Chapitre 3 - Glandes surrénales PDF

Chapitre 3 : Les glandes surrénales Ce sont des glandes vitales Les hormones des glandes surrénales et leurs fonctions Les glandes surrénales vont produire 4 classes d’hormones : 3 classes d’hormones lipophiles dérivées du cholestérol : les glucocorticoïdes, les stéroïdes sexuels et les minéralocort...

Chapitre 3 : Les glandes surrénales Ce sont des glandes vitales Les hormones des glandes surrénales et leurs fonctions Les glandes surrénales vont produire 4 classes d’hormones : 3 classes d’hormones lipophiles dérivées du cholestérol : les glucocorticoïdes, les stéroïdes sexuels et les minéralocorticoïdes 1 classe d’hormone principalement dérivée de la tyrosine : les catécholamines Le cortisol et la corticostérone régulent le métabolisme énergétique et permettent l’adaptation de l’organisme en réponse au stress physique. La DHEA, l’androsténoédione, la progestérone (et l’œstradiol) exercent un effet sur le trophisme général et sur la fonction sexuée. Remarque : la glande surrénale ne produit pas directement de l’œstradiol. L’aldostérone et la désoxycorticostérone vont avoir un effet important sur la volémie, l’équilibre hydroélectrolytique (surtout celui du Na+ et du K+). Les catécholamines, représentées essentiellement par l’adrénaline sont sécrétées en réponse à toute forme de stress physique. Les glande surrénales sont des organes pairs, situés au-dessus des reins. Elles peuvent être à l’origine de tumeurs : Les adénomes sécrétants : tumeurs liées à la présence excessive d’une hormone Les adénomes non sécrétants : tumeurs aussi appelées incidentalomes car généralement découvertes de façon fortuite Ces glandes sont vascularisées par une branche de l’artère phrénique inférieure (collatérale de l’aorte) et de l’artère rénale. Elles peuvent potentiellement subir un arrêt de la vascularisation, provoquant un infarcissement de la glande = infarctus. Cela ne se manifeste pas tant par des symptômes sensitifs, car l’innervation sensitive de la glande surrénale est très faible. La plupart du temps, c’est par une modification de la sécrétion hormonale qu’on découvre une pathologie de la glande surrénale. 1/32 Embryologie fonctionnelle La glande surrénale est divisée en 2 régions : La corticosurrénale d’origine mésoblastique La médullosurrénale dérive de la crête neurale La corticosurrénale est le résultat d’une double prolifération : Une 1ère prolifération mésoblastique à la 6ème semaine de développement embryonnaire va donner la glande surrénale embryonnaire, 5 fois plus volumineuse qu’après la naissance. Ces glandes surrénales embryonnaires vont produire une grande quantité de sulfoconjugués des androgènes, qui vont être métabolisés par le placenta en œstrogènes et soutenir la grossesse. Une 2ème prolifération vient encapuchonner les cellules de la 1ère prolifération et donnera la corticosurrénale qui persistera après la naissance avec le contingent hormonal nécessaire. Elle sera à l’origine des zones glomérulée, fasciculée et réticulée du cortex surrénalien. La médullosurrénale se forme de cellules se comportant comme des neurones. Elle rencontre l’ébauche corticale et la pénètre. Ces cellules vont sécréter des hormones qui ressemblent à des neurotransmetteurs en grande quantité dans la circulation générale. Ces migrations cellulaires peuvent être incomplètes. Des reliquats cellulaires peuvent persister sur leur trajet. Ces migrations sont particulièrement importantes pour les cellules de la crête neurale. Si elles s’arrêtent en cours de migration, elles vont former des amas cellulaires sur le trajet de la migration → paraganglions. On peut en retrouver fréquemment de façon non pathologique (absence de sécrétions anormales). Dans certaines situations pathologiques, ces paraganglions peuvent devenir des tumeurs sécrétantes : on parle de paragangliomes, des tumeurs produisant des hormones, habituellement fabriquées par la médullosurrénale → sites ectopiques de sécrétion. Sur une coupe transversale de scanner en T12-L1, les glandes prennent typiquement un aspect d’accent circonflexe. Histologie fonctionnelle 2/32 La glande surrénale est enveloppée dans une capsule fibreuse qui est la même que pour celle du rein. Elle est entourée de graisse. C’est un organe difficile à opérer parce qu’il est difficile d’isoler la glande surrénale de sa capsule graisseuse. La corticosurrénale est divisée en trois les cellules sont spongieuses, elles contiennent des gouttelettes lipidiques régions : La zone glomérulée : production de minéralocorticoïdes (aldostérone) La zone fasciculée : production de glucocorticoïdes (cortisol) La zone réticulée : production de glucocorticoïdes et essentiellement d’hormones sexuelles (DHEA) La médullosurrénale produit essentiellement des catécholamines. elle exprime l'aldostérone synthase : Cholestérol -> Aldostérone La zone