology 2005  L’activation sympathique a été directement mesurée Desflurane ou isoflurane chez des volontaires sains Ebert Anesthesiology 1993 Cette stimulation est de courte durée (< 5 min) Ebert Anesthesiology 1993  On ne l’observe qu’une fois, quel que soit le délai (jusqu’à 75 minutes) après la première augmentation Weiskopf R et al, Anesthesiology 1994 Activation sympathique et desflurane: Peut on l’éviter ?  Induction de l’anesthésie avec le desflurane Fentanyl Morphine 0.1 Contrôles (60) 1 µg/kg (60) mg/kg (60) Délai de PC (min) 4.0 3.1 3.4 FETDES PC (%) 3.6 3.8 4.1 Toux (%) 25*t 5* 8.3 t Apnées (%) 20 t 13.3 5t Mouvements 46.7 t 16.7 8.3 t Laryngospasmes 11.7 t 3.3 1.7 t Kong S et al, BJA 2000  Les conséquences de l’âcreté peuvent être minimisées même chez les patients à risque Desflurane ou sevoflurane (0.3–1.0 MAC) pour l’entretien de l’anesthésie (fentanyl, N2O, ML) “ Le tabagisme, mais pas le choix de l’anesthésique, met le patient à un risque accru de complications respiratoires.” McKay R et al, A&A 2006  Activation sympathique et desflurane w Due à la stimulation des voies aériennes et des recepteurs systémiques w De durée brève w Observée lorsque la concentration de desflurane est rapidement élevée au-delà de 11% w N’est pas observée aux concentrations plus basses (usuelles) w N’est pas observée en présence de morphiniques Agents volatiles halogénés : comment les administrer? Clover (1825 – 1882) 1862 , 1874  Historique w 1917 : apparition du premier absorbeur à chaux sodée w 1960 Halothane Ú abandon des bas débits de gaz frais w 1980 : amélioration du matériel + monitorage + préoccupations écologiques et économiques Ú retour en force des circuits filtres w 1990 : Anesthésie quantitative : objectif de concentration pour l'anesthésie par inhalation avec le Physioflex® w 2003 : Station d’anesthésie à objectif de concentration : le Zeus ®  Le circuit filtre Evaporateur Bras inspiratoire Arrivée de gaz Valve inspiratoire frais Absorbeur de CO2 Ballon Pièce en Y Valve de Analyseurs surpression Valve expiratoire Bras expiratoire Plus le circuit est fermé, plus l’équilibration est lente 100 Halothane Isoflurane 1L/min, 1 CAM Sevoflurane 80 fraction de MAC (%) Desflurane 60 40 20 temps (min) 0 0 10 20 30 40 50 60  Il en résulte un contrôle lent du niveau d’anesthésie Desflurane Desflurane Isoflurane Isoflurane Débit de gaz frais 1 L/min 3 L/min 1 L/min 3 L/min Délai de contrôle d’une 17 ± 12 10 ± 4 29 ± 16 18 ± 13 HTA (min, M ± SD) Traitement de secours 0 0 60% 7% beta bloqueur (n) Avramov & col. Anesth Analg 1998 Ouvrir le DGF accélère au prix d’un surcoût et d’une pollution 100 8L/min, 1 CAM, adapté à 0.75 CAM 80 fraction de MAC (%) 60 40 Halothane Isoflurane Sevoflurane 20 Desflurane temps (min) 0 0 10 20 30 40 50 60 L’ajustement manuel est toujours imprécis, varie avec l’agent et consomme de la vigilance 1L/min, 3 CAM, adapté à 1 CAM 100 80 fraction de MAC (%) 60 40 Halothane Isoflurane Sevoflurane 20 Desflurane temps (min) 0 0 10 20 30 40 50 60  Consommation vraie et gaspillage d'halogéné (fraction délivrée = 1 MAC) 10 30 Q captée en 1h Q captée en 1h Q délivrée en 1h 8 Q délivrée en 1h desflurane consommé (ml) sévoflurane consommé (ml) 20 6 4 10 2 77% 92% 52% 95% 62% 84% 0 0 0,5 L/min 2 L/min 8 L/min 0,5 L/min 2 L/min 