Cours 10 Biosynthèse des acides gras et du cholestérol 2022 23.pdf

COURS 10 Pentoses Biosynthèse des acides gras et du cholstérol 1 Les acides gras: rôle central dans le métabolisme lipidique Cycle de krebs/OxPhos Triacylglycérols Exogène (alimentation)...

COURS 10 Pentoses Biosynthèse des acides gras et du cholstérol 1 Les acides gras: rôle central dans le métabolisme lipidique Cycle de krebs/OxPhos Triacylglycérols Exogène (alimentation) Corps cétoniques Endogène (foie, tissu adipeux) Foie Tissus extra- hépatiques Acides gras Acétyl CoA Acides gras polyinsaturés Hormones stéroïdiennes Glycolipides Cholestérol Sels biliaires Sphingolipides Eicosanoïdes Vitamine D 2 1. Biosynthèse des acides gras (cas du C16:0) 1.1. Vue d’ensemble Quand sont-ils produits? Acides gras Acétyl CoA Palmitate (C16: 0) En cas d’excès de calories provenant de la diète Source de carbone: - Le Glucose (source majeure) - Les acides aminés (si excès de protéines consommées) Où sont-ils produits? Le foie principalement (humains, mammifères et oiseaux) Le tissu adipeux à moindre degré Particularité des Ruminants Tissu adipeux et Glandes mammaires principalement à partir d’Acétate Faible synthèse hépatique sauf si alimentation riche en amidon (+ propionate) 3 1. Biosynthèse des acides gras (cas du C16:0) 1.1. Vue d’ensemble Acides gras Acétyl CoA Palmitate (C16: 0) C2: 0 Comment sont-ils produits? Par assemblage séquentiel de 2 Carbones selon une séquence répétée de 4 réactions Juste le chemin inverse à la b-oxydation? 4 1. Biosynthèse des acides gras (cas du C16:0) 1.2. Similitudes avec la b-oxydation des acides gras Oxydation ou réduction CH2-CH2  C=C Dégradation Hydratation ou dehydratation Synthèse des C=C  Cb-OH des acides gras acides gras Oxydation ou réduction Cb-OH  Cb=O Clivage ou condensation 1 molécule  2 molécules 5 1. Biosynthèse des acides gras (cas du C16:0) 1.3. Différences avec la b-oxydation des acides gras Catabolisme Acides Gras Anabolisme Mitochondrie (b-ox) Cytosol Acides Gras Réaction 1: Acetyl CoA carboxylase Acyl CoA dehydrogenase MALONYL COA + Réactions 2/3/4: Complexe Fatty Acid Synthase FAS MTP complex Acétyl CoA Coenzyme Composés Acétyl CoA Coenzymes NADPH/NADP+ précurseurs FAD/FAD(2H) NAD+/NADH AA Glucose Intermédiaire: MALONYL COA Acétate (rôle indirect sur la b-oxydation Ruminants en tant que régulateur négatif) 6 1. Biosynthèse des acides gras (cas du C16:0) 2. Provenance des précurseurs biosynthétiques (1) Acétyl CoA cytosolique Dans les conditions absorptives, le ratio Insuline/Glucagon est augmenté, L’insuline va stimuler l’activité de la PDH/PDC (la phosphatase qui active l’enzyme est stimulée) => [acétyl CoA] s’élève  Stimulation de l’activité de la Pyruvate Carboxylase (PC)  Stimulation de la synthèse de l’OAA et donc du citrate (par la Citrate Synthase-Cycle de Krebs) PDH PC PC PDH Citrate synthase 7 1. Biosynthèse des acides gras (cas du C16:0) 2. Provenance des précurseurs biosynthétiques (2) Acétyl CoA cytosolique De plus, le citrate (et ATP) inhibe la PFK1 dans la Le citrate s’accumule principalement car les niveaux glycolyse et détourne le flux de carbone de l’oxydation énergétiques importants dans la matrice (état absorptif) vont vers le stockage dans les hépatocytes inhiber l’isocitrate dehydrogenase 8 1. Biosynthèse des acides gras (cas du C16:0) 2. Provenance des précurseurs biosynthétiques (3) Acétyl CoA cytosolique * L’acétyl CoA mitochondrial ne peut traverser la membrane interne pour rejoindre le cytosol. * Le citrate accumulé dans la mitochondrie peut être transporté vers le cytosol. 