Cours de Virologie : Etude des principaux Virus (PDF)

Etude des principaux virus Les Retroviridae 1. Introduction : généralités sur les rétrovirus Virus à ARN monocaténaire, à capside polyédrique et à enveloppe, les rétrovirus ont en commun le fait que leur génome doit être transcrit en ADN par une ADN polymérase ARN- dépendante (synthétisant l’ADN sur...

Etude des principaux virus Les Retroviridae 1. Introduction : généralités sur les rétrovirus Virus à ARN monocaténaire, à capside polyédrique et à enveloppe, les rétrovirus ont en commun le fait que leur génome doit être transcrit en ADN par une ADN polymérase ARN- dépendante (synthétisant l’ADN sur une matrice qui est l’ARN génomique), autrement dit une transcriptase inverse (TI ou RT pour reverse transcriptase en anglais). L’ADN proviral ainsi synthétisé s’insère dans l’ADN cellulaire. L’information génétique virale se trouve ainsi intégrée définitivement dans le génome cellulaire, d’où elle sera exprimée, comme celle des gènes cellulaires, par l’appareil de transcription de la cellule. Cette transcription cellulaire aboutit à la synthèse de nouveaux génomes viraux et d’ARN messagers viraux qui seront traduits en protéines : protéine Gag (pour group antigen), protéines Pol (pour polymérase virale, associées à des activités de transcription inverse, de protéase et d’intégrase) et protéine Env (la glycoprotéine de surface gp120 et la glycoprotéine transmembranaire gp41 du VIH-1). On compte parmi les rétrovirus qui nous intéressent : le VIH ; les HTLV. 2. Le VIH, virus de l’immunodéficience humaine 2.1. Structure du virus Il comporte, de l’extérieur vers l’intérieur, une enveloppe dont la bicouche lipidique provient de la membrane cytoplasmique et se trouve hérissée de spicules glycoprotéiques. Celles-ci comportent une partie interne, la gp41 ou glycoprotéine transmembranaire et une partie externe, la gp120. La capside virale en forme de cône tronqué est faite de p24. À l’intérieur se trouve l’ARN, entouré de la protéine de nucléocapside. La transcriptase inverse, qui intervient en début de cycle, est à l’intérieur de la capside, associée à une intégrase (IN, enzyme nécessaire à l’intégration de l’ADN proviral dans l’ADN cellulaire) et à une protéase. Ces 3 enzymes sont des cibles potentielles pour la chimiothérapie antirétrovirale. L’ARN viral se trouve en deux exemplaires identiques. Structure du VIH 2.2. Cycle de multiplication du VIH  Cycle de multiplication du VIH La première étape correspond à l’adsorption et la pénétration du virus dans la cellule, cette étape met en jeu des récepteurs cellulaires, tels que la molécule CD4 (reconnu par la protéine gp120 du virus) présente à la surface des lymphocytes T CD4+ qui sont principales cellules-cible des VIH. D’autres CO-récepteurs du virus ont été identifiés, il s’agit pour la plupart de récepteurs aux chimiokines tels que CCR5 ou CXCR4 Les interactions de la gp120 avec le CD4 et le corécepteur induisent un changement de conformation de la gp120, avec clivage de cette molécule et, fait important, dégagement de la gp41 Celle-ci s’insère alors dans la membrane du lymphocyte, induisant un phénomène de fusion-lyse qui crée un trou (pore). A travers ce pore, s’introduit la capside virale et son contenu dans le cytoplasme. Donc, la gp120 est responsable de l’attachement, et la gp41 de la fusion-lyse Une fois dans le cytoplasme, l’ARN du virus est rétrotranscrit en ADNc (ADN complémentaire) double brin par l’enzyme viral La transcriptase inverse (TI) ou rétrotranscriptase (RT). Cet ADNc est transporté du cytoplasme vers le noyau de la cellule sous forme de complexe de pré-intégration. L’intégration du provirus dans le chromosome cellulaire se fait grâce à l’intégrase virale : l’infection de la cellule est définitive car le provirus est une forme virale très stable au sein du génome cellulaire. La durée de vie du provirus est identique à celle de la cellule infectée. C’est l’activation du lymphocyte infecté qui va déclencher les étapes suivantes de la réplication virale, lesquelles vont conduire à la synthèse des protéines virales qui, après auto-assemblage, vont constituer des particules virales qui sortiront de la cellule par bourgeonnement. La production de très nombreux virus par une cellule infectée conduit à la mort de la cellule par effet lytique du virus. Trois principales catégories de cellules sont infectées par le virus : les lymphocytes T CD4 +, en particulier les cellules T CD4+ mémoires, les cellules du système monocyte  macrophage, ces dernières exprimant la molécule CD4 à un niveau moindre que les lymphocytes T CD4+, et les cellules dendritiques. L’infection virale a sur les lymphocytes T CD4+ un effet létal. Chez un individu infecté, les souches virales sont à tropisme monocytaire ou macrophagique en début d’infection, mais généralement à tropisme lymphocytaire et de plus en plus cytolytiques lorsque l’infection est évoluée. On distingue 3 phases lors d’une infection par le virus du sida : La primo-infection : juste après la contamination par le VIH, le nombre de virus présents (= charge virale) augmente fortement, puis diminue rapidement, du fait de la réponse du système immunitaire ; La phase asymptomatique : l’individu atteint ne présente aucun symptôme de la maladie, et le nombre de virus n’augmente que très légèrement ; mais le nombre de variants augmente fortement…Malgré le contrôle de la maladie par le système immunitaire, les lymphocytes T sont progressivement détruits par le virus ; Le sida : le système immunitaire est débordé ; le nombre de virus augmente fortement (mais le nombre de variants se limite aux plus efficaces) ; les symptômes apparaissent 2.2.1. Entrée du virus dans l’organisme Le virus est transmis par transmission materno-foetale par les rapports sexuels, par transfusion avec du sang de sujet infecté ou par échange de seringue chez les drogués. Le virus peut aussi être transmis par le lait lors de l’allaitement. Il s’agit donc d’une transmission par « les 3S » (sang, sexe et seringue) et d’une transmission mère-enfant. En revanche, la salive est considérée comme non contagieuse et le virus n’est pas transmis par les insectes hématophages (moustiques ou punaises). 2.2.2. Primo-infection La primo-infection par le VIH correspond à la période d’invasion virale survenant dans les 10 à 12 jours après l’infection, pendant lesquelles les réponses immunes antivirales apparaissent et le réservoir viral se constitue. Un équilibre immuno-virologique (appelé état d’équilibre) est atteint dans les six premiers mois de l’infection, qui conditionne la progression clinique et immunologique ultérieure. Un diagnostic qui peut être mis en défaut par les tests sérologiques en cas d’infection très récente et qui nécessite impérativement la recherche directe du virus par PCR (charge virale VIH-1). Elle est symptomatique une fois sur deux environ, avec souvent une association de signes non spécifiques à type de fièvre, adénopathies, angine mais aussi d’éruption, de méningite, voire d’encéphalite. Un syndrome mononucléosique peut aussi être le signe d’une primo-infection à VIH. C’est là que les deux principales catégories de cellules cibles, les lymphocytes T CD4+ et les monocytes-macrophages seront infectées par le virus. La conséquence de l’infection à VIH est la baisse des lymphocytes T CD4+ sanguin. Elle survient déjà durant la primo-infection, puis se corrige partiellement en même temps qu’apparaissent les anticorps neutralisants et les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques spécifiques du virus. Puis durant la phase de latence clinique, la baisse des lymphocytes T CD4+ procède lentement pour s’accélérer lors du passage au stade de SIDA. 2.2.3. Période de latence clinique La période asymptomatique, qui sépare la primo-infection et le SIDA, n’est pas une période d’infection virale latente : le taux de lymphocytes T CD4+ sanguins ne retrouve pas son niveau initial et, si l’antigène p24 a généralement disparu, il existe une véritable réplication virale à l’état d’équilibre avec une persistance de lymphocytes sanguins circulants infectés. D’ailleurs, durant cette phase d’infection cliniquement asymptomatique, en l’absence de traitement antirétroviral, la transmission au partenaire sexuel, ou la transmission par transfusion ou échange de seringue est toujours possible. 2.2.4. SIDA L’entrée dans le stade du SIDA est en moyenne après 10 ans d’évolution, sans traitement. Le réseau des cellules folliculaires dendritiques est détruit, et avec lui les centres germinatifs des formations lymphoïdes, tandis que les virus sont relargués dans la circulation : L’antigène p24 réapparaît, avec une baisse des anticorps anti-p24. Cette phase de multiplication virale incontrôlée est aussi celle où les souches de virus résistantes aux antiviraux deviennent prédominantes. Le SIDA est caractérisé par la survenue d’infections opportunistes, d’une encéphalite à VIH (marquée par un état de démence), ou de cancers. Les conséquences directes de la réplication du VIH au sein de l’organisme sont : La diminution lente et progressive du nombre de lymphocytes CD4 pendant plusieurs années. Il s’installe donc progressivement un déficit quantitatif en CD4 auquel s’ajoute un déficit qualitatif de nombreuses fonctions du système immunitaire conduisant au déficit immunitaire constitutif du SIDA. De plus, la persistance du virus dans l’organisme se fait non seulement par la réplication virale dans des cellules productrices qui conduit à l’infection de nouvelles cellules, mais aussi par la division cellulaire des cellules mémoires contenant du provirus. L’infection de l’organisme est donc définitive, elle va persister toute la vie du sujet infecté. Plusieurs facteurs associés au risque de progression ont été identifiés : il s’agit de facteurs liés au virus (ex : taux de virus, capacité réplicative, tropisme) et de facteurs génétiques et immunitaires. La diversité génétique du VIH Deux mécanismes rentrent en jeu pour expliquer une telle variabilité du VIH : La transcriptase inverse a un taux d’erreur très élevé; Le taux de renouvellement du virus est très élevé (demi-vie de 48 h), ce qui donne de 108 à 109 virions synthétisés par jour. Une telle variabilité rend difficile l’élaboration d’un vaccin. Diagnostic virologique et suivi au laboratoire de l’infection à VIH Les méthodes immuno-enzymatiques de type ELISA sont actuellement les méthodes de référence pour mettre en évidence les anticorps sériques : un test ELISA pour la détection de l’antigène de capside p24 permet la détection des premières phases de la primo-infection. En cas de réaction positive, un test de confirmation reste obligatoire, permettant d’identifier les différents anticorps et de poser un diagnostic définitif d’infection, ou au contraire de l’exclure. La technique de référence est le Western-blot. Détection de l’ARN viral par PCR : Plus sensible que la détection de l’antigénémie p24, elle remplace celle-ci, notamment en cas de suspicion de primo-infection. L’ARN viral est détectable dès 7 à 10 jours après le contage. Chez le nouveau-né, on réalise un diagnostic direct : coculture de cellules sanguines prélevées chez l’enfant avec des lymphocytes, puis détection de l’ARN viral par PCR.  