Clase 4 apoptosis, necroptosis (1).pdf

Ejemplos de lesión y necrosis celular Lesión isquémica e hipóxica Son las formas más frecuentes de lesión celular Hipoxia Reducción de la capacidad de transporte de oxígeno Permite el reparto continuo de sustratos para la glucólisis y retiro de desperdicios acumulados Conll...

Ejemplos de lesión y necrosis celular Lesión isquémica e hipóxica Son las formas más frecuentes de lesión celular Hipoxia Reducción de la capacidad de transporte de oxígeno Permite el reparto continuo de sustratos para la glucólisis y retiro de desperdicios acumulados Conlleva a que no se genere ATP en la mitocondria El agotamiento de ATP tiene varios efectos inicialmente reversibles. Isquemia Causa hipoxia por la reducción del flujo de sangre Cambios reversibles Fracaso de transportador de membrana 𝑵𝒂+ /𝑲+ - ATPasa Entra 𝑁𝑎+ a la célula y sale 𝐾 + Aumenta la entrada de 𝐶𝑎 2+ y la liberación 𝐶𝑎 2+ de los depósitos intracelulares Ganancia de soluto → edemas celular y dilatación del R.E. Edema celular (aumenta) debido a la carga osmótica producida por la acumulación de productos metabólicos Alteración Energética celular Hipoxia → (células usan glucólisis anaeróbica), para producir energía Se agotan rápido los depósitos de glucógeno → acumulación de ácido láctico y una reducción de PH intracelular Disminución de síntesis de proteínas Desprendimiento de ribosomas del R.E. rugoso  Cambios reversibles Isquemia persiste aparece la lesión irreversible, por depleción de ATP, disfunción de la membranas (mitocondrias) Depleción de ATP Cambio en el poro de transición en la membrana mitocondrial → disminución del potencial de membrana y a la difusión de solutos Depleción de ATP Libera mitocromo C (regulador clave de la apoptosis) Aumento de calcio citosólico Activa la fosfolipasas de la membrana → perdida progresiva de fosfolípidos = Lesión de membrana Reducción de ATP → menor síntesis de fosfolípidos Aumento de calcio citosólico Activa proteasas intracelulares →degradación de los elementos intermedio del citoesqueleto Hace membrana celular proclive al estiramiento y la rotura →edema celular Ácidos grasos libres y los fosfolípidos Se acumulan en las células isquémicas por la degradación de fosfolípidos Toxinas directas para las membranas  La restauración del flujo sanguíneo en los tejidos puede llevar a la recuperación de las células dañadas de forma reversible o puede no influir en el resultado si se ha producido un daño irreversible. Lesión por Depende de la gravedad daño y isquemia de la duración de la lesión isquémica perfusión Otras células pueden morir después de que se reanude el flujo sanguíneo de sangre Por necrosis o apoptosis Lesión por perfusión y tiene relevancia clínica en Infarto de miocardio Insuficiencia renal aguda Accidente cerebro vascular Lesión por isquemia perfusión Estrés oxidativo El daño puede producirse en la reoxigenación mediante una mayor generación de ERO en células parenquimatosas y endoteliales. Los aniones superóxido se debe a una reducción incompleta de oxígeno por las mitocondrias dañadas Acción de oxidasas procedentes de células inflamatorias Favorecer acumulación de radicales Sobrecarga de calcio intracelular Daño de la membrana celular Lesión del retículo sarcoplásmico mediada por ERO Favorece la apertura de poro mitocondrial → disminución de ATP Lesión por isquemia perfusión Inflamación Lesión isquémica recluta células inflamatorias Citoquinas Moléculas de adhesión en las células parenquimatosas y endoteliales hipóxicas Restaurar el flujo de sangre → Perfusión → aumenta la infiltración de células inflamatorias Activación de complemento En los tejidos isquémicos pueden depositarse anticuerpos de tipo de inmunoglobulina M (IgM) Reanuda el flujo sangre → activan las proteínas de complemento por la unión de anticuerpos Provoca lesión celular e inflamación adicional Lesión química (tóxica) Directa Al unirse a algunos componentes moleculares críticos Ej: cloruro de mercurio, se une a los grupos sulfhídricos de las proteínas de la membrana celular Inhibe el trasporte dependiente de la ATPasa y aumenta la permeabilidad Indirecta Mediante conversión a metabolitos tóxicos y reactivos Los metabolitos tóxicos producen lesión celular por unión a las proteínas y lípidos de membrana Mediante la formación de radicales libres reactivos Ejemplo : Tetracloruro de carbono y el paracetamol Apoptosis Apoptosis La muerte celular programada Célula muere por medio de la activación de un programa de suicidio interno La FUNCIÓN es eliminar las células no deseadas de forma selectiva Con la mínima alteración adyacente y del anfitrión La membrana plasmática de la célula continua intacta Su estructura se altera de forma que la célula apoptótica se fragmenta Se convierte en una diana adecuada para la fagocitosis Apoptosis La célula muerta se elimina rápidamente antes de que su contenido salga La muerte celular por esta vía no desencadena ninguna reacción inflamatoria La diferencia de con la necrosis es Perdida de la integridad de la membrana Digestión enzimática de las células Reacción inflamatoria del anfitrión En ocasiones la apoptosis y necrosis coexisten Pueden compartir características y mecanismos comunes.  Causas de la apoptosis Puede ser fisiológica o patológica Causas fisiológicas Destrucción programada de la célula durante la embriogenia Involución dependiente de hormonas de los tejidos (ej: endometrio, próstata) en el adulto Eliminación celular en población que proliferan (ej: epitelio intestinal) para mantener el numero constante de células Muerte de células que han servido aun propósito útil (ej: neutrófilos tras una respuesta inflamatoria aguda) Eliminación de linfocitos autorreactivos que podían ser lesivos Apoptosis Causas patológicas Afectación del ADN (ej: debida a hipoxia, radiación o fármacos citotóxicos). Si los mecanismos de reparación no pueden afrontar el daño causado, las células sufrirán apoptosis en lugar de mutaciones Lesiones leves producen apoptosis Dosis mayores producen necrosis Acumulación de proteínas mal plegadas (ej: defectos hereditarios o una lesión por radicales libres). Esta puede ser la base de la pérdida de células en varios trastornos neurodegenerativos. Apoptosis Causas patológicas Muerte celular en ciertas infecciones víricas (ej: hepatitis), causa directa por la infección o por linfocitos T citotóxicos Los linfocitos T citotóxicos, puede ser también una causa de muerte celular apoptósica en tumores y rechazos de tejidos trasplantados. Atrofia patológica de órganos parenquimatosos tras la obstrucción de conductos (ej: páncreas)  Retracción de la célula Cambios Condensación y fragmentación de cromatina morfológicos y Fagocitosis de cuerpos apoptósicos por células adyacentes sanas o macrófagos bioquímicos en la apoptosis Cambios morfológicos y bioquímicos "Rotura de proteínas por proteasas llamadas caspasas" División de nucleosomas del ADN de 180 a 200 → bandas de ADN Alteraciones de la membrana plasmática (ej: desplazamiento de fosfatidilserina desde la hoja interna a la externa) Permite el reconocimiento de las células apoptósicas para la fagocitosis Mecanismos de la apoptosis Fase de iniciación → Caspasas se activan Mitocondrial intrínseca Mitocondrial extrínseca Fase de ejecución → cuando las enzimas provocan la muerte celular Vía intrínseca (mitocondrial) Aumenta la permeabilidad mitocondrial → citocromo c → Otras moléculas proapoptósicas. Antiapoptósicas Bcl-2 y Bcl-x → 2 principales proteínas antiapoptósicas responsables