9 1. Biosynthèse des acides gras (cas du C16:0) 2. Provenance des précurseurs biosynthétiques (4) Acétyl CoA cytosolique Dans le cytosol: * La citrate lyase (ATP consommé) génère de l’acétyl CoA + OAA. * Le recyclage de l’OAA en Pyruvate (2 étapes) permet de produire des équivalents réduits cytosoliques (NADPH formé). 10 1. Biosynthèse des acides gras (cas du C16:0) 2. Provenance des précurseurs biosynthétiques (5) Equivalents réduits cytosoliques (NADPH) VOIE DE RECYCLAGE DE l’OAA CYTOSOLIQUE Activité enzymatique mitochondriale 11 1. Biosynthèse des acides gras (cas du C16:0) 2. Provenance des précurseurs biosynthétiques (6) Equivalents réduits cytosoliques (NADPH) VOIE DES PENTOSES PHOSPHATES (voie majeure) 12 1. Biosynthèse des acides gras (cas du C16:0) 2. Provenance des précurseurs biosynthétiques (7) Régulation hormonale Dans les conditions absorptives, ratio Insuline/Glucagon  Induction de l’expression génique des enzymes suivantes: G6PDH Citrate lyase Malic enzyme (enzyme malique) ==> excès de coenzymes réduits et d’acétyl CoA cytosoliques dans le cytosol  Conditions favorables à la biosynthèse des acides gras. 13 1. Biosynthèse des acides gras (cas du C16:0) 2. Provenance des précurseurs biosynthétiques (8) Particularité des ruminants! Activités enzymatiques générant du NADPH réduit  Malic enzyme faible  Isocitrate dehydrogenase cytosolique importante (surtout dans les adipocytes) Acétate précurseur dans le cytosol => activité citrate lyase moins importante Isocitrate dehydrogenase cytosolique 14 1. Biosynthèse des acides gras (cas du C16:0) 3. Formation de l’intermédiaire Malonyl CoA à partir d’acétyl CoA (1) Acétyl CoA carboxylase Réaction irréversible Mécanisme d’action similaire à celui des enzymes étape limitante de la voie de synthèse Groupement prosthétique: la biotine des acides gras: Régulée!  Pyruvate carboxylase (Pyr > OAA) Cours 3/7  Propionyl CoA carboxylase (Propionyl CoA > D-methyl malonyl CoA) Cours 9 Mécanisme d’action (voir fin du cours) 15  1. Biosynthèse des acides gras (cas du C16:0) 4. La Fatty Acid Synthase (FAS) Structure Bactéries, plantes Levure Vertébrés Les 6 activités enzymatiques Les 6 activités enzymatiques Les 6 activités enzymatiques polypeptides séparés sur deux polypeptides sur un même polypeptide DOI: 10.1039/C8NP00039E (Review Article) Nat. Prod. Rep., 2018, 35, 1046-1069 16 1. Biosynthèse des acides gras (cas du C16:0) 4. La Fatty Acid Synthase (FAS) Vertébrés Un seul polypeptide de 240 kDa comportant: 6 activités enzymatiques + 1 segment ACP (Acyl Carrier Protein) Homodimères (480 kDa) Avantage: substrate « channeling » Le segment ACP contient un SH réactif d’un dérivé du CoASH (long bras flexible) Malonyl CoA La b-keto acyl ACP synthase (KS) contient un SH réactif DOI: 10.1039/C8NP00039E provenant d’une Cys. (Review Article) Acétyl CoA Nat. Prod. Rep., 2018, 35, 1046-1069 17 1. Biosynthèse des acides gras (cas du C16:0) 4. La Fatty Acid Synthase (FAS) Malonyl CoA-ACP transferase (MT) Charge le malonyl sur le SH de ACP Phase d’activation des substrats Acetyl CoA-ACP transacetylase (AT) Charge l’acetyl sur le SH de la Cys 18 1. Biosynthèse des acides gras (cas du C16:0) 4. La