En effet, les anticorps franchissant la barrière hémato-placentaire, une séropositivité à la naissance n’est que le reflet de celle de la mère du nouveau-né Un patient séropositif est suivi, pour observer l’évolution de la maladie. Pour cela, on recherche l’ARN viral dans le plasma et on le quantifie. Ceci donne la quantité de virus présent, ou charge virale. Thérapeutique antirétrovirale Les antirétroviraux se répartissent sur les quatre cibles que sont la transcriptase inverse, la protéase, l’enveloppe et l’intégrase : - les inhibiteurs de la transcriptase inverse - les inhibiteurs d’intégrase - les inhibiteurs de la protéase - les inhibiteurs d’entrée de deux sortes : les inhibiteurs de la fusion, et les antagonistes des corécepteurs. Points à retenir L’infection à VIH entraîne un déficit immunitaire grave appeler SIDA avec survenue d’infections opportunistes et de cancers. Le VIH est un rétrovirus du genre lentivirus, enveloppé, avec une capside contenant un génome ARN et 3 enzymes virales : la transcriptase inverse, l’intégrase et la protéase. Ces trois enzymes sont les principales cibles des traitements antirétroviraux, car elles sont spécifiques aux rétrovirus. Le VIH présente une forte variabilité génétique. Cette diversité est un obstacle majeur à la mise au point d’un vaccin. Les voies de transmission du VIH sont les « les 3S » (sang, sexe et seringue) avec la transmission mère-enfant. Le dépistage chez l’adulte repose sur la sérologie par test ELISA. Le diagnostic doit être confirmé par un Western blot. Le diagnostic de la primoinfection ou de l’infection chez l’enfant nécessite la détection directe du virus par PCR. Sans éradication possible, le traitement de l’infection repose sur une trithérapie d’antirétroviraux. En l’absence actuelle de vaccin, plusieurs stratégies de prévention existent et ont fait preuve de leur efficacité. 3. Le virus HTLV 3.1.Généralités  Isolé en 1980 par l’équipe de Robert Gallo aux Etats-Unis, le virus HTLV-1 est le premier rétrovirus humain oncogène à avoir été découvert. Le virus T-lymphotrope 1 humain (HTLV-1) est un rétrovirus qui infecte les globules blancs du sang des êtres humains. Il peut provoquer une maladie du système nerveux et la leucémie. Deux maladies associées au virus : Il a un tropisme pour les lymphocytes T et est impliqué dans certaines leucémies lymphoïdes et lymphomes à cellules T matures de l’adulte. Il est également responsable de la paraparésie spastique tropicale qui a des similarités cliniques avec la sclérose en plaques. Le HTLV-1 n’entraîne, au contraire du VIH, aucun ECP (effet cytopathique). Il donne une prolifération des lymphocytes T CD4+ qui ont intégré l’ADN proviral et produisent des antigènes viraux. L’HTLV-1, bien qu’inducteur de cancer, ne porte aucun oncogène. Le mécanisme des leucémies et lymphomes fait intervenir la protéine virale TAX, elle stimule la production d’interleukine 2 (IL2) ainsi que l’expression sur les lymphocytes T CD4+ du récepteur à l’IL2. Cette stimulation autocrine des lymphocytes T CD4+ aboutit, dans une minorité de cas seulement (3-8%), à l’apparition du clone malin responsable de la leucémie ou du lymphome T. 3.2.Variabilité génétique Bien que la transcriptase inverse de l'HTLV-1 soit par nature aussi infidèle que celle du VIH- 1, la variabilité du HTLV-1 est très réduite (1 à 4% de différence nucléotidique entre les souches d'HTLV-1 contre 30% pour les souches de VIH-1). C'est dû au fait que la transmission de l'HTLV-1 et son maintien dans la population se font essentiellement par les cellules ayant intégré l’ADN, qui se multiplient par mitose, et non par les particules virales extracellulaires issues d’une réplication virale. 3.3.Transmission et diagnostic Dans les conditions naturelles, le HTLV-1 est transmis, comme le VIH, par voie materno-fœtale et par l’allaitement, ainsi que par les rapports sexuels, la transfusion sanguine et le partage de seringues ("les 3 S"). La transmission par le lait semble le principal vecteur. Une réduction de la prévalence apparaît donc possible. En ce qui concerne le diagnostic, le criblage par ELISA est devenu systématique chez les candidats au don du sang, de sperme ou d’organe. Il est nécessaire de confirmer tout ELISA positif par un Western blot. La lecture du Western blot HTLV n’est pas toujours évidente de sorte que l’on peut être amené à pratiquer une PCR. Points à retenir L'HTLV-1 est un rétrovirus mitogène T, oncogène et neuropathogène Il est pathogène chez seulement un faible pourcentage des personnes infectées Son mode de transmission par l’intermédiaire des cellules infectées, par les "3 S" et surtout avec le lait. Les Herpesviridae 1. Caractères généraux des Herpesviridae La famille des herpesviridæ est constituée d'une centaine de virus dont 8 strictement humains. Le virus de l'herpès, ou herpes simplex virus (HSV), de type 1 ou de type 2 (HSV-1 ; HSV-2). Le virus de la varicelle et du zona ou herpesvirus varicellæ (VZV) Le cytomégalovirus (CMV) Le virus EPSTEIN-BARR ou virus E-B (EBV) Les 6ème, 7ème et 8ème herpesvirus humains (HHV-6, HHV-7 et HHV-8)  1.2. Structure des virions La particule virale des herpèsvirus se compose de 4 éléments : ▪ Génome à ADN linéaire bicaténaire de poids moléculaire élevé (125 à 230 kilopaires de bases) ▪ Capside icosaédrique ▪ Enveloppe dérivée dérivé de la membrane cellulaire et portant les glycoprotéines virales (spicules) : structure fragile, d'où une transmission interhumaine directe au cours de contacts rapprochés (oraux ou sexuels) ▪ Tégument (entre la capside et l’enveloppe) de structure fibrillaire, constitué de phosphoprotéines généralement très immunogènes (ex : pp65 du CMV) 1.3.Le cycle de multiplication La réplication des herpèsvirus s’effectue selon les étapes suivantes : ▪ Attachement de la particule virale à la surface de la cellule cible via l’interaction entre glycoprotéines virales et récepteurs cellulaires ; Fusion-lyse de l’enveloppe virale et de la membrane cytoplasmique ▪ Libération de la nucléoprotéine (capside + génome) qui entre dans le noyau de la cellule ▪ Transcription de l’ADN viral avec expression des gènes viraux en trois phases successives: 1- Gènes très précoces : synthèse de protéines activatrices 2- Gènes précoces : synthèse de protéines enzymatiques, en particulier les enzymes nécessaires à la réplication du génome viral comme l’ADN polymérase (cible de tous les antiviraux actifs sur les herpèsvirus). 3- Gènes tardifs : synthèse des protéines structurales (capside, glycoprotéines d’enveloppe) ▪ Réplication de l’ADN : entre les phases précoce et tardive. Elle est assurée par l’ADN polymérase virale ▪ Encapsidation de l’ADN viral dans le noyau ▪ Libération des particules virales par bourgeonnement de la membrane nucléaire et acquisition de l’enveloppe définitive à partir de la membrane de l’appareil de Golgi modifiée par l'adjonction des glycoprotéines virales L'effet cytopathique (ECP) des herpèsvirus, quand il existe (HSV, VZV, CMV), consiste en des modifications du noyau, avec présence d’inclusions nucléaires. 1.4. Physiopathologie Après la primo-infection (qui survient généralement au cours de l‟enfance), les herpèsvirus persistent toute la vie dans l'organisme de l’hôte : c’est la latence. Cette infection latente permet au virus d’échapper au système immunitaire et aux antiviraux. Ainsi, ces virus qu'on ne peut éradiquer deviennent, après la primo-infection, des constituants de notre organisme. A partir de cet état de latence, des réactivations sont possibles, à l’origine de réinfections endogènes appelées récurrences. Les récurrences sont l'occasion d'une excrétion virale, souvent asymptomatique, assurant la transmission virale et l'infection de nouveaux hôtes. La réactivation virale peut être consécutive à certains stimuli : fatigue, stress, rayonnement UV, immunodépression. D’un point de vue clinique, primo-infection et réactivations peuvent être asymptomatiques, ou s’accompagner de signes cliniques plus ou moins spécifiques de l’herpèsvirus impliqué. Par exemple, la varicelle correspond à la primo-infection par le VZV, et le zona, à la réactivation de ce virus. Enfin, l’EBV et le HHV-8 possèdent un pouvoir oncogène 1.5. Sites de latence Les cellules constituant le siège de la latence virale diffèrent selon les virus. On distingue les herpèsvirus neurotropes dont la latence se situe dans les neurones des ganglions sensitifs crâniens et/ou rachidiens, et les herpèsvirus leucotropes dont la latence se situe dans les leucocytes. Lors de la latence, le génome viral (ADN) persiste dans le noyau cellulaire sous forme circularisée (= épisome) : il ne s’intègre pas au génome cellulaire. Son expression est alors limitée à quelques gènes dits de latence. Rappel des points importants - huit herpèsvirus humains - Virus enveloppés, fragiles - Transmission interhumaine au cours de contacts étroits (oraux, sexuels) - Prévalence élevée dans la population générale adulte - Physiopathologie : primo-infection, latence, réactivation - Virus dermo-neurotropes - Virus opportunistes : l’immunodépression de l’hôte favorise la réactivation virale - ADN polymérase virale = cible des antiviraux actuellement disponibles 2. Virus herpes simplex de type 1 (HSV-1) et de type 2 (HSV-2) Les herpès simplex virus type 1 et type 2 (HSV-1, HSV-2) sont des virus dermo neurotropes : ces virus ont un tropisme pour la peau, les muqueuses, et le système nerveux ; Ils donnent après la primoinfection orale par HSV-1 une infection latente dans le ganglion sensitif de Gasser, et une infection latente dans les ganglions sacrés après primoinfection génitale par HSV-2.  L’ADN viral est présent sous forme épisomale (circulaire), sans réplication ni expression de protéines, mais transcription d’ARN viraux particuliers, anti-sens, associés à la latence : LAT (Latency Associated Transcripts). 2.1. Physiopathologie La physiopathologie des infections par les HSV suit les étapes suivantes : - Primo-infection : le virus se multiplie au niveau de la porte d’entrée, muqueuse orale (HSV- 1) ou génitale (HSV-2), atteint les terminaisons nerveuses sensitives, et est transporté par voie neuronale centripète vers le ganglion sensitif correspondant. - Latence : le virus établit sa latence dans le corps cellulaire des neurones sensitifs périphériques innervant le territoire de la primo-infection. Ces corps cellulaires forment un renflement, un ganglion sensitif sur la racine postérieure des nerfs. Le HSV-1 établit sa latence dans le ganglion de Gasser, et le HSV-2, dans les ganglions sacrés. Seul l’ADN viral est présent sous forme épisomale (circulaire), sans réplication ni expression de protéines, mais transcription d’ARN viraux particuliers, anti-sens, associés à la latence : LAT (Latency Associated Transcripts) - Réactivation : divers stimuli peuvent entraîner une réactivation de la réplication virale au niveau du ganglion sensitif : fièvre, exposition aux rayonnements UV, approche des règles ou encore contrariétés pour l'herpès labial. Le virus est alors transporté par voie nerveuse centrifuge vers le territoire cutanéo-muqueux correspondant où il se multiplie à nouveau. Il s’agit d’une réinfection endogène. 