8 L/min débit de gaz frais débit de gaz frais D'après Laventure, JEPU 2001  Les halogénés en circuit fermé se comportent comme des agents de cinétique lente 350 300 sevoflurane Temps en minutes nécessaire 250 isoflurane pour passer de 1 à 1.5 MAC 200 en augmentant la fraction 150 délivrée de 50% après 45 100 minutes d’anesthésie en fonction du débit de gaz 50 frais 0 4L/min 2L/min 1L/min Simulation réalisée avec le logiciel Gasman® Quenet, AFAR 2008  Administration des gaz et vapeurs w Desflurane et sevoflurane w Profil de montée n à bas débit de gaz frais (1L/min; évaporateur ouvert au maximum) n À haut débit de gaz frais (8L/min ; évaporateur fixé à la valeur de consigne) w Aires sous la courbe : n AUC et/AUC consigne (délivré ou cible) w Profil de descente (10L/min, FiO2 100%) w Temps pour que FiO2 > 90% en partant de 40% Résultats globaux administration vapeurs DES &50% SEVO & 50% fiO2 ASC et/cons (%) (50% (sec) (sec) (sec) 40%- DES - SEVO 90% DES - SEVO DGF bas/haut DGF bas/haut Avance 62/39 31/41 76 - 52 20 46 - 39 Aisys 48/49 50/40 71 - 55 18 47 - 42 Aisys TCA 92 84 95 - 91 Primus 80/70 79/105 66 - 54 60 63 - 69 Zeus 103/71 121/217 59 - 53 17 32 - 53 Zeus TCA 51 56 99 - 93 Perseus 58/48 37/48 70 - 63 26 37 - 46 Flowi 80/53 71/53 57 - 61 25 38 - 33 Wato 66/54 50/42 57 - 51 21 40 - 48 Leon 87/71 70/98 70 - 49 77 82 - 73  Mise en O2 pur FiO2 100 90 80 70 60 50 40 30 Perseus Primus 20 10 0 0 20 40 60 80 100 120 Temps (sec) Zeus - Dräger Aisys GE  Zeus® mode asservi : le contrôle du volume Circuit fermé Ballon Capteur de pression mélangeur P. La consommation et les fuites sont compensées par un contrôle du volume qui maintient un niveau constant de remplissage du ballon A travers les données recueillies sur le circuit d’auto contrôle de l’O2, Zeus calcule la consommation d’oxygène du patient V Pas assez Trop 56 Zeus® mode asservi à la Fe de l’halogéné (AV) et à la Fi O2 Mesure des gaz expirés O2, AV,N2O,CO2 FeAV = 2.0 % Valve exp - P + = T Vapeur Fe AV cible : 2,0 % Turbine Mesure AV  DGF 10 L/min, O2/N2O 50%, Fd 3.5%. 5 4 Desflurane Fet (%) 3 2 80% 1 50% TCA, target Fet 4%, O2/N2O 50% 6 0 0 2 4 6 8 10 Temps (minutes) 5 DGF 1L/min, O2/N2O 50%, Fd 18%. Fet (%) 4 5 3 4 80% 2 50% Fet (%) 3 1 2 80% 0 0 2 4 6 8 10 1 50% Temps (minutes) 00 2 4 6 8 10 Temps (minutes) Administration à ObjF Concentration 6 DES conc (%) 5 4 cible DES etDES 3 iDES 2 1 Time (min) 0 0 20 40 60 80 100 120 140 160  Evolution du débit d’oxygène Débit O2 (ml/min) AINOC / circuit semi-fermé 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 0 20 40 60 80 100 120 Temps (minutes) Débit N2O (ml/min) Evolution du débit de N20 AINOC / circuit semi-fermé 10000 9000 8000 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Temps (minutes)  Perseus : Vue d‘ensemble 62I 39 Prédiction de concentration : le vapor view  Vapor view exemple 1 10 9 8 7 d des 6 etDES 5 iDES 4 3 2 1 0 0 10 20 30 40 50  Vapor view exemple 2 9 8 7 6 5 etDES 4 iDES cible 3 2 1 6 0 0,00 50,00 100,00 150,00 -1 5 etDES iDES 4 cible 3 2 1 0 110 120 130 140  Vapor view, exemple 3 8 7 etSEVO 6 5 iSEVO 4 3 2 1 0 -1 0 5 10 15 20 25 30 35 40  Conclusion w Administrés en circuit semi-fermé, les anesthésiques volatils de cinétique rapide perdent toute maniabilité w Le système auto-contrôlé proposé sur