Fatty Acid Synthase (FAS) 1. condensation 2. Réduction Formation du D-b-hydroxybutyryl-ACP par la b-ketoacyl ACP reductase (KR) NADPH +H+ = donneurs d’équiv. réduits Formation du b-ketobutyryl-ACP (acetoacetyl-ACP) par la b-ketoacyl ACP Synthase (KS) Avec décarboxylation 19 1. Biosynthèse des acides gras (cas du C16:0) 4. La Fatty Acid Synthase (FAS) 3. Dehydratation Formation du trans D2-butenoyl-ACP (acetoacétyl-ACP) 4. Réduction par la b-hydroxyacyl ACP dehydratase (HD) Formation du butyryl-ACP par la enoyl ACP reductase (ER) NADPH +H+ = donneurs d’équiv. réduits 20 1. Biosynthèse des acides gras (cas du C16:0) 4. La Fatty Acid Synthase (FAS) Transfert du butyryl ACP du SH-ACP vers le SH-Cys (KS) 21 1. Biosynthèse des acides gras (cas du C16:0) 4. La Fatty Acid Synthase (FAS) Séquence répétée: 2C ajoutés à la fois à la chaîne carbonée 7 cycles vont produire du C16:0 (palmitate) Terminaison: Une activité d’hydrolyse libère le palmitate (AG saturé) 22 1. Biosynthèse des acides gras (cas du C16:0) 5. Bilan global de la synthèse du C16:0 (palmitate) 23  1. Biosynthèse des acides gras (cas du C16:0) 6. Mécanismes de régulation (1) Rôle du malonyl CoA Régulation de l’activité enzymatique Acétyl CoA Carboxylase Le malonyl CoA formé inhibe la CPT-I Il existe 2 isoformes ACC1 et ACC2 => diminution de la b-oxydation mitochondriale.  ACC1 cytosolique: foie, tissue adipeux génère du Malonyl Il y a régulation coordonnée de la dégradation CoA pour la synthèse des acides gras et de la biosynthèse (évite un cycle « futile»)  ACC2 mitochondriale liée à la CPT-I: muscle, foie génère du Malonyl CoA pour le contrôle de l’oxydation des acides gras Synthèse Des acides gras Dégradation Des acides gras 24 1. Biosynthèse des acides gras (cas du C16:0) 6. Mécanismes de régulation (2) Contrôle de la synthèse des acides gras dans le foie Régulation de l’activité enzymatique à plusieurs niveaux: Expression 1. Allostérie * Le citrate active l’enzyme en induisant la polymérisation des molécules d’ACC * Le palmitoyl CoA (produit) inhibe l’enzyme 2. Modification covalente par phosphorylation hormono-dépendante: * L’insuline stimule une phosphatase (PP2A) qui active ACC sous forme déphosphorylée * Le Glucagon/ Epinéphrine induisent la phosphorylation de ACC et l’inactivent durant les phases de jeûne (avec dissociation des Glucagon/Epinéphrine polymères) Phases de jeûne 3. Expression génique: Induction de ACC par des niveaux élevés du ratio Insuline/Glucagon 25 1. Biosynthèse des acides gras (cas du C16:0) 6. Mécanismes de régulation (2) Dégradation des acides gras dans le muscle, foie Lorsque les niveaux énergétiques sont bas ([AMP] élevés), la kinase AMPK est activée. => AMPK phosphoryle l’isoforme ACC2 et l’inactive  diminution des [malonyl CoA] et levée de l’inhibition sur la CPT-I  Favorisation de l’oxydation des acides gras pour générer de l’énergie Régulation de l’ACC dans le muscle par la kinase AMPK MCoADC: Malonyl CoA Décarboxylase Diminue la [malonyl CoA] 26 2. Devenirs des acides gras (cas du C16:0) 2.1. Vue d’ensemble Triacylglycérols Exogène (alimentation) Endogène (foie, tissu adipeux) Acides gras Acides gras polyinsaturés Glycolipides Sphingolipides Eicosanoïdes 27 2. Devenirs des acides gras (cas du C16:0) 2.2. Elongation d’acides gras Elongation dans le Réticulum Endoplasmique Réaction majeure d’élongation: C16:0 > C18:0 stearate