2.2. Manifestations cliniques graves des infections par les HSV Encéphalite herpétique Kératite herpétique Herpès néonatal 2.3. Diagnostic virologique Les prélèvements visent à détecter le virus. Ils porteront chaque fois que possible sur les lésions : liquide de vésicule prélevé à la seringue, écouvillonnage énergique du plancher de la vésicule ou de l'ulcère avec expression de l'écouvillon dans un tube de milieu de transport. On fait un prélèvement de liquide céphalorachidien en cas d'encéphalite herpétique ou d'herpès disséminé du nouveau-né. Dans le cas des infections à HSV, seul le diagnostic direct est significatif car il est généralement facile et rapide alors que la réponse immunitaire humorale ne se développe qu'après une ou deux semaines d'évolution et ne se modifie guère par la suite lors des récurrences. L'isolement en culture de cellules a longtemps constitué la technique de référence car HSV-1 et HSV-2 se multiplient très bien en cultures couramment utilisées au  laboratoire. Ces virus donnent rapidement (en 1 à 4 jours) un effet cytopathique (ECP) très évocateur : cellules rondes et réfringentes en foyers (grappes de raisin). Le diagnostic est confirmé en immunofluorescence (IF) ou en immunoperoxydase (IP). les techniques de biologie moléculaire : on effectue désormais la recherche d’ADN viral par PCR en temps réel. 2.4. Traitement antiviral La principale molécule antivirale utilisée pour traiter les infections à HSV est l’aciclovir. C’est un analogue nucléosidique de la guanosine (acycloguanosine) qui inhibe l’ADN polymérase virale : compétition avec le nucléoside naturel, incorporation dans la chaîne d’ADN viral en formation avec arrêt de l’élongation de cette chaîne. L'ACV, en tant qu'inhibiteur de la réplication de l’ADN viral, n'a pas d'action sur les virus latents dans les ganglions sensitifs, puisque leur ADN ne se réplique pas. Ainsi, l'ACV n'éradique pas l'infection, mais inhibe seulement la réplication virale lors de l’infection active. Deux autres molécules peuvent être utilisées, notamment en cas de résistance du HSV à l’ACV : il s’agit du foscarnet, un dérivé de pyrophosphate directement actif, et du cidofovir. Il n’existe pas actuellement de vaccin contre l'herpès. Rappel des points importants - Deux espèces différentes : HSV-1 et HSV-2 - Latence : ganglion de Gasser (HSV-1) et ganglions sacrés (HSV-2) - Notion d’excrétion virale asymptomatique - Formes cliniques habituelles : herpès labial et herpès génital - Formes cliniques graves : encéphalite herpétique, kératite herpétique, herpès néonatal, herpès progressif de l’immunodéprimé - Antiviral de 1ère intention : aciclovir (formes cliniques graves, voie intraveineuse) et valaciclovir (formes cliniques bénignes, voie orale) - Antiviral de 2e intention (en cas de résistance du HSV à l’aciclovir) : foscarnet 3. Virus de la varicelle et du zona (VZV) 3.1. Généralités Le virus de la varicelle et du zona (VZV) est un Herpesviridæ dermo-neurotrope, la varicelle étant la primoinfection et le zona une récurrence. La varicelle est une infection généralisée à point de départ respiratoire. Elle peut être mortelle chez le sujet immunodéprimé Le zona est une récurrence à localisation radiculaire (Qui concerne la racine des nerfs crâniens ou rachidiens). Il peut se compliquer chez le sujet âgé de douleurs résiduelles très intenses. C'est le même virus qui détermine ces deux maladies. La varicelle est la primo- infection de l'enfant. Le zona est la récurrence de cette infection et touche habituellement l'adulte. Au cours de la primo-infection, le VZV est inhalé. Il se multiplie à la porte d'entrée dans l'arbre respiratoire, se dissémine dans l'organisme par virémie, et migre au niveau de la peau, entraînant alors une éruption vésiculeuse généralisée. L’infection latente s’installe à vie dans divers ganglions nerveux sensitifs rachidiens et crâniens. Des années plus tard, la réactivation de l’infection peut avoir lieu dans un de ces ganglions. Le virus migre par voie neuronale centrifuge vers la peau et les muqueuses, entraînant alors les douleurs puis L’éruption vésiculeuse, radiculaire et unilatérale, caractéristique du zona. 3.2. Diagnostic Diagnostic virologique direct Le VZV est un virus très fragile difficile à isoler en culture de cellules (cellules VERO ou fibroblastes humains), l'ECP apparaissant au plus tôt entre 3 et 7 jours après l'inoculation. Comme pour le HSV, le diagnostic direct d’infection à VZV est effectué par la recherche du génome viral par PCR en temps réel sur différents types de prélèvements biologiques : liquide de vésicule (varicelle, zona), LCR (signes neurologiques), liquide amniotique (en cas de varicelle maternelle). Diagnostic virologique indirect La recherche d'anticorps dans le sérum se fait par la méthode ELISA. 3.3.Traitement Traitement symptomatique Dans les formes habituelles bénignes de la varicelle, des traitements symptomatiques suffisent : - Antiseptiques (chlorhexidine) - Anti-histaminiques pour éviter les lésions de grattage - Paracétamol en cas de fièvre. Attention : pas d’aspirine (risque de syndrome de Reye) Traitement curatif Dans les formes graves d'infections à VZV, on utilise l’aciclovir par voie IV (La voie intraveineuse) à forte dose (10 à 20 mg/kg/8h pendant 8 à 10 jours) : immunodéprimés, varicelle du nouveau-né, formes graves chez l’enfant < 1 an, pneumopathie varicelleuse. Traitement préventif Il existe un vaccin contre la varicelle (Varivax® , Varilrix® ) et un vaccin contre le zona (Zostavax® ). Il s’agit dans les deux cas d’un vaccin vivant atténué, mais avec un titre du vaccin anti-zona 10 fois plus élevé. Rappel des points importants - Primo-infection par le VZV : varicelle (virémie) - Réactivation du VZV : zona (pas de virémie : infection limitée à un dermatome) - Varicelle : maladie très contagieuse - Gravité de la varicelle chez la femme enceinte (varicelle congénitale et périnatale) - Zona : pathologie de la personne de plus de 50 ans - Antiviral de première intention : (val)aciclovir - Existence de vaccins anti-varicelle et anti-zona (vaccins vivants atténués : souche Oka) 4. Cytomégalovirus humain (HCMV ou CMV) 4.1. Généralités L’homme est le seul réservoir connu du CMVH Lors de la primo-infection, le virus est excrété dans la salive, les sécrétions respiratoires, les urines, les larmes, les sécrétions cervico-vaginales, le sperme et le lait maternel. La transmission nécessite un contact étroit ou intime. Le virus est transmissible par voie naturelle : - verticalement de la mère à l’enfant, par voie transplacentaire, pendant l’accouchement ou en post-partum (notamment lors de l’allaitement) - horizontalement par contact direct avec les liquides biologiques contaminées (voies orale, aéro-pharyngée, sexuelle). -La contamination iatrogène survient essentiellement après transplantation d’organes ou greffe de cellules souches hématopoïétiques alors que le virus est en phase de latence dans les produits du don. Le CMVH a pour particularité de pouvoir infecter un grand nombre de types cellulaires (cellules endothéliales, épithéliales, fibroblastiques, dendritiques, nerveuses, musculaires lisses, ainsi que les macrophages, et les hépatocytes). La durée de la contagiosité au cytomégalovirus est de plusieurs semaines. Cette contagion a des effets plus forts chez les personnes immunodéficientes (bébés, personnes âgées ou atteintes du VIH, sous traitement contre le cancer ou le rejet de greffe…). Chez la femme enceinte, la contagion au CMV est grave : peut entraîner un  avortement, une mort fœtale tardive ou un décès postnatal. Les complications comprennent des lésions étendues du système nerveux central et hépatique. Le cytomégalovirus chez l’adulte peut rester asymptomatique s’il est doté de bonnes défenses immunitaires. En cas de déficiences immunitaires, une fièvre isolée et un syndrome grippal peuvent survenir, ainsi qu’une fatigue inhabituelle, des douleurs musculaires et des ganglions enflés au niveau du cou. 4.2. Diagnostic 4.3. Prévention et traitement Vaccin : Il n’existe pas à ce jour de vaccin contre le cytomégalovirus Antiviraux : Les traitements du cytomégalovirus consistent en l’administration d’un antiviral spécifique (Le ganciclovir), le plus souvent par voie intraveineuse. Attention cependant : ce traitement ne peut pas être administré à la femme pendant la grossesse en raison des risques élevés pour le développement du fœtus. POINTS A RETENIR Le CMV est le principal agent responsable d’infection virale congénitale. 1 % des nouveau-nés naissent ainsi infectés, la majorité d'entre eux étant asymptomatiques. L'infection congénitale est presque toujours consécutive à une primo-infection maternelle (40 % de taux de transmission). L’infection à CMV de l’adulte immunocompétent est presque toujours asymptomatique, seule la primo-infection pouvant donner, rarement, une fièvre prolongée, un syndrome mononucléosique, une hépatite aiguë.  Le CMV est un virus opportuniste chez les sujets immunodéprimés : rétinite (apanage du SIDA), encéphalite, pneumonie, ulcérations du tube digestif, pancytopénie chez les greffés de moelle/CSH. Il n'y a pas de vaccin actuellement disponible contre le CMV. 5. Le virus epstein-barr (EBV) 5.1. Généralités L'EBV est un Herpesviridae très répandu et ubiquitaire, dont le tropisme pour les lymphocytes le fait classer dans la sous-famille des Gammaherpesvirinae. Le virus d’Epstein-Barr (EBV) infecte la grande majorité de la population mondiale, souvent sous la forme d’une infection asymptomatique chez l’enfant. Chez l’adolescent et l’adulte jeune, cette primo-infection s’accompagne fréquemment d’un ensemble de signes cliniques que l’on regroupe sous le terme de mononucléose infectieuse (MNI). Le virus persiste ensuite dans l’organisme pendant toute la vie, à l’état latent dans des lymphocytes B, mais aussi sous forme de particules virales infectieuses excrétées au niveau de l’oropharynx et dans la salive. La réactivation virale, intermittente chez le sujet immunocompétent, est accrue grandement lors des états d’immunodépression. 5.2. Structure Une nucléocapside constituée du génome viral linéaire (une molécule d’ADN double- brin) et d’une capside icosaédrique. Un tégument qui se trouve entre la nucléocapside et l’enveloppe. Une enveloppe externe avec des spicules de glycoprotéines. La gp350/220 est la protéine la plus abondante dans l’enveloppe 5.3. La physiopathologie L’EBV possède la propriété remarquable d’induire la prolifération continue des lymphocytes B infectés. En revanche, chez l’immunodéprimé, cette prolifération peut aboutir à un lymphome malin. Par ailleurs, le virus est impliqué dans la pathogénie de plusieurs cancers aux dépens des lymphocytes ou des cellules épithéliales, comme le lymphome de Burkitt, le carcinome du nasopharynx, ou le lymphome de Hodgkin. 