de la reducción de la permeabilidad mitocondrial. Proapoptósicas → 2 principales proteínas → Bax y Bak → se insertan en la membrana mitocondrial y crean canales de permeabilidad Sensoras → generadores de estrés celular (proteína mal plegadas, daño de ADN) perdida de señales de supervivencia se perciben a través de otros miembros de Bcl (ej: Bim, Bid, Bad) regulan la actividad de las integrantes de la familia proapoptósica y antiapoptósicas  Vía intrínseca (mitocondrial) Activación de Bax – Bak Reducción de Bcl-2 / Bcl-x Incremento de la permeabilidad de la membrana mitocondrial Salida varias proteínas activadores de caspasas Citocromo C liberado se une al factor activador de la apoptosis 1 (Apaf-1) Forma gran complejo de apoptosoma multimérico Activa la caspasa 9 (caspasa iniciadora) Vía intrínseca equilibrio entre moléculas proapoptósicas y antiapoptósicas que regulan la permeabilidad mitocondrial  Vía extrínseca (mitocondrial) Iniciado por receptores de muerte Miembros de la familia del factor de necrosis tumoral (TNF) TFN de tipo 1 y Fas TNF + Fas = Caspasas 8 Caspasas 8 iniciadora Inicia el programa de muerte celular  Vía extrínseca (mitocondrial) Fase ejecutora Caspasas Iniciadoras 8 y 9 Se activa una secuencia Caspasas ejecutoras 3 y 6 Realizan mayor parte de la degradación de proteínas intracelulares Una vez que se activa una caspasa iniciadora, se inicia el programa de muerte por una activación rápida y secuencial de otras caspasas. Las ejecutoras actúan sobre muchos componentes celulares, al escindir proteínas del citoesqueleto y de la matriz nuclear, lo que provoca la rotura de citoesqueleto y del núcleo En este, las caspasas escinden proteínas implicadas en la transcripción, así como en la replicación y reparación del ADN; en particular, la caspasa 3 activa una ADNasa citoplásmica. Trastornos asociados a la desregulación de la apoptosis Trastornos con apoptosis defectuosa e incremento de la supervivencia celular Apoptosis insuficiente prolonga la supervivencia o reduce el recambio de células anómalas Cáncer tumores con mutación dependientes de hormonas Cáncer de mamá Cáncer de próstata Cáncer de ovarios Trastornos con aumento de la apoptosis y muerte celular excesiva Enfermedades neurodegenerativas Lesiones isquémicas Infarto de miocardio Accidente cerebro vascular Necroptosis Necroptosis Necrosis programada Morfológicamente Necrosis con depleción de ATP Edema celular y de orgánulos Generación de ERO Rotura de membrana lisosomática y celular Se asemeja a la apoptosis Existe señalización genéticamente programados inductores de muerte Es provocada por receptores de muerte Mediada por detectores de ADN y ARN Necroptosis = Necrosis Generan respuesta inflamatoria Autofagia  Autofagia “Comerse a un mismo” Mecanismo evolutivamente preservado Células con privación se nutrientes se canibalizan a sí mismas Reciclan contenidos procesados El proceso es regulado por genes llamados Atgs. Característico de: Atrofia Envejecimiento Estrés celular Estados patológicos Trastornos neurodegenerativos Alzheimer Envejecimiento celular  Envejecimiento celular Aumento de edad Factores genéticos Condiciones sociales La dieta Enfermedades asociadas Esclerosis Diabetes Artrosis  Envejecimiento celular Reflejo de la acumulación progresiva de daño celular y molecular debido a influencias genéticas y exógenas Lleva a la muerte celular y a una menor capacidad de respuesta a la lesión Componente crítico del envejecimiento de todo el organismo Causas del envejecimiento Inestabilidad genética Senescencia celular Desgaste de telómeros Activación de genes supresores tumorales Homeostasis defectuosa de las proteínas Desregulación defectuosa de proteínas Vía de transmisión de la insulina y el IGF-1 Sirtuinas GRACIAS