VLCFA (C22-C24) sont aussi produits (cerveau en particulier) Par rapport à la FAS, la chaîne d’acides gras est attachée au SH-CoA plutôt qu’au SH de ACP. 28 2. Devenirs des acides gras (cas du C16:0) 2.3. Désaturation d’acides gras La SCD: introduit une liaison cis-C=C (C9-C10) LCE: Long chain elongation AGS Désaturation dans le Réticulum Endoplasmique Stearoyl CoA desaturase (SDC) Oxydation combinée de l’acide gras activé (acyl CoA) et de NADPH par l’oxygène moléculaire. MUFA Désaturation la plus fréquente C=C (9-10) Autres: C5 et C6 29 2. Devenirs des acides gras (cas du C16:0) 2.4. Cibler la Stearoyl CoA Désaturase SDC en oncologie? Les cellules tumorales présentent une activité de synthèse de lipides de novo accrue comparée aux cellules normales. Activités enzymatiques augmentées : Citrate lyase, Acetyl CoA carboxylase, Fatty Acid Synthase et Stearoyl CoA desaturase Corrélation démontrée avec le stade d’avancement du cancer. Le rapport « AGS/MUFA » est plus faible que dans les cellules normales. SDC: cible potentielle? !!!! Les inhibiteurs développés ont des effets adverses dans les modèles expérimentaux (atrophie des glandes sébacées) 30 2. Devenirs des acides gras (cas du C16:0) 2.4. Cibler la Stearoyl CoA Désaturase pour bloquer le virus HCV? La SCD: introduit une Le HCV: Virus de l’hépatite C cible les hépatocytes (virus à ARN) liaison cis-C=C (C9-C10) La réplication, l’assemblage et formation des nouvelles particules virales nécessitent les domaines riches en lipides LCE: Long chain elongation Un inhibiteur A de la SCD réduit la production virale 31 2. Devenirs des acides gras (cas du C16:0) 2.5. Désaturation d’acides gras au-delà du C10: cas des eicosanoïdes (1) Impossible de désaturer au-delà de C10! Le linoléate et linolénate sont des AG polyinsaturés essentiels. Une fois ingérés, ils peuvent subir désaturations/élongations  synthèse d’acide arachidonique 32  2. Devenirs des acides gras (cas du C16:0) 2.5. Désaturation d’acides gras au-delà du C10: cas des eicosanoïdes (2) D6- Desaturation Elongation de 2 C (C18 > C20) Niveaux hépatiques très bas en activité D5-Desaturase => besoin d’apport en acide arachidonique Par la diète! D5- Desaturation 33 3. Biosynthèse des triacylglycérol (TAG) 3.1. L’acide phosphatidique est le précurseur commun pour TAG et GL Les TAG sont synthétisés dans le foie et le tissu adipeux L’acide phosphatidique sert d’intermédiaire. Pi 34 3. Biosynthèse des triacylglycérol (TAG) 3.2. Origine du glycérol 3-P L’origine du glycérol 3-P diffère dans ces deux tissus. Foie spécifique: Tissu adipeux: Glycerol > Glycerol 3-P (glycerol kinase) DHAP> Glycerol 3-P (Glycerol 3-P dehydrogenase) (glycolyse active donc à l’état absorptif) Glycerol kInase Glycerol 3-P dehydrogenase 35 3. Biosynthèse des triacylglycérol (TAG) 3.3. Foie Dans le RE, les TAG (TG) sont empaquetés sous forme de Lipoprotéines VLDL (Very Low Density Lipoproteins) C: cholestérol CE: cholestérol estérifié PL: phospholipides 36 3. Biosynthèse des triacylglycérol (TAG) 3.4. Tissu adipeux Stockage sous forme de TAG à l’état absorptif 37 3. Biosynthèse des triacylglycérol (TAG) 3.5. Surpoids et obésité LES CHIFFRES Obésité mondiale: X 3 en 40 ans Obésité infantile/adolescents : x10 en 40 ans 39% des adultes sont en surpoids et 13% sont obèses (2016) Surpoids et obésité tuent plus que le sous-poids! CAUSES Apport excessif en aliments riches en graisses et sucres Sédentarité CONSEQUENCES Maladies cardiovasculaires (1ere cause de mortalité mondiale) Diabète Désordres neuro-musculaires Cancer 38 4. Introduction au métabolisme du cholestérol 4.1. Structure et fonctions biologiques STRUCTURE Noyau stéroïde rigide (4 Rings (ABCD) 27 Carbones + chaîne latérale avec 8 C = Prix Nobel de Physiologie et Médicine 1985 pour “leurs découvertes concernant la regulation du métabolisme du cholesterol” 39 Un mauvais et un bon cholestérol? 