5.4. Mononucléose infectieuse C'est une maladie bénigne de l'adulte jeune, caractérisée par l'association de 3 éléments cliniques et de 3 éléments biologiques. Les signes cliniques sont : - la fièvre et la fatigue très marquées ; - l'angine - les adénopathies (Affection des ganglions lymphatiques), en particulier cervicales postérieures (gonflement de ganglions du cou), quasi constantes et fréquemment associées à une splénomégalie (augmentation anormale du volume de la rate) Les signes biologiques sont : - le syndrome mononucléosique : une augmentation du nombre des éléments mononuclées, monocytes et lymphocytes, qui forment alors plus de 50% de la formule blanche; - la cytolyse hépatique : une augmentation du taux des enzymes d'origine hépatique; - le troisième élément biologique est la présence transitoire d'anticorps particuliers dans le sérum. 5.5. Infection, latente et réactivation Après la primo-infection, l’EBV persiste à vie dans quelques lymphocytes B sous la forme de quelques copies d’ADN génomique circulaire fermé (épisomes). Ces lymphocytes B s’en trouvent immortalisés et les épisomes viraux se dupliquent à chaque mitose. Cette infection latente s’accompagne de l’expression d’une partie du génome viral codant pour les antigènes de latence. Il s’en suit l’expression des protéines tardives, structurales de l’EBV, dont la protéine de capside VCA (viral capsid antigen) et les glycoprotéines d’enveloppe. Ainsi sont fabriqués et libérés des virus infectieux. Par ce processus, des sujets sains en réactivation excrètent sporadiquement du virus dans leur salive et le transmettent à d’autres personnes. 5.6. Principales manifestations cliniques liées à l’EBV 5.7. Diagnostic virologique Diagnostic direct L'isolement du virus dans la gorge ou dans les globules blancs est impraticable en virologie courante car ce virus ne se multiplie in vitro que dans les lymphocytes B et sans donner d'effet cytopathique. Il est en pratique bien plus aisé soit de détecter le génome du virus par PCR quantitative  Diagnostic indirect C’est le sérodiagnostic spécifique de l'EBV. Points à retenir L’EBV est un Herpesviridae lymphotrope. Dans la majorité des cas, la primo-infection survient dans l'enfance et est asymptomatique. Quand elle survient tardivement chez l'adulte, elle donne dans 1 cas sur 2 la mononucléose infectieuse (MNI) qui associe des signes cliniques et des signes biologiques non spécifiques. Le virus infecte les cellules épithéliales du pharynx et des glandes salivaires, et les lymphocytes B dans lesquels il persiste à vie. Cette infection induit une réponse immunologique faite d'une prolifération polyclonale des lymphocytes T CD8+ qui est responsable du syndrome mononucléosique. Au cours d'une primo-infection récente, le diagnostic biologique repose sur la mise en évidence d'anticorps anti-EBV IgM et IgG VCA (viral capsid antigen). L'EBV est associé au lymphome de Burkitt et au carcinome nasopharyngé. 6. Herpesvirus humain 6 (HHV-6) Découvert dans le sang de sujets immunodéprimés (SIDA notamment) il se multiplie dans les lymphocytes T CD4+ en culture de cellules, avec un effet cytopathique marqué. Il est largement répandu dans la population. La primo-infection survient le plus souvent entre 6 mois et 2 ans et est le plus souvent asymptomatique. En dehors de la sixième maladie (éruptive) ou exanthème subit du nourrisson, cette primo-infection est responsable d'un tiers des convulsions fébriles de l'enfant. L'HHV-6 est leucotrope, mais également neurotrope, et hépatotrope. C’est aussi un virus opportuniste car responsable, chez l’immunodéprimé d'encéphalites ou de pneumopathies. Chez le greffé de moelle/CSH, il est également responsable de syndromes fébriles accompagnés d’insuffisance médullaire, avec anémie. Il est responsable d’hépatites aiguës, surtout chez l’enfant, où il a été mis en cause dans des cas d’hépatite fulminante. Ces divers tropismes le rapprochent donc du CMV (CMV et HHV-6 sont classés dans la même sous-famille, celle des Betaherpesvirinae) et de l’EBV. 7. Herpesvirus humain 8 (HHV-8) Ce virus herpès apparaît proche de l’EBV, comme lui ayant un pouvoir oncogène et étant classé dans la sous-famille des Gammaherpesvirinae. Il est associé à la maladie de Kaposi (appelée autrefois sarcome de Kaposi), que celle- ci soit ou non associée à l’infection à VIH.  On le trouve aussi dans deux maladies lymphoprolifératives rares : le lymphome diffus des séreuses et la maladie de Castleman, pour lesquelles un rôle causal, au moins partiel, du virus est très vraisemblable. Ce virus semble transmis par voie communautaire (salivaire) chez les enfants et, plus tard dans la vie et pour une part du moins, par voie sexuelle. Comme tous les herpèsvirus, l’HHV-8 est latent dans la majorité des cellules qu’il infecte. Durant cette phase de latence, le virus existe sous forme de génome circulaire fermé (épisome). Le virus latent est capable de réactivation, ce qui permet son entrée dans la phase de réplication lytique, aboutissant à la production de particules virales et théoriquement à la lyse cellulaire. L’HHV-8 est un virus opportuniste pathogène chez les personnes immunodéprimées, greffés d’organes, malades du SIDA. Chez le receveur de greffe de rein séropositif notamment, sa réactivation du fait de l'immunodépression est cause de sarcome de Kaposi. L’HHV-8 est un virus qui se cultive difficilement. Le diagnostic repose sur la recherche des anticorps spécifiques :immunofluorescence (IF), immunopéroxydase (IP), tests immuno-enzymatiques (ELISA), et western blot (WB); et la recherche du génome viral par PCR. Virus des hépatites virales Bien que des virus comme l’EBV, le CMV ou le virus de la fièvre jaune puissent donner d’authentiques hépatites, on réserve le nom générique de virus des hépatites aux virus des hépatites A, B, C, D, E. Ces derniers ont en commun, outre leur hépatotropisme, des difficultés, voire une impossibilité d’isolement en culture, ce qui explique l’apport déterminant de la virologie moléculaire dans leur étude. Une particularité remarquable des virus B, C et D est leur aptitude à donner une hépatite chronique, grevée des complications à long terme que sont la cirrhose et le cancer primitif du foie, alors que les hépatites A se limitent à une hépatite aiguë. Enfin, les hépatites E génèrent le plus souvent une infection aiguë qui peut dans de rares cas être à l’origine d’une infection chronique (dans un contexte d’immunodépression associée) et entrainer des complications associées à une atteinte chronique du foie. Caractères généraux des hépatites virales aigues Dans les formes à expression clinique, l’atteinte hépatique se traduit par l’installation d’un ictère, d’une anorexie importante avec asthénie. La décoloration des selles et la couleur foncée des urines témoignent de ce que l’ictère qui suit est en partie par obstruction des voies biliaires. La fièvre est surtout le fait de l’hépatite A. Le signe biologique essentiel est l’augmentation des transaminases (ALAT/ASAT) dans le sérum, témoin de la cytolyse hépatique et de la bilirubine à l’origine de l’ictère cutanéo-muqueux. Histologiquement, 3 éléments sont présents : une nécrose cellulaire, une réaction inflammatoire, une régénération des cellules hépatiques. L'hépatite aiguë grave ou fulminante est une nécrose (destruction) massive ou submassive du parenchyme hépatique. La conséquence directe de cette destruction est l'impossibilité pour le foie d'assurer sa fonction de synthèse et de détoxication. L'évolution peut se faire vers l'amélioration spontanée (avec ou non une phase d'aggravation), ou bien vers l'aggravation irréversible, pouvant entraîner le décès du patient. Le seul traitement, à ce stade, est la transplantation hépatique. 1. Le virus de l’hépatite A (HAV ou VHA). - Famille : Picornaviridæ (signifie : petit virus à ARN) - Genre : hepatovirus. - Enveloppe : Non (Virus nu) - Génome : ARN monocaténaire de polarité positive - Génotypes : 1 à 6 - Cycle de multiplication viral : celui des virus à ARN (cytoplasmique) (figure 1) La distribution de l'hépatite A dans le monde est corrélée au statut socio-économique. Des épidémies apparaissent dans les régions à hygiène précaire et lorsque les systèmes d’épuration sont défectueux (pluies abondantes ou inondation), y passe souvent inaperçue car les enfants sont infectés tôt à un âge où l’expression clinique de la maladie est restreinte. Elle ne devient jamais chronique : une fois qu'on est guéri, c'est définitif. Les formes graves sont rares. Elle se transmet par voie alimentaire, en particulier l'eau souillée et les fruits de mer. Mais les transmissions directes de personne à personne sont possibles. Les personnes à risque sont les adultes non immunisés qui se rendent en zone d'endémie, le personnel de crêche, le personnel militaire, les enfants et handicapés en internat, les professionnels de santé en contact avec des personnes infectées, les personnes dont la profession les met en contact avec les eaux usées. L'incubation dure 15 à 45 jours. Puis, c'est la phase d'invasion pendant quelques jours, avec un syndrome grippal (fièvre, courbatures, fatigue), et éruption plus évocatrice, comme une sorte d'urticaire (plaques un peu saillantes et démangeaisons). Puis la jaunisse, dont elle est la cause la plus fréquente. L'évolution est bénigne sans chronicité. Surtout chez l'enfant elle est le plus souvent inapparente, sauf chez les personnes âgées ayant pris des médicaments qui peuvent "fatiguer le foie" et qui peuvent alors dans de rares cas avoir une hépatite fulminante grave. Traitement - Repos - Régime alimentaire riche en glucose - Arrêt des médicaments hépatotoxique - Préventif : amélioration des conditions d’hygiène - Vaccin 2. Virus de l’hépatite E (VHE) - Famille : Hepeviridae. - Genre : Hepevirus. - Enveloppe : Non (Virus nu) - Génome : ARN monocaténaire de polarité négative. - Génotypes : 8 (1 à 8). - Cycle de multiplication virale : celui des virus à ARN (figure 2). 2.1. Réservoir * Homme : génotypes 1 et 2 sont exclusivement humains, * Animal : génotypes de 3 à 8 sont zoonotiques (les génotypes 3 et 4 peuvent infecter l’homme), retrouvés essentiellement chez le porc, le sanglier, le cerf, les bovins, les caprins, les ovins, les chameaux, les dromadaires... Modes de transmission a- Pour les virus humains (génotype 1-2) La transmission se fait par : - Voie entérale ou féco-orale+++ : c’est la principale voie de transmission dans les zones de forte endémicité. Elle se fait principalement de façon indirecte notamment par l'ingestion d'eau ++ ou d’aliments ayant subi une contamination d’origine fécale, plus rarement par contact direct avec une personne infectée, (manuportage). - Voie sanguine : Transfusion. -Voie materno-fœtale (verticale): contamination au cours du 3ème trimestre par passage transplacentaire. b- Pour les virus zoonotiques La transmission de l’animal à l’Homme est la principale voie de transmission dans les zones de faible endémicité Elle se fait par : - La consommation de viande infectée crue ou insuffisamment cuite, - Le contact direct avec les animaux infectés. Comme le VHA, le VHE est un virus nu (sans enveloppe), cela explique sa résistance importante paraissant tout de même moins importante que le VHA. 2.3. Facteurs de risques Comme pour le VHA, les facteurs de risques sont : - Le séjour ou le voyage en régions endémiques, où les conditions d’hygiène sont déficientes, avec insuffisance ou absence des systèmes d’assainissement des eaux, - L’insuffisance des mesures d’hygiène personnelles ou collectives, - Le travail dans les stations d’assainissement, -D’autres facteurs de risque sont spécifiques du VHE et notamment les métiers impliquant un contact avec les animaux tels que : vétérinaires, éleveurs, bouchers, chasseurs. 