glomérulée représente 15 % de la masse de la glande. Elle est en continuité avec la zone fasciculée. S’il y a une destruction des zones sous-jacentes, les cellules progénitrices se trouvant dans cette zone glomérulée sont à l’origine du renouvellement cellulaire de la glande. Durant ce processus s’opère une modification de la machinerie enzymatique cellulaire. La zone fasciculée est la plus importante des trois zones et représente 50 % de la masse de la glande surrénale. Au microscope, les cellules de la zone fasciculée prennent l’aspect de spongiocytes, extrêmement riches en vésicules lipidiques et composées d’esters de cholestérol, riches en mitochondries et en REL. La zone réticulée est la plus interne des 3 couches ne représente que représente que 5 % de la masse de la glande. Environ 30 % de la masse est représentée par la médullosurrénale. La zone glomérulée produit essentiellement de l’aldostérone → un set enzymatique est adapté à la production de l’aldostérone avec l’expression de l’aldostérone synthase. Au niveau des zones fasciculée et réticulée, cette enzyme disparaît et laisse sa place à l’expression de 2 enzymes extrêmement importantes pour la production des glucocorticoïdes et des hormones sexuées → la 11𝜷hydroxylase et la 17𝜶hydroxylase. Les hormones produites par la glande surrénale sont déversées dans des capillaires sinusoïdes et rejoignent la circulation systémique. Ces hormones corticostéroïdes possèdent toutes la même structure de base, qu’il s’agissent de minéralocorticoïdes, glucocorticoïdes ou androgènes surrénaliens → noyau stérol. Les hormones stéroïdes, produites par le cortex surrénalien, les ovaires et les testicules, ainsi que par certaines cellules, dans le placenta et le cerveau sont toutes synthétisées à partir du cholestérol. 3/32 Aspects généraux de la synthèse des stéroïdes Structure générale Le cholestérol (27 carbones) se compose d’un noyau stérol avec 4 cycles accolés les uns aux autres. Les modifications du cholestérol pour aboutir à la formation des hormones ne vont concerner que certains carbones : 3, 11, 17, 20 et 21. Ces modifications sont catalysées par des déshydrogénases, des hydroxylases et des lyases. On va parler du cholestérol pour une structure à 27 carbones, de dérivés pregnane à 21 carbones dont font partie la progestérone et les corticoïdes, de dérivés androstane pour les dérivés à 19 carbones qui donneront les androgènes et les dérivés estrane à 18 carbones qui donneront les œstrogènes. Pour rappel, la formation des œstrogènes se passe à l’extérieur de la glande surrénale. Où : des fonctions cellulaires spécialisées La modification enzymatique du cholestérol se déroule dans les spongiocytes de la corticosurrénale. Il faut d’une part que le cholestérol puisse sortir des vaisseaux sanguins, entrer dans la cellule, être stocké dans le cytoplasme et être mobilisé de façon à être métabolisé par des enzymes qui se trouvent dans la mitochondrie ou dans le REL. Ils sont alors transformés en hormones stéroïdes et diffusent en dehors de la cellule. La sécrétion des hormones par les glandes surrénales est liée à la production, la mobilisation et la métabolisation du cholestérol par les enzymes qui se trouvent dans les différents compartiments cellulaires. Cette métabolisation du cholestérol nécessite des fonctions cellulaires spécialisées : L’absorption des esters de cholestérol circulant dans sang par des récepteurs spécifiques (LDL, HDL ne nécessitant pas le phénomène d’endocytose) 4/32 Le stockage, phénomène passif avec des vésicules contenant des esters de cholestérol métabolisés grâce à l’expression d’enzymes du cytoplasme, les cholestéryl esterase hydrolase = lipases qui vont permettre la mobilisation du cholestérol Le passage du cholestérol dans la mitochondrie : nécessite la protéine StAR Le transport du cholestérol de la mitochondrie vers le REL avant un éventuel aller-retour dans la mitochondrie La production des hormones stéroïdes et leur sécrétion Chacune de ces étapes est soumise à des mécanismes de régulation. La mobilisation du cholestérol va être le mécanisme principal de la sécrétion. D’abord, par l’expression de récepteurs aux LDL ou à HDL, par le déstockage grâce aux cholestéryl estérase hydrolases (désestérification). Le transport du cholestérol dans la mitochondrie par la protéine StAR est la cible de nombreuses régulations. S’ensuit la libération de la chaîne latérale du cholestérol par une enzyme P450scc = cholestérol desmolase. Enfin, toute une machinerie elle coupe la chaine latérale enzymatique va métaboliser le cholestérol en son produit final. Les personnes atteintes de cachexie sont des individus extrêmement maigres, qui n’ont plus de muscles, plus de graisses. Ils présentent généralement des taux de cholestérol extrêmement bas. Le faible taux de cholestérol est un facteur associé à un risque de mortalité élevée : s’il y a peu de cholestérol dans le sang, il y a peu de substrat pour assurer la production des hormones stéroïdes. 