40 4. Introduction au métabolisme du cholestérol 4.1. Structure et fonctions biologiques https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1985/press-release/ Prix Nobel de Physiologie et Médicine 1985 pour “leurs découvertes concernant la regulation du métabolisme du cholesterol” 41 4. Introduction au métabolisme du cholestérol 4.1. Structure et fonctions biologiques FONCTIONS BIOLOGIQUES 1. Précurseur de molécules biologiquement actives Cholestérol 2. Composant essentiel des membranes cellulaires Glycolipides (stabilisateur de fluidité-phase mixte CS-PL) Autres lipides 42  4. Introduction au métabolisme du cholestérol 4.2. Origine du CS dans l’organisme Exogène: 300 mg/ jour provenant de substances animales Carnivores/Omnivores: 1/3 CS provient de la voie exogène Endogène: 1000 mg/ jour produits par le foie principalement (cytosol) Herbivores: CS provient principalement de la voie endogène Mais aussi: Intestin, gonades et glandes surrénales 43  4. Introduction au métabolisme du cholestérol 4.3. Origine exogène du CS dans l’organisme Origine exogène et absorption intestinale entérocyte 3. Lipoprotéines CM (Chylomicrons)/ HDL (High Density Lipoprotein) ACAT:Acyl-CoA:cholesterol acyltransferase Formation d’esters de CS Formation des lipoprotéines MTP: Microsomal Transfer protein qui transporteront le CS (et d’autres Formation des particules lipoprotéiques lipides) dans la circulation sanguine 2. Protéines ABCG5/8 ATP Binding Cassette (ABC) protéines Exportent le CS (et phytostérols végétaux) de 1. Protéine NPC1L1 l’entérocyte vers la lumière Niemann-Pick C1 –like 1 protein intestinale via un couplage Transporte le CS de la lumière intestinale avec hydrolyse d’ATP vers l’entérocyte 44 4. Introduction au métabolisme du cholestérol 4.3. Origine exogène du CS dans l’organisme Origine exogène et absorption intestinale entérocyte Blocage de fonctionnement de NPC1L1 L’ezetimibe bloque l’absorption du CS => diminution du CS sanguin !!!! A combiner avec une inhibition de la synthèse endogène de CS car il y a rétrocontrôle. Défaut de fonctionnement des Protéines ABCG5/8 Accumulation de CS et de phytostérols dans les cellules  Phytostérolémie = sitostérolémie  (maladie autosomique récessive rare) => Risque augmenté de maladie cardiovasculaire 45 4. Introduction au métabolisme du cholestérol 4.3. Origine exogène du CS dans l’organisme Origine exogène et absorption intestinale entérocyte Défaut de fonctionnement des Protéines ABCG5/8 Accumulation de CS et de phytostérols dans les cellules  Phytostérolémie = sitostérolémie  (maladie autosomique récessive rare) => Risque augmenté de maladie cardiovasculaire 46 5. Synthèse du cholestérol endogène 5.1. Vue d’ensemble de la voie de biosynthèse La synthèse du CS se déroule en 4 étapes Etape 1: Etape 2: Etape 3: Etape 4: formation du mevalonate formation de l’isopentenyl diP formation du