3. Le virus de l’hépatite B (VHB ou VHB) Famille : Hepadnaviridae. * Espèce : Le virus de l’hépatite B (VHB) * Génotypes : 8 (A, B, C, D, E, F, G et H) * Taille : 42 nm. * Enveloppe : oui (bicouche lipidique associée aux antigènes viraux AgHBs) * Génome (figure 2) : ADN circulaire partiellement bicaténaire Il est très différent du virus de l’hépatite A, tant par sa structure que par son pouvoir pathogène. Il expose au risque d’hépatite fulminante, d’un portage sain, d’hépatite chronique active, d’hépatite occulte, de cirrhose et de cancer primitif du foie. Il est classé parmi les Hepadnaviridae en raison de son tropisme hépatique et de la nature de son génome. Celui-ci est un ADN circulaire, partiellement bicaténaire (sur environ 3/4 de sa circonférence), de petite taille associée à l’ADN polymérase virale L’antigène HBs est le principal marqueur sérique d’infection. Il est présent dans le cytoplasme des hépatocytes L’antigène HBc, constituant la capside ou core, présent dans le noyau et le cytoplasme des hépatocytes infectés, ne passe pas isolément dans le sérum (il est toujours associé à l’enveloppe virale dans les particules de Dane). Enfin, une forme dérivée de cet antigène HBc (par maturation post traductionnelle), nommée antigène HBe est lui secrétée de la cellule infectée par le VHB vers le sang. La présence de l’antigène HBe dans le sérum témoigne d’une réplication active en absence de traitement antiviral. Réservoir Le réservoir du VHB est strictement humain. Multiplication Le principal site de multiplication du VHB est constitué par le foie et les hépatocytes. Les lymphocytes constituent un réservoir accessoire extra-hépatique. Le VHB n'est pas un virus cytopathique et sa multiplication au sein des hépatocytes ne provoque généralement pas de cytolyse. C'est la réponse immune de l'hôte, en particulier l'immunité à médiation cellulaire, dirigée contre les protéines virales exprimées à la surface des hépatocytes qui est responsable de la cytolyse. Schématiquement, une réponse immune adaptée mènera à la guérison, une réponse trop intense se traduira par une hépatite sévère voire fulminante alors qu'une réponse de faible intensité contribuera à l’établissement d’une infection chronique. Les populations à risque sont les professionnels de santé, les insuffisants rénaux, les hémophiles, les personnes ayant subi de nombreuses transfusions sanguines, les nourrissons non vaccinés à la naissance et dont la mère avait des antigènes HbS positifs, donc porteuses, les toxicomanes par voie intraveineuse, les homosexuels et hétérosexuels à partenaires multiples ayant des rapports non protégés, les personnes voyageant dans des pays à zone d'endémie. L'incubation dure 45 jours à 5-6 mois. Beaucoup d'hépatites passent inaperçues, et plus de 90 % guérissent. Moins de 1 % sont des hépatites fulminantes, et 5 % deviennent chroniques. Parmi ces hépatites chroniques, 30% évolueront vers la cirrhose, et parmi ces cirrhoses, 30 à 50% évolueront vers un cancer du foie au bout de 10 ans. Transmission La Transmission du VHB est d’autant plus importante que la réplication virale est élevée. La contagiosité du VHB est amplifiée par sa présence en grande quantité dans plusieurs liquides biologiques (sang et secrétions génitales) du sujet infecté et par la stabilité des particules virales pouvant rester infectieuses jusqu’à 7j jours dans l’environnement. Le VHB a également été retrouvé dans la salive et le lait maternel mais à des concentrations trop faibles pour entrainer sa transmission. 3.2.1. Modes de transmission Il existe trois modes de contamination principaux du VHB : parentérale (sanguine), sexuelle et verticale (de la mère à l’enfant). a. Par voie parentérale (sanguine) b. Par voie sexuelle c. Transmission verticale = de la mère à l’enfant L’infection à la naissance conduit dans 90% à 100% des cas à un portage chronique du virus. Les risques d’évolution vers la chronicité sont d’autant plus importants que l’infection est acquise tôt dans la vie. Traitement 1) curatif Formes aiguës communes : pas de traitement Formes fulminantes : traitement symptomatique Formes chroniques : Interféron pégylé Entécavir, Ténofovir. 2) préventif Vaccination (0, 1, 6 mois) Sérothérapie Limitation des actes à risque Personnels soignants Toxicomane Préservatifs 4. Virus de l’hépatite D (VHD) C’est un très petit virus à RNA, défectif, incapable de se répliquer sans l'HBV qui lui prête son enveloppe, son antigène HBs. L’infection à virus DELTA ne survient qu’en même temps qu’une infection à HBV dont le pronostic s’en trouve aggravé : risque accru d’hépatite fulminante et de passage à l’hépatite chronique active. En ce qui concerne la clinique, l'HDV ne se développe que chez les patients également infectés par l'HBV, soit par co-infection, soit par surinfection. La co-infection est souvent caractérisée par une sévérité accrue de l'hépatite aiguë. L'évolution est généralement marquée par une résolution de l'hépatite et seuls 5% des patients coinfectés évoluent vers la chronicité. La surinfection évolue en phase aiguë vers l'hépatite fulminante dans près de 10% des cas. De plus, elle entraîne dans 60 à 70% des cas une hépatite chronique active avec évolution rapide vers la cirrhose. Un test ELISA détecte dans le sérum l’antigène Delta (très fugace) ou surtout l’anticorps Delta. On se protège du virus Delta par vaccination contre l’HBV 4.1. Réservoir Le réservoir du VHD est strictement humain 4.2. Modes de transmission La transmission est sanguine et sexuelle. Une transmission verticale est possible. Seul un sujet infecté par le VHB peut être infecté par le VHD 5. Virus de l’hépatite C (VHC) * Famille : Flaviridae. * Genre : Hepacivirus ou virus de l’hépatite C. * Génotypes : 6 types : 1,2,3,4,5, 6 avec présence de plusieurs sous types au sein de chaque type * Enveloppe : oui * Génome : ARN monocaténaire de polarité positive (figure 6). * Variabilité génétique : très importante pour le VHC. Chez un même individu ont décrit une population de variants désignés par « Quasi-espèces » qui sont responsables de l’échappent à l’immunité, au traitement et constituent un obstacle à l’élaboration d’un vaccin. 5.1. Réservoir Le réservoir du VHC est strictement humain. 5.2. Modes de transmission Surtout par voie Parentérale (Sanguine) et notamment en milieux de soins (hémodialyse, la transfusion ou polytransfusion de sang/dérivés sanguins, infections nosocomiales si non respect des mesures de stérilisation…) et par toxicomanie IV. Les contacts sexuels ou la transmission mère-enfant sont des modes de transmission possibles mais moins fréquents. La transmission verticale est favorisée par la coïnfection VIH. L’infection est plus fréquente chez l’adulte. Cette transmission définit, comme pour le VHB, des groupes à risque : polytransfusés/transplantés, hémodialysés, usagers de drogue par voie IV, détenus, entourage de sujets infectés, partenaires sexuels de sujets infectés, sujets infectés par le VIH, personnel médical, sujets exposés à des actes médicaux, sujets ayant eu un tatouage ou un piercing avec du matériel non à usage unique, sujetsvenant de zones de forte endémie. Le VHC est 10 fois moins contagieux que le VHB Les virus respiratoires Les virus respiratoires sont les virus qui ont pour organe-cible principal l’arbre respiratoire. Il peut s’agir de la partie haute de l’arbre respiratoire (rhinite, pharyngite, rhinopharyngite, laryngite) ou de la partie basse (bronchite, pneumonie, bronchopneumopathie). La plupart des infections à virus respiratoires sont des infections localisées au niveau de la muqueuse respiratoire. La porte d’entrée et l’organe cible étant confondus, l’incubation de la maladie est courte (quelques jours). Toutes ces infections surviennent habituellement tôt dans l'enfance et durant la saison froide et humide. Les virus entrent par inhalation, se multiplient dans l'épithélium respiratoire et sont excrétés dans les sécrétions respiratoires. Ainsi, leur transmission se fait essentiellement par voie respiratoire, avec une forte contagiosité. Nous étudierons ici : - le virus de la grippe ou virus influenza, - virus de la rougeole, - virus de la rubéole, Le diagnostic est presque toujours direct : - recherche d’Ag viraux sur prélèvements respiratoires (immunofluorescence) (de moins en moins) - recherche de l’ARN ou ADN génomique par biologie moléculaire (« PCR » pour polymerase chain reaction). Il existe de nouveaux tests diagnostiques « multiplex » qui permettent, sur un seul prélèvement respiratoire de rechercher plusieurs virus (et bactéries) simultanément par PCR. 1. Le virus de la grippe ou virus influenza Famille : Ortho myxoviridae anciennement :myxovirus 3 genres : InfluenzavirusA, B et C : Type A : réservoir aviaire, infecte les animaux Types B, C : réservoir humain Enveloppé (dérive de la membrane cytoplasmique) L’enveloppe porte deux sortes de spicules, qui sont des glycoprotéines virales : ❖ L'hémagglutinine (HA) (Attachement du virus sur la membrane cytoplasmique des cellules à infecter et fusion de l’enveloppe à la membrane cytoplasmique) ❖ Neuraminidase (NA) (Joue un rôle au moment du détachement des bourgeons lors de la formation des nouveaux virus et d'autre part elle lyse le mucus bronchique qui a des propriétés antivirales) => Antigénes viraux=> Rôle dans la multiplication virale. Génome segmenté : 8 ARN simple brin de polarité négative, de symétrie hélicoïdale. Tableau clinique Les symptômes classiques de la grippe sont la fièvre élevée et la toux débutant soudainement. Ils peuvent être accompagnés de myalgies (douleurs musculaires), de frissons, d’écoulement nasal, de mal de gorge, de céphalées et de fatigue importante. Chez les enfants, les manifestations gastro-intestinales (vomissements, douleurs abdominales, diarrhée) sont plus fréquentes (jusqu’à 25 %), et la fièvre est souvent supérieure ou égale à 39 °C. Chez le très jeune enfant, les symptômes peuvent être moins spécifiques, tels que rhinorrhée, refus de s’alimenter ou de boire et baisse d’intérêt dans les activités. La grippe peut entraîner une aggravation des conditions médicales sous-jacentes (par exemple, l’asthme), une otite moyenne, une sinusite, une trachéite, une pneumonie, des convulsions fébriles, une encéphalite ou une encéphalopathie, une myosite (plus fréquente avec le virus influenza B et chez les enfants). Modes de transmission La transmission se fait par contact avec des sécrétions respiratoires : Par projection de gouttelettes. Par contact direct. Par contact indirect : le virus peut survivre jusqu’à 5 minutes sur la peau, quelques heures dans les sécrétions séchées et 48 heures sur des objets. Méthodes diagnostiques Tableau clinique : méthode principale, lorsque l’activité grippale est élevée, le tableau clinique peut être suffisant pour diagnostiquer la grippe. Détection d’antigènes sur des sécrétions nasopharyngées (par exemple, tests rapides). Culture virale des sécrétions nasopharyngées. Traitement Spécifique Antiviraux pour les personnes à risque de complications. La plupart des enfants et des adultes en bonne santé n’ont pas besoin de traitement spécifique contre la grippe. De soutien Hydratation.  