les ventilateurs Zeus™, Aisys™ et Flow-i™ permet de bénéficier de leur cinétique rapide y compris en per-opératoire Parlons un peu de CAM …  Anesthesiology 1963: A comparative study of halothane and halopropane anesthesia. Including method for determining equipotency. Giles Merkel and Edmond I. Eger, II « Dans toute étude comparative, il doit y avoir un index de comparaison. Nous avons défini cet index commun comme la Concentration Alvéolaire Minimale nécessaire pour qu’un chien ne réagisse pas par un mouvement vigoureux à l’application d’un stimulus douloureux tel la clampage de la queue ou un courant électrique appliqué sur une muqueuse. » Postulat: « La profondeur de l’anesthésie est proportionnelle à la pression partielle de l’agent dans le système nerveux central. »  Anesthesiology 1967: Minimum Alveolar Concentrations of Methoxyflurane, Halothane, Ether and Cyclopropane in Man: Correlation with Theories of Anesthesia Lawrence Saidman, Edmond I. Eger, II, Edwin S Munson, Arthur A Babad, Musa Muallem Première application de la CAM chez l’homme, avec la définition encore utilisée aujourd’hui: «La Concentration Alvéolaire Minimum requise chez l’homme pour prévenir une réponse motrice à l’incision cutanée chez 50% des sujets. » La puissance apparaît corrélée à la liposolubilité NB: Les mesures étaient faites à l’équilibre, à un moment où la fet représente la concentration au site effet.  La CAM est un paramètre historique à replacer dans son contexte w A l’époque, l’anesthésie balancée, c’était l’association d’un anesthésique et d’un curare w On recherchait l’agent universel capable d’assurer seul l’état d’anesthésie w Les morphiniques disponibles, peu utilisés, étaient de faible puissance et ne permettaient pas de diminuer de façon importante les besoins en halogénés  Assez vite le problème se complique : la CAM varie selon l’effet observé w Stoelting et al, Anesthesiology 1970: la “MAC-awake” (methoxyflurane, halothane, ether, fluroxene) n “les auteurs postulent l’équivalence de la fet avec la concentration cérébrale en maintenant la fet constante au moins 15 min avant la mesure n Le rapport MAC-awake / MAC est de l’ordre de 0.55 n En cas de déséquilibre (fet spontanément décroissante), des valeurs sous estimées de MAC-awake sont obtenues. Anesthesiology 1981; 54: 390-398 Anesthetic Doses Blocking Adrenergic (Stress) and Cardiovascular Responses to Incision – MAC-BAR Michale F. Roizen, M.D., Richard W. Horrigan, M.D., Bryan M. Frazer, B.A. MAC50 MAC95 MAC MAC* EI95 MAC-BAR50 MAC- EI50* BAR95 Halothane 1 MAC : 1.2 MAC 1.3 MAC 1.7 MAC 1.46 ± 0.1 MAC 2.1 MAC 0.74 ± 0.03% Enflurane 1 MAC : 1.1 MAC 1.4 MAC 1.9 MAC 1.6 ± 0.1 MAC 2.6 MAC 1.68 ± 0.04% * Yakaitis, Anesthesiology 1977;47:386-8 et 1979;50:59-61 Peut on se contenter d’une valeur qui ne contrôle que 50% des réponses ?  