squalène formation du cholestérol Phosphate dérivés cyclisation CoA dérivés Liaisons phosphoanhydre Liaisons thioester tête queue Isoprènes activés 47 5. Synthèse du cholestérol endogène 5.2. Etape 1: formation du mevalonate (1) L’étape 1 se déroule en 3 réactions successives CS: HMG CoA Synthase cytoplasmique ≠ CC: HMG CoA Synthase mitochondriale 48 5. Synthèse du cholestérol endogène 5.2. Etape 1: formation du mevalonate (2) L’étape 1 se déroule en 3 réactions successives Réaction limitante  réaction clé de la régulation de la synthèse du CS HMG CoA reductase Enzyme présente à la membrane du réticulum endoplasmique Composée de 8 domaines transmembranaires et d’une activité catalytique (face cytoplasmique) Cosubstrat NADPH C5: carboxylique > alcool « sterol-sensing domain » 49 5. Synthèse du cholestérol endogène 5.3. Etape 2: conversion mevalonate > isoprènes activés L’étape 2 se déroule en 3 réactions successives nécessitant de l’ATP Synthèse de l’ubiquinone 2 3 4 5 (Cours 4) 1 ALLYL 50 5. Synthèse du cholestérol endogène 5.4. Etape 3: condensation en squalene L’étape 3 se déroule en 3 réactions Réactions 1/ 2 catalysées par la Prenyl transferase (C5 > C15) C5 C5 Geranyl pyrophosphate (C10) Geraniol: isolé de l’huile de rose (senteur de géranium) C10 C5 Farnesyl pyrophosphate (C15) Farnesol: isolé de fleurs d’acacia C15 Réaction 3 catalysée par la Squalene synthase (C15 > C30) RE réduction fournie par NADPH C15 C15 C30 Molécule isolée initialement de foie de requin 51 5. Synthèse du cholestérol endogène 5.5. Etape 4: squalene > cholesterol L’étape 4 squalene > lanosterol > cholestérol Mixed-function oxydase (FAD) Squalene Squalene e- transférés du NADPH > FAD > O2 C24 + C6-methyl) monooxygenase 20n de réactions (élucidées dans les années 1950s) 52 5. Synthèse du cholestérol endogène 5.6. régulation de la synthèse du cholestérol par contrôle de l’activité de l’HMG CoA réductase (1) HMGCoA reductase Régulation transcriptionnelle Dégradation protéolytique Modification covalente (phosphorylation) 53 5. Synthèse du cholestérol endogène 5.6. régulation de la synthèse du cholestérol par contrôle de l’activité de l’HMG CoA réductase (2) Régulation transcriptionnelle SREBP: Sterol regulatory element binding protein: facteur de transcription (bHLH-Leucine zipper ) dans son domaine Nter; lequel est capable de se lier à des séquences SRE (sterol responsive element) sur l’ADN SCAP: SREBP Cleavage-Activating Protein est liée à SREBP à la membrane du RE lorsque les niveaux de CS sont élevés 54 5. Synthèse du cholestérol endogène 5.6. régulation de la synthèse du cholestérol par contrôle de l’activité de l’HMG CoA réductase (2) Régulation transcriptionnelle HMGCoA reductase LDL-recepteur Si les niveaux de CS diminuent, - le complexe SCAP-SREBP migre au Golgi - clivage protéolytique de SREBP libérant le domaine Nter - le facteur de transcription se lie aux SRE en amont des gènes cibles => Transcription de 30n gènes dont celui codant pour la HMGCoA reductase Si les niveaux de CS augmentent, Diminution de la transcription des gènes cibles dont celui codant pour la HMGCoA reductase 55 5. Synthèse du cholestérol endogène 5.6. régulation de la synthèse du cholestérol par contrôle de l’activité de l’HMG CoA réductase (3) Dégradation protéolytique Inhibition compétitive (statines) Acides biliaires Si augmentation des niveaux de CS/acides