Antipyrétique au besoin. Les produits contenant des salicylates (dont l’aspirine) sont à éviter. Instillation de solution saline dans les narines et chez le jeune enfant, aspiration des sécrétions nasales au besoin. Les décongestionnants oraux ou topiques et les médicaments contre la toux sont à éviter parce qu’ils ne sont pas très efficaces et qu’ils peuvent causer une accélération du rythme cardiaque, de l’insomnie et même la mort chez les jeunes enfants. 2. Le virus de la rougeole Le virus de la rougeole appartient à la famille des Paramyxoviridae. La contamination se fait par voie respiratoire. La rougeole est une virose généralisée, à point de départ respiratoire. Le virus diffuse par virémie et possède un tropisme respiratoire, lymphocytaire et nerveux. 1.1. Manifestations cliniques La rougeole Le virus de la rougeole (ou virus morbilleux) donne une infection presque toujours symptomatique avec éruption. La phase d’incubation est silencieuse et 10 jours, Puis la phase d'invasion est marquée par une fièvre élevée à 40°C et deux signes particuliers évocateurs : le catarrhe oculo-naso-pharyngé et l'énanthème (« éruption » muqueuse) : l'enfant a un larmoiement, le nez qui coule, une hypersécrétion des voies respiratoires avec une laryngite (toux rauque); s‟y associe parfois une bronchite voire une diarrhée. L'énanthème est fugace, mais pathognomonique, c'est le signe de Köplik. Il s‟agit de petites taches blanches “ en grains de semoule ” sur un fond érythémateux, situées sur la face interne des joues au niveau des prémolaires. La phase d’état survient 14 jours après le contage avec un exanthème (éruption cutanée) constitué d'une éruption maculopapuleuse diffuse (exanthème morbilliforme), qui débute à la face et derrière les oreilles. Les complications La fréquence et la sévérité de ces complications dépendent de l‟âge (gravité avant un an) et du terrain (gravité dans les pays en voie de développement et en cas d‟immunodépression). Dans les pays industrialisés, les complications les plus fréquentes sont la diarrhée, les otites et les pneumopathies (souvent par surinfection bactérienne). Les complications neurologiques sont rares, mais très sévères (l'encéphalite aiguë postinfectieuse et la panencéphalite sclérosante subaiguë). Il faut noter la gravité de la rougeole chez les patients immunodéprimés : malgré l‟absence fréquente d‟éruption, l‟infection peut se compliquer d‟une pneumonie interstitielle ou d’une encéphalite. 2.2.Traitement et prévention Spécifique Aucun. De soutien Antipyrétique pour la fièvre au besoin. Antibiotiques en présence d’une infection bactérienne secondaire. Des suppléments de vitamine A (souvent recommandés chez les enfants). La prévention est fondée sur la vaccination. Le vaccin est un vaccin à virus vivant atténué, injectable. Comme tout vaccin à virus vivant, il est contre-indiqué chez les sujets immunodéprimés et déconseillé chez les femmes enceintes. 1.3. Diagnostic virologique Le diagnostic virologique n'est généralement pas nécessaire en pratique médicale courante puisque la clinique est très évocatrice. Cependant il est utile pour un diagnostic de certitude devant une forme atypique, en particulier pour distinguer rougeole et rubéole chez une femme enceinte ou dans l'entourage d'une femme enceinte. 1.3.1. Diagnostic indirect : la sérologie C’est la méthode diagnostique de choix : recherche d'IgM spécifiques dans un sérum prélevé en phase aiguë. 1.3.2. Diagnostic direct La recherche du virus sur les cellules respiratoires (frottis nasal, aspiration nasopharyngée) S’effectuer par biologie moléculaire (PCR) 3. Virus de la rubéole 1.1. Caractéristiques du virus de la rubéole C'est un virus à ARN, à capside icosaédrique, enveloppé. Parmi les Togaviridae, il est unique, bien individualisé. Comme tout virus enveloppé, il ne persiste pas dans l'environnement, s'inactive rapidement dans les selles, ne se transmet pas à distance. Fragile et strictement humain, il est transmis par contacts interhumains directs, respiratoires. Le virus est présent dans la gorge des sujets infectés et la période de contagiosité va de 5 à 8 jours avant, à 5 à 8 jours après le début de l'éruption. La rubéole est moins contagieuse que la varicelle ou la rougeole. On observe des cas tout au long de l'année, mais avec prédominance au printemps. 1.2. Physiopathologie et manifestations cliniques 1.2.1. Primo-infection rubéolique Chez un sujet infecté pour la première fois, le virus inhalé se multiplie dans les voies respiratoires, puis diffuse largement, par virémie, à tout l'organisme, entraînant donc une infection généralisée. L'éruption apparaît au terme d'une incubation de 16 jours en moyenne, cette incubation longue étant une caractéristique des infections généralisées avec virémie. Apparaissant en même temps que les anticorps circulants, l‟éruption est très probablement due à l‟action des immuns complexes virus-anticorps sur les capillaires sanguins. 1.2.3. La rubéole congénitale Seule la primo-infection maternelle qui s’accompagne d’une virémie présente un risque de rubéole congénitale. Les conséquences de la rubéole congénitale se groupent sous deux rubriques, embryopathie et fœtopathie : - L’embryopathie liée à un trouble de l'embryogenèse peut entraîner des malformations qui peuvent toucher simultanément ou isolément trois organes : l'œil, siège de cataracte et de chorio-rétinite ; l'oreille, où l'atteinte de la cochlée et de l'organe de Corti entraîne une surdité ; et le cœur, dont les deux malformations les plus fréquentes sont la persistance du canal artériel et la sténose de l'artère pulmonaire. - La fœtopathie résulte de l'infection persistante des différents organes au-delà de leur formation et donne, outre une hypotrophie, une hépatite avec ictère et purpura thrombopénique, une pneumonie, des bandes claires métaphysaires à la radiographie des os longs. Ces enfants supportent une multiplication virale intense et prolongée sur un an, avec excrétion du virus dans la gorge, les urines, les larmes, les rendant très contagieux. 3. Diagnostic virologique : indications et conduite a tenir Le diagnostic est avant tout indirect et repose sur la détection des anticorps antirubéoliques (sérodiagnostic). On a la chance d'avoir affaire à un virus antigéniquement unique et les anticorps de type IgG et IgM sont détectables par des techniques ELISA. Le diagnostic direct par isolement du virus en cultures de cellules ou par recherche du génome par RT-PCR est possible mais réservé à quelques laboratoires spécialisés, essentiellement dans le cadre du diagnostic des infections congénitales 1.4. Le vaccin Le vaccin est un vaccin atténué par passages en série sur cultures cellulaires. C'est un vaccin vivant, donné en injection sous-cutanée. Il est contre-indiqué chez les sujets immunodéprimés et chez la femme enceinte. Les adénovirus La famille des Adenoviridae comporte plus de 51 adénovirus humains différents antigéniquement. Ce sont des virus nus à ADN double brin, très résistants. A côté des portes d’entrée digestive et oculaire, les adénovirus sont transmissibles par voie aérienne et leur pouvoir pathogène s’exerce alors principalement sur le tractus respiratoire. Les infections à adénovirus chez le sujet immunocompétent sont asymptomatiques dans 50% des cas, et sont très fréquentes chez le jeune enfant (faible protection croisée entre les sérotypes). Ils peuvent occasionner des infections systémiques graves chez les patients immunodéprimés, notamment les greffés de moelle. Les adénovirus sont des virus non enveloppés à symétrie icosaédrique. Leur génome est constitué d'ADN bicatenaire. Ces virus ont une affinité pour le tissu lymphoïde, ou ils peuvent induire une infection latente. La plupart des sérotypes ont un pouvoir oncogène qui ne se manifeste que dans les conditions expérimentales particulières. Outre leur pouvoir oncogène, les adénovirus se multiplient dans l’arbre respiratoire l'œil et le tube digestif, et entraine des lésions (pharyngites, broncho-pneumopathies conjonctivites et des pathologies digestives). Le diagnostic virologique se fait par PCR (ou recherche d‟Ag). Chez les sujets immunodéprimés (surtout sujets greffés), on peut également faire une PCR quantitative sur sang total. Il n'y a pas actuellement de vaccin disponible, ni de chimiothérapie validée. Néanmoins, le cidofovir est utilisé en traitement curatif ou préemptif des formes sévères chez les patients immunodéprimés. 1. Polyomavirus Les polyomavirus sont de petits virus oncogènes, non enveloppés qui présentent une capside icosaédrique d’environ 45 nm de diamètre. Trois protéines principales constituent la capside virale, les protéines VP1, VP2 et VP3 ; Le génome des polyomavirus est un petit ADN double brin circulaire. Cinq espèces de polyomavirus infectant l'homme sont connues : Poliomavirus BK, qui peut infecter le système respiratoire, les reins et le cerveau, peut produire une cystite hémorragique ou une néphropathie. Poliomavirus JC, parfois mortel en provoquant une leucoencéphalopathie multifocale progressive. Poliomavirus KI (Karolinska Institute) et le Poliomavirus WU (Université de Washington); Les deux virus sont étroitement apparentés et ont été isolés des sécrétions respiratoires. Polyomavirus de la cellule de Merkel; en janvier 2008, cette nouvelle espèce a été décrite comme l'agent causal probable du cancer de la peau de Merkel. 