La CAM à la fin des années 70 w Concentration alvéolaire à l’équilibre pour laquelle 50% des patients n’ont pas de réponse motrice à l’incision cutanée. w Sert à comparer les anesthésiques entre eux w N’est valable que pour ce stimulus et cette réponse w Ne peut pas servir en pratique clinique (50% de répondeurs !!) a doit être associée à une Fet 95%  CAM et protoxyde d’azote … Katoh, Anesthesiology 1987 CAM et âge … CAMnormalisée= 1.32*10(-0.00303*âge) CAM normalisée par rapport à 40 ans (= 1) âge (années) Eger, Anesth Analg 2001  Le fentanyl = le grand perturbateur Pour la première fois, on dispose en pratique clinique d’un morphinique puissant qui interagit de façon majeure pour réduire les besoins en anesthésiques dans le contrôle de la réactivité aux stimulations adrénergiques Les concentrations de morphiniques ne sont pas «vues » par le respirateur qui ne peut donc pas pondérer la CAM affichée L’usage de bolus itératifs fait varier l’interaction en fonction du temps  Synergie hypnotique / morphinique pour l’incision cutanée Katoh, Anesthesiology 1998  Synergie hypnotique / morphinique pour la perte de connaissance Katoh, Anesthesiology 1998  Synergie hypnotique / morphinique pour le contrôle hémodynamique (MAC-BAR) Katoh, Anesthesiology 1999  La CAM, oui, mais quelle CAM ? Fentanyl (ng/ml) 0 1 3 6 MAC 50% 1.85 -37% -61% -74% 95% 2.28 MAC-awake 50% 95% 0.65 -10% -24% MAC-BAR 50% 4.15 -57% -83% -92% 95% 6.26 Katoh, Anesthesiology 1998 et 99  Pour résumer … simplifier ? (Par charité, les fet 95% ne sont pas données) Katoh, Anesthesiology 1996  Aujourd’hui la CAM w Est un paramètre utilisé en pratique clinique hors de son contexte w La réactivité de 50% des patients est elle souhaitable ? w L’absence de prise en compte des morphiniques est un défaut rédhibitoire w L’effet « réponse motrice à l’incision cutanée » correspond t’il au contrôle per-opératoire recherché ?  Que proposer ? w Les concentrations prédites au site d’action des morphiniques doivent être renseignées w La CE50% n’est pas suffisante, il faut lui adjoindre la CE95% pour disposer d’une zone d’efficacité w On doit pouvoir choisir le niveau de stimulation et l’effet à contrôler w Pour les halogénés aussi, on peut calculer une concentration au site effet w Il est important d’avoir un historique des besoins du patient, et une prédiction de l’avenir  Conclusion w La CAM reste un étalon de comparaison n des halogénés n des effets recherchés w La prise en compte du morphinique est indispensable w Elle complique l’affichage d’une valeur numérique w Et fait préférer une représentation bi- dimensionnelle.  Où en sommes nous ? w La CAM affichée sur les respirateurs n’a aucun intérêt w Les industriels ont bien compris le besoin et travaillent à améliorer notre aide à la prescription n GE healthcare = Navigator™ n Dräger = Smart Pilot View ™  GE Navigator SPV : le GPS de l’anesthésiste ? SPV et propofol  Gaz Durée de vie (an) N2 0 114 CO2 5 - 200 Desflurane 8.9 – 21 Sevoflurane 1.1 – 5.2 Mettre en relation avec les 200 millions de procédures anesthésiques ayant lieu chaque année Exposition quotidienne est limitée dans un certain nombre de pays, i.e. pour la protection des personnels de santé. w Les américains ont recommandé: n Éviction du N20 n Réduction du débit de gaz frais. n Filtration des gaz expirés… l Réduction de la contamination des espaces  Xenon w Propriétés anesthésiques découvertes en 1939. w gaz noble, inodore et incolore w Explications quand au fonctionnement demeurent toujours incertaines. n Radicaux, w Les halogénés ont encore leur place dans la pratique quotidienne n En connaitre le mode d’emploi. w La CAM n’a aucune place par contre. w Place des outils de prédiction dans la pratique future w Innovation