biliaires => cela modifie la conformation de l’enzyme  Plus grande susceptibilité à la protéolyse  Diminution de l’activité enzymatique 56 5. Synthèse du cholestérol endogène 5.6. régulation de la synthèse du cholestérol par contrôle de l’activité de l’HMG CoA réductase (4) Modification covalente (phosphorylation) Deux états d’activation de l’enzyme suivant son état de phosphorylation: Glucagon=> stimule l’activité de l’AMPK  Phosphorylation de l’HMG CoA reductase  Inactivation => diminution de synthèse du CS Les stérols / [AMP] augmentés ont le même effet. Insuline => stimule une phosphatase  dephosphorylation de l’HMG CoA reductase  Activation => stimulation de la synthèse du CS 57 6. Devenirs du cholestérol 6.1. Stockage du CS intracellulaire Activité enzymatique ACAT (Acyl CoA CS Transferase) Stimulée par le CS Dépôts d’esters de cholestérol (microscopie électronique) 58 6. Devenirs du cholestérol 6.2. Transport du CS dans l’organisme CM: Chylomicrons VLDL: Very Low Density Lipoprotein LDL: Low Density Lipoprotein HDL: High Density Lipoprotein 59 6. Devenirs du cholestérol 6.3. CS: précurseur d’autres molécules biologiques Cholestérol Hormones stéroïdiennes (glandes surrénales, gonades) Sels biliaires (foie) Vitamine D (peau, foie, rein) 60 6. Devenirs du cholestérol 6.4. Métabolisme des sels biliaires Faiblement amphipathique 14 étapes Fortement amphipathique Région polaire (+ hydroxyles + carboxylate) Chaîne aliphatique raccourcie de 3C Liaison C=C (5-6) saturée 61 1. Biosynthèse des acides gras (cas du C16:0) 3. Formation de l’intermédiaire Malonyl CoA à partir d’acétyl CoA (2) Acétyl CoA carboxylase Réaction catalysée en 2 étapes 2. Activité transcarboxylase Transfert du CO2 activé sur l’acetyl CoA libérant le malonyl CoA 1. Activité biotine carboxylase Activation du CO2 sur la biotine qui requiert de l’énergie (ATP) 62  Biosynthèse des acides gras (cas du C16:0) Chargement de L’acetyl CoA sur FAS 1. Condensation de 2C sur ACP Chargement du malonyl CoA sur ACP 2. Décarboxylation, formation de 4C 3. Réduction C=O > C-OH 4. Dehydratation, formation C=C 5. Réduction C=C > CH-CH 63 Biosynthèse du cholestérol Etape 1: formation du mevalonate Etape 2: formation de l’isopentenyl diphosphate Etape 3: formation du squalène Etape 4: formation du cholestérol 64  Rappel sur le mode d’action de l’insuline Insuline Le récepteur à l’insuline hétérotétramère a2b2 1. La liaison de l’insuline sur son récepteur autophosphoryle les résidus Tyr situés dans les su b. 2 3 5 2. Le récepteur activé interagit avec les IRS qui deviennent substrat pour la phosphorylation par le récepteur. 4 3. L’interaction de IRS avec la PI3K génère du PI 3,4,5 P3 1 à partir du PI 4,5 P2 au niveau de la membrane. 4. Recrutement des kinases PDK1 et PKB à la membrane. PI 3-Kinase 5. La PDK1 phosphoryle et active la PKB (Akt), IRS: Insuline Receptor Substrate une Serine Theonine Kinase. 