2. Les papillomavirus humains (HPV) Virus nus à ADN très résistants ; se répliquent dans les cellules épithéliales A l’origine de tumeurs bénignes de la peau (verrues : de petites tuméfactions bénignes cutanées survenant après contamination par un virus qui s'infiltre dans une peau abîmée) Lorsque les verrues sont situées au niveau des organes génitaux ou de l’anus, elles sont appelées dans le langage médical des condylomes. Les femmes présentent le plus grand risque, car le HPV, chez elles, peut provoquer un cancer du col de l’utérus s’il n’est pas traité. Des formes bénignes de HPV peuvent également provoquer des verrues génitales chez les femmes. Il est moins dangereux chez les hommes, car les verrues génitales qu’il occasionne se résorbent en général d’elles-mêmes. Néanmoins, certaines souches de HPV peuvent évoluer en cancer du pénis, de l’anus, de la tête et du cou, mais les cas sont assez rares. ADN viral intégré dans le génome cellulaire dans les cellules cancéreuses Existence d’un vaccin (pseudo particules virales) et indications de la vaccination La transmission du papillomavirus est facilitée par une coupure, une lésion ou une petite déchirure de la peau : le virus, opportuniste, peut ainsi pénétrer dans l’organisme. C’est la raison pour laquelle le HPV se transmet principalement par contact de peau à peau. Les infections génitales à papillomavirus se contractent au cours des rapports sexuels. Les femmes enceintes porteuses du HPV provoquant des verrues génitales peuvent le transmettre à leur bébé, ce qui peut entraîner le développement d’une tumeur bénigne dans le larynx du nourrisson. Différents traitements sont mis en œuvre pour éliminer les verrues : Des traitements locaux : le médecin prescrit des médicaments destinés à être appliqués directement sur la verrue pendant une période donnée; Des interventions chirurgicales: si les traitements locaux ne fonctionnent pas, le médecin peut éliminer les verrues en les congelant avec de l’azote liquide (cryothérapie), en les brûlant avec un courant électrique (électrocautérisation), ou encore en procédant à une ablation au laser. Les virus gastroentérires 1. Rotavirus Les rotavirus sont ubiquitaires et constituent la principale étiologie (environ 40%) des diarrhées de l’enfant avant 5 ans. La transmission est essentiellement féco-orale, interhumaine véhiculée par les mains ou indirecte par les surfaces et objets contaminés. Elle est favorisée par l’abondance de l’excrétion virale dans les selles et par la résistance du virus dans l’environnement. L’alimentation et l’eau peuvent également être source de transmission surtout dans les pays en voie de développement. Le rotavirus est la première cause d’infection nosocomiale en pédiatrie et, malgré des mesures d’hygiène très strictes, il est très difficile d’endiguer la transmission. Caractéristiques structurales et antigéniques des rotavirus Les rotavirus sont non enveloppés Ils ont une capside icosaédrique formée d’une triple couche de protéines. En microscopie électronique, les virus ont une forme de roue (d’où leur nom). Le génome est constitué de 11 segments d’ARN à double brin. Les trois principales protéines antigéniques du virus sont VP4, VP6, et VP7. Physiopathologie Les rotavirus ont un pouvoir pathogène exclusivement entérique et sont responsables des gastroentérites aiguës du nourrisson principalement entre 6 mois et 2 ans. L’incubation est courte, 24 à 48 h en moyenne. La maladie associe typiquement une diarrhée aqueuse généralement non glairosanglante, des vomissements parfois au premier plan du tableau et précédant la diarrhée, et de la fièvre (≥ 38°C). Il peut exister des douleurs abdominales et une anorexie. Moyennant une réhydratation adaptée, la maladie guérit en 5 à 7 jours. Diagnostic des infections à rotavirus humains Le diagnostic est direct, reposant sur la détection du virus dans les selles. Le prélèvement de selles est donc le seul utile. Les techniques utilisées sont : - Des techniques immunoenzymatiques : * tests ELISA sur plaque qui ont l‟avantage de pouvoir traiter de façon automatisable un grand nombre d‟échantillons en quelques heures, * ou tests unitaires immunoenzymatiques sur membrane qui sont rapides (10 à 15 minutes). - Des techniques d‟agglutination : tests unitaires rapides (quelques minutes) utilisant des particules de latex recouvertes d‟anticorps anti-VP6. Le virus présent dans le prélèvement provoque une agglutination des particules visible macroscopiquement. Traitement Il n‟existe pas de traitement spécifique. La prise en charge repose sur la réhydratation. La réhydratation intraveineuse est indiquée en cas de déshydratation clinique sévère (>10 %) ou d‟échec du traitement par voie orale lié en particulier aux vomissements. Prévention La prévention s‟appuie sur des mesures d‟hygiène et la vaccination. 2. Poliovirus La poliomyélite, due à un des trois poliovirus 1, 2 et 3, est une myélite touchant les neurones moteurs de la moelle épinière, se manifestant par des paralysies aiguës et évoluant vers des séquelles motrices. Cette maladie est en voie d'éradication grâce à la vaccination. Les entérovirus sont la première cause virale de méningites aiguës. Le diagnostic virologique se fait principalement par RT-PCR sur les prélèvements pharyngés, de selles, de lésions cutanées, de LCR, de liquides oculaires, effectués en fonction des signes cliniques. Il n'existe pas de chimiothérapie active et commercialisée contre les entérovirus. Le traitement préventif n'existe que contre les trois poliovirus avec un vaccin trivalent existant sous deux formes : vaccin tué (inactivé) et vaccin vivant (atténué), dotés de propriétés et d'indications différentes. Clinique Polio (sans y) veut dire gris en grec. La poliomyélite antérieure aiguë est en effet une myélite de la substance grise, plus précisément de la corne antérieure de la moelle épinière. Elle est caractérisée par des paralysies apparues au cours d'un syndrome infectieux avec fièvre et douleurs diffuses, après une période d‟incubation d‟environ deux semaines. Ces paralysies sont parfois précédées de rétention d'urine et d'un syndrome méningé associant céphalées et raideur de la nuque. Elles sont brutales, asymétriques, périphériques, c'est-à-dire flasques avec abolition des réflexes ostéo-tendineux correspondants, sans signe de Babinski, sans troubles de la sensibilité objective. Chez l'adulte, on observe des paralysies plus graves et plus fréquentes que chez l'enfant. Parcours de l’infection dans l’organisme La diversité dans l'expression clinique correspond au fait que, dans l'organisme, le virus va plus ou moins loin. Ce parcours, lorsqu'il est complet, comporte quatre phases successives : - Phase digestive pendant laquelle le virus, inhalé ou plus souvent ingéré, se multiplie dans la muqueuse pharyngée et intestinale, de sorte qu'il est présent dans la gorge et dans les selles. - Phase de multiplication dans les formations lymphoïdes : amygdales et ganglions cervicaux profonds pour la gorge, plaques de Peyer et ganglions mésentériques pour le tube digestif. - Phase de virémie au cours de laquelle, chez certains sujets seulement, à partir des ganglions lymphatiques, le virus atteint les monocytes-macrophages du système réticuloendothélial et la graisse brune. Il s'y multiplie, ce qui donne le malaise fébrile de trois jours, et entretient la virémie. - Phase nerveuse qui ne concerne que 1 à 2 % des sujets infectés et consiste en une atteinte du système nerveux central. Elle fait suite à toutes les phases précédentes, notamment la virémie. Cette atteinte du système nerveux central donne les paralysies ou une méningite lymphocytaire, ou ces deux manifestations associées. Selon les cellules nerveuses atteintes, neurones ou cellules gliales, les paralysies seront définitives ou régressives. Virus de la rage La rage est une encéphalomyélite animale touchant les mammifères, transmise accidentellement à l'homme par inoculation transcutanée, en général par morsure. Elle comporte une période d’incubation en général suffisamment longue pour qu'on ait le temps, après une morsure contaminante, de faire une sérothérapie et une vaccination du sujet. On le protège ainsi de la maladie avant que le virus n'ait atteint le cerveau. Dès que le cerveau est atteint et qu'apparaissent les signes d'encéphalite rabique, la mort est quasi inéluctable. Structure du virus C’est un virus à ARN à polarité négative. Enveloppé. Il a une capside tubulaire. Il est allongé, en forme de balle de revolver ou d'obus (figure). Réservoir du virus Le réservoir est constitué par les chiens errants, les loups, les vampires (chauves-souris hématophages), la mouffette (sorte de putois). L'homme peut être contaminé par morsure d‟un animal sauvage enragé, mais surtout par l'intermédiaire d'animaux domestiques eux-mêmes mordus par la faune sauvage : chiens, chats et bétail. Dans tous les cas, c'est la salive des animaux qui est infectante. Trajet du virus dans l’organisme Dans l'organisme, l'infection va gagner le cerveau en cheminant le long des nerfs, par voie axonale centripète. Ce trajet correspond à l'incubation de la rage, incubation de durée très variable, de 6 jours à un an ou plus. Elle est d'autant plus brève que la morsure siège plus près du cerveau (à la face), ou dans une zone richement innervée (doigts, organes génitaux), ou que l'inoculum viral est massif, par morsures multiples ou profondes. Ultérieurement, le virus diffuse du cerveau à tout l’organisme par voie nerveuse centrifuge : il est retrouvé alors au niveau de la peau, des muqueuses, des glandes salivaires. En ce qui concerne la physiopathologie de la maladie, on ne comprend pas bien le mécanisme de la rage, ni d’ailleurs le mécanisme exact de la protection induite par le vaccin après morsure. Signes cliniques de la rage Les prodromes consistent en une insomnie, de l’anxiété, une hyperesthésie généralisée. Le sujet ne supporte pas le contact de ses vêtements ; parfois il souffre de priapisme. L’hydrophobie est un signe classique mais non constant de rage : il correspond à un spasme pharyngo-laryngé à la déglutition des liquides. Il entraîne des étouffements par fausse route, s’étend largement jusqu’à la musculature respiratoire et, tel un réflexe pavlovien, s’installe à la seule vue ou évocation de l’eau. L’aérophobie est un spasme facio-cervical extensif, déclenché par insufflation d’air derrière l’oreille. L’encéphalite proprement dite est plus tardive. Points à retenir Le virus de la rage est un virus à ARN, enveloppé et fragile. Le virus de la rage infecte les mammifères, l'homme étant contaminé par morsure ou contact direct avec la salive infectée de ces animaux. Le réservoir du virus est constitué principalement par les chiens errants, certains carnassiers sauvages et les chauves-souris. Le trajet du virus dans l'organisme se fait par voie nerveuse, allant du site d'inoculation au cerveau. L'incubation de la maladie correspond au cheminement périphérique du virus. Quand le système nerveux central est atteint, la maladie se déclenche de façon irréversible. Le virus diffuse alors dans les tissus périphériques, dont les glandes salivaires, ce qui permet sa transmission à d'autres individus ou animaux. La maladie provoquée est une encéphalomyélite constamment mortelle. Le diagnostic virologique de l'infection se fait actuellement préférentiellement par RTPCR sur le cerveau ou les prélèvements périphériques (salive, frottis conjonctival, biopsie cutanée) des animaux ou sujets atteints. Il n'existe pas (encore) de chimiothérapie efficace sur le virus rabique. Le traitement de la rage humaine se fonde sur sa prévention par un vaccin inactivé injectable administré en centre spécialisé, auquel s'ajoute l'administration d'anticorps (immunoglobulines) quand l'inoculation a été importante et/ou à un site proche du système nerveux central. Le vaccin est administré habituellement immédiatement après exposition, au tout début de la période d'incubation ; il peut être administré avant toute exposition chez des sujets à risque particulier du fait de leur profession ou de leurs déplacements. La vaccination des animaux domestiques participe à la prévention de la rage humaine. La rage humaine persiste de façon endémique au niveau mondial, tuant plus de 50 000 personnes par an. Les prions La protéine prion (PrP en abrégé) est un constituant normal de l’organisme. C’est une protéine présente à la surface de la membrane de nombreux types de cellules, des neurones aux spermatozoïdes, avec cependant une préférence pour les neurones. Cette protéine existe sous deux formes qui diffèrent uniquement par leur structure en trois dimensions : La forme normale, appelée PrPc pour protéine cellulaire, qui existe à l’état normal dans l’organisme et qui a une structure spatiale essentiellement organisée en hélice alpha. La forme anormale, ou PrPsc pour protéine prion scrapie, et qui se caractérise par sa configuration riche en feuillets bêta. Le prion, dans sa forme anormale, diffère du prion normal par un changement de conformation : ses constituants de base ont tendance à se superposer en feuillets au lieu de s’enrouler en hélices. Ce repliement anormal a une répercussion directe sur l’action de la protéase. En effet, cette protéase chargée de la destruction naturelle de la protéine prion, ne peut plus remplir correctement sa fonction car la structure en feuillets résiste partiellement à son action de dégradation. Cette résistance a de lourdes conséquences : toutes ces protéines devenues anormales ne sont pas totalement dégradées et s’assemblent en agrégats pour former des plaques amyloïdes qui s’accumulent dans le cerveau, entraînant la mort des neurones. Cet effet de cascade provoque progressivement un déséquilibre dû au changement de configuration des protéines PrPc en PrPsc : la protéine PrPSc anormale semble se propager, en convertissant en molécules pathogènes les protéines du prion saines avec lesquelles elle entre en contact Lorsque ces formes anormales atteignent le cerveau, elles s’accumulent et créent des « plaques amyloïdes » correspondant à des dépôts protéiques dans les espaces intercellulaires. Une lyse des neurones peut ensuite en résulter, créant une vacuolisation dans le cerveau. Ces mécanismes entraînent une dégénérescence encéphalique donnant lieu à une encéphalopathie dite spongiforme. Cette pathologie se manifeste par une gamme de symptômes neurologiques, locomoteurs, comportementaux et cognitifs qui diffèrent selon l’espèce animale. La maladie à prions la plus connue chez l’humain est la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ). Il est très difficile de dénaturer les PrPsc; ils sont même réfractaires aux méthodes habituelles de désinfection, car ils résistent fort bien à la majorité des méthodes courantes d’inactivation chimique et physique (désinfectants et stérilisation) tout en demeurant stables à une gamme étendue de pH et de températures. Il est donc très difficile de décontaminer des instruments chirurgicaux ayant été utilisés sur des patients atteints de MCJ, ce qui peut poser un sérieux problème de transmission iatrogénique. La résistance environnementale du PrPsc fait en sorte que la protéine n’est pas inactivée lors de la cuisson ou de la digestion des aliments, permettant, du moins en théorie, la transmission de l’infection par voie alimentaire. Ceci implique que la transmission peut se faire chez certains animaux par le biais des farines carnées ou chez l’homme lors de la consommation de produits alimentaires contaminés par les PrPsc. De plus, ces derniers peuvent demeurer longtemps actifs dans l’environnement, ce qui peut en faciliter la transmission d’un animal à l'autre et augmenter l’importance du réservoir des maladies à prions. Les maladies à prions Les prions sont responsables des EST (encéphalopathies spongiformes transmissibles), maladies dégénératives du système nerveux central, humaines et animales, dont l’évolution est toujours fatale. Ces encéphalopathies ont notamment comme caractéristique d’être transmissibles, du moins en laboratoire, entre un certain nombre d’espèces animales. La description clinique complète de chaque entité pathologique dépasse le propos de ce document et se retrouve dans de nombreuses revues de la littérature traitant du sujet1-8. Toutes les EST ont des points en commun : Ce sont des maladies dégénératives du cerveau évoluant généralement sur plusieurs années, quelquefois sur plusieurs mois; Elles se manifestent par des symptômes locomoteurs de claudication et de tremblement, des problèmes cognitifs, une évolution vers la démence, ou une combinaison de ceux-ci; Leur diagnostic ne peut être confirmé que post mortem, par histopathologie; Elles sont probablement associées à des facteurs de susceptibilité génétique; Elles ont toujours une issue fatale avec une histopathologie comprenant des plaques amyloïdes et l’apparence spongiforme due aux lyses cellulaires. Les maladies à prions peuvent être Sporadiques : se produisant spontanément, sans raison connue (cas le plus courant) Familiales : héréditaires Acquises : acquises à partir de matériaux contaminés (rares) On distinguera ici les maladies à prions humaines qui comprennent : Le Kuru : contamination par prions au cours de rites cannibales. Pratiques qui ont cessé en 1958. Le Syndrome de Gerstmann-StraüsslerScheinker : anomalie génétique sur le gène de la protéine prion. La maladie débute souvent vers 40 ans, avec des troubles de l’équilibre et de la coordination des mouvements. L'insomnie fatale familiale : maladie exclusivement héréditaire très rare et de description récente, se caractérisant par des troubles du sommeil paradoxal qui évoluent vers une insomnie rebelle. La maladie d'Alpers : encéphalopathie chronique progressive rarissime de l'enfant et du petit enfant. La maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) se manifeste sous 4 formes toujours mortelles : Forme sporadique (survient de façon instantanée, isolée) Forme familiale, héréditaire (mutation héréditaire du gène codant pour la protéine prion) Forme iatrogène (transmission au malade par accident lors d’une procédure thérapeutique) Nouveau variant de MCJ (vMCJ), hypothèse : contamination alimentaire à partir de dérivés bovins à risque comme la cervelle ou la moelle épinière. La maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ)  La maladie de Creutzfeldt-Jakob survient généralement spontanément, mais peut résulter de la consommation de bœuf contaminé ; un gène anormal peut également en être la cause. Dans un premier temps, la plupart des personnes sont confuses et ont des problèmes de mémoire, puis les muscles commencent à trembler involontairement et la coordination est perdue. La plupart des personnes décèdent dans un délai de 4 mois à 2 ans. Le diagnostic peut généralement être établi par électroencéphalographie, analyse du liquide céphalorachidien et imagerie par résonance magnétique. La maladie est incurable, mais des médicaments peuvent soulager certains des symptômes. L’insomnie fatale L’insomnie fatale est une maladie à prions rare qui perturbe le sommeil et qui aboutit à la détérioration des fonctions cognitives et à une perte de la coordination. Le décès survient en quelques mois à quelques années. Dans la forme familiale, les symptômes précoces incluent des difficultés mineures à s’endormir et à rester éveillé, et parfois des contractions, des spasmes et une rigidité musculaire. Pendant le sommeil, les personnes peuvent beaucoup bouger et donner des coups de pied. Finalement, le sommeil est impossible. Plus tard, les fonctions cognitives se détériorent et la coordination est perdue (ataxie). Le rythme cardiaque peut accélérer, la tension artérielle peut augmenter et la transpiration devenir abondante. Dans la forme sporadique, les symptômes précoces incluent un déclin rapide de la fonction mentale et une perte de la coordination. Les personnes atteintes de cette forme ne rapportent pas forcément des problèmes de sommeil, mais des études du sommeil peuvent détecter des anomalies. Maladie de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS) La maladie de Gerstmann-Sträussler-Scheinker est une maladie à prions qui provoque une perte de coordination suivie d’une lente détérioration des fonctions cognitives. La maladie est mortelle, généralement au bout de 5 ans. Habituellement, les premiers symptômes sont la maladresse et l’instabilité à la marche. Les spasmes musculaires (myoclonie) sont beaucoup moins fréquents que dans le cadre de la maladie de Creutzfeldt-Jakob. Parler devient de plus en plus difficile (dysarthrie), et la démence progresse. Un nystagmus (mouvement rapide des yeux dans une direction, suivi d’un lent retour à la position initiale) et une surdité peuvent se présenter. La coordination musculaire est perdue (ce que l’on appelle ataxie). Les muscles peuvent devenir rigides. Habituellement les muscles respiratoires sont atteints, ce qui induit un risque élevé de pneumonie, qui constitue la cause la plus fréquente de décès Kuru Les scientifiques se sont intéressés au kuru, principalement parce qu’il montre comment les maladies à prions peuvent être transmises d’une personne à une autre. Jusqu’au début des années 60, le kuru était très fréquent en Papouasie-Nouvelle-Guinée. Les prions étaient vraisemblablement transmis lors de rites funèbres, les personnes mangeant des parties du défunt en signe de respect (appelé cannibalisme rituel). Le kuru a probablement commencé lorsque les tissus contaminés par les prions d’une personne  souffrant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob ont été mangés. Le kuru était plus fréquent chez les femmes et les enfants qui se nourrissaient du cerveau humain, qui était plus infectieux. Ces rituels ont été interdits depuis les années 50, et le kuru a été quasiment éliminé. Très peu de personnes, voire aucune, contractent le kuru à ce jour. Cependant, 11 cas de kuru ont été rapportés entre 1996 et 2004. Ces cas suggèrent qu’une fois qu’une personne est infectée, les symptômes peuvent ne pas apparaître jusqu’à plus de 50 ans plus tard. Les premiers symptômes du kuru comprennent la perte de coordination (ataxie), des difficultés à marcher et des tremblements qui ressemblent à des frissons (kuru signifie trembler). Ensuite, des mouvements involontaires anormaux apparaissent, comme des contractions lentes et répétées en torsion ou des secousses rapides des membres et du corps (choréoathétose). On observe une raideur des membres et des contractures musculaires (myoclonies). Les émotions peuvent passer brusquement des pleurs au rire, avec des explosions de rires soudaines. Les sujets qui souffrent de kuru deviennent déments et inertes, incapables de parler et insensibles à leur environnement. La plupart des personnes atteintes du kuru meurent dans les 24 mois suivant l’apparition des symptômes. Traitement Aujourd’hui, il n’existe pas de traitement spécifique des maladies à prions. Les seuls médicaments qui peuvent être prescrits sont ceux qui peuvent soulager ou limiter les différents symptômes de la maladie. Prevention Des mesures de santé publique ont été prises concernant les risques alimentaires liés à l’ESB (encéphalopathie spongiforme bovine). Il s’agit de : - L’interdiction des farines de viandes et d’os dans l’alimentation animale - L’éviction des animaux infectés de la chaîne alimentaire - L’interdiction de certains aliments à risque d’origine bovine - L’incinération d’un animal atteint d’ESB ainsi que l’abattage des seuls bovins du troupeau de la cohorte d’âge du cas.