6 6. La PKB phosphorylée active agit sur des cibles PDK 1: et induit des effets métaboliques phosphoinositide-dependent kinase-1 PKB: Effets métaboliques Protéine Kinase B 65  EXERCICES COURS 10 Question 1 Lequel de ces composés est impliqué dans la synthèse des triacylglycerols dans le tissu adipeux? A. Les acides gras provenant des chylomicrons et VLDL B. Le glycerol 3-P provenant du glycerol sanguin C. Le 2-monoacylglycerol est un intermédiaire obligatoire D. La LPL pour la catalyse des liaisons esters E. L’acetoacetyl CoA est un intermédiaire obligatoire 66  EXERCICES COURS 10 Question 2 Pour quelle raison les acides gras nouvellement synthétisés ne sont pas dégradés immédiatement? A. Les tissus qui synthétisent les acides gras ne contiennent pas les enzymes qui les dégradent B. Des concentrations élevées de NADPH inhibent la b-oxydation C. En présence d’insuline, l’enzyme clé de la dégradation des acides gras n’est pas induite D. Les acides gras néosynthétisés ne peuvent être convertis en leurs dérivés CoA E. Le transport des acides gras dans la mitochondrie est inhibé dans les conditions où les acides gras sont produits 67  EXERCICES COURS 10 Question 3 Chez les humains, les prostaglandines sont principalement dérivées duquel de ces composés? A. Glucose B. Acetyl CoA C. Acide arachidonique D. Acide oleique E. Leukotrienes 68  EXERCICES COURS 10 Question 4 Par quelle voie les individus avec une déficience en glucose 6 phosphate dehydrogenase peuvent-ils produire du NADPH pour la synthèse des acides gras? A. La Malic enzyme B. La Fatty acid synthase C. L’acetyl CoA carboxylase D. C9-desaturase E. Citrate lyase 69  EXERCICES COURS 10 Question 5 L’aspirine est utilisée à faible dose pour la prévention de l’agrégation plaquettaire et d’infarctus du myocarde alors qu’à de fortes doses, elle est utilisée comme anti-inflammatoire. A de faibles doses, la synthèse de quel eicosanoïde est donc inhibée ? A. Les prostaglandines B. Les thromboxanes C. Les leukotrienes D. Les epoxides 70  EXERCICES COURS 10 Question 6 Compléter le schéma ci-contre Les voies métaboliques (rouge) Les activités enzymatiques (noir) Les métabolites (bleu) 71  EXERCICES COURS 10 Question 1 Les statines sont les principales molécules utilisées pour diminuer les concentrations sanguines de cholestérol car elles agissent sur l’étape limitante dans la synthèse du cholesterol. Dans ces conditions, quel métabolite va s’accumuler? A. L’acetoacetyl CoA B. HMG CoA C. Mevalonate D. Squalene E. Le noyau stéroïde 72  EXERCICES COURS 10 Question 2 Le cholestérol, ses précurseurs ou produits exercent de multiples fonctions biologiques. Laquelle de ces affirmations décrit correctement ces propriétés? A. Le cholestérol est hydrophile B. Les hormones stéroïdiennes sont les précurseurs du cholestérol C. Les précurseurs du cholestérol peuvent être convertis en vitamine D D. Le cholestérol peut être présent sous sa forme non estérifiée dans le core des lipoprotéines E. Le malonyl CoA est le précurseur principal de la synthèse du cholestérol 73  EXERCICES COURS 10 Question 3 Le noyau stéroïde n’est pas dégradable par l’organisme et doit donc être excrété par les sels biliaires via les fèces. Laquelle de ces réactions doit avoir lieu pour que les sels biliaires puissent être excrétés? A. Les bactéries intestinales déconjuguent les sels biliaires B. Les bactéries intestinales conjuguent les sels biliaires C. L’ATP et le Coenzyme Q conjuguent les sels biliaires D. L’ATP et le Coenzyme Q déconjuguent les sels biliaires E. La circulation entérohépatique est efficace à 100% 74  EXERCICES COURS 10 Question 4 Laquelle des séquences suivantes place les lipoprotéines dans l’ordre décroissant de densité? A. HDL/VLDL/Chylomicrons/LDL B. HDL/LDL/VLDL/chylomicrons C. LDL/chylomicrons/HDL/VLDL D. VLDL/chylomicrons/LDL/HDL E. LDL/chylomicrons/VLDL/HDL 75