0 - Assimilation du cholestérol par les spongiocytes L’assimilation du cholestérol se fait par deux voies : 5/32 Par endocytose du cholestérol dans des vésicules par le biais de récepteurs au LDL. Ces vésicules fusionnent alors avec un lysosome. La libération de cholestérol dans la cellule se fera par un métabolisme lysosomial. cherche le cholestérol dans les tissus périphériques Par une voie alternative indépendante du lysosome, via les récepteurs HDL = scavengers receptors. Au lieu de capter le cholestérol par des récepteurs au LDL, les spongiocytes de la glande surrénale le captent par des scavengers receptors également utilisés dans le sens inverse pour se débarrasser du cholestérol. Il existe des voies particulières de recyclage intracellulaires du cholestérol. Une partie qui n’a pas pu être utilisée dans le métabolismes des hormones stéroïdiennes va être recyclé sous forme d’esters de cholestérol grâce à une ACAT qui va reformer des gouttelettes lipidiques pour que le cholestérol ne soit jamais libre dans le cytoplasme mais toujours lié par un acide gras (forme non utilisable). 1 - Déstockage Le déstockage du cholestérol est permis par des lipases, les cholesteryl ester hydrolases, dont certaines sont sensibles à l’activité hormonale. Certaines hormones comme les catécholamines stimulent l’activité de ces lipases hormono-sensibles. D’autres vont exercer une activité inhibitrice sur des lipases, notamment l’insuline, empêchant la glande surrénale de produire du cholestérol libre dans le cytoplasme. Lors du jeune, l’effet inverse se produit. : induit modif glycémie -> déclenche néoglycogénèse (hormone de croissance, cortisol) 2 – StAR Une fois qu’il se retrouve dans le cytoplasme, le cholestérol est très rapidement pris en charge par StAR. C’est une protéine qui va réguler indirectement la production des stéroïdes. Elle se trouve dans la membrane des mitochondries et régule le transport du cholestérol du milieu extramitochondrial vers le milieu intra-mitochondrial. StAR constitue un premier frein à la production des hormones stéroïdiennes : si elle ne reçoit pas un input, elle va représenter un barrage dans le cycle métabolique → c’est une des premières voie de régulation des corticostéroïdes. 6/32 L’activité StAR peut être augmentée par : Une augmentation en substrat, donc de la concentration en cholestérol libre Une augmentation de la quantité de StAR dans la membrane mitochondriale, ce qui nécessite d’augmenter l’expression des gènes codant pour la protéine StAR à partir du noyau cellulaire sous l’action hormonale, notamment de l’ACTH, de la FSH, de la LH, mais aussi de l’adrénaline et de certains facteurs de croissance. 90 % de la production des stéroïdes hormonaux est dépendante de StAR. Si l’on a une mutation de la protéine StAR, le cholestérol ne rentre plus dans la mitochondrie → réduction drastique de la production des hormones stéroïdes. Une série de protéines impliquées dans la maladie hémolytique sont également impliquées dans la régulation de StAR → responsables d’anomalies du métabolisme du cholestérol. Une des premières étapes de la régulation des corticostéroïdes comprend l’absorption du cholestérol. Les hormones ACTH, LH et FSH vont induire l’expression de récepteurs aux cholestérol et modifier le métabolisme du cholestérol à partir de la vésicule lipidique ainsi que la capacité de la cellule à utiliser le cholestérol libre pour former des corticostéroïdes. 3- Libération de la chaîne latérale Lorsque le cholestérol libre se retrouve dans la mitochondrie, il va tout d’abord être débarrassé de sa chaîne latérale par une enzyme de la membrane mitochondriale interne, la P450scc. Son expression se retrouve également dans l’ovaire (thèque interne et corps jaune), le testicule (cellule de Leydig), la placenta et le cerveau (lignées cellulaires pouvant également produire des hormones stéroïdes). Son rôle est de convertir le cholestérol en prégnénolone. C’est un métabolisme enzymatique extrêmement complexe qui dépend de 2 cofacteurs : L’adrénoréductase L’adrénoxydine Ces enzymes permettent d’amener des électrons à partir du NADPH vers la P450scc. Si une seule de ces enzymes est mutée, la P450scc ne peut pas fonctionner ou fonctionnera au ralenti, et le cholestérol ne sera pas débarrassé de sa chaîne latérale pour devenir le premier précurseur de la production des hormones stéroïdes (prégnénolone). Ces mutations graves sont incompatibles avec la vie et vont s’accompagner de la surproduction de certains dérivés hormonaux modifiant l’aspect de l’embryon → anomalies morphologiques. => On peut voir aussi une virilisation de la mère lors de la grossesse 7/32 4- Machinerie enzymatique La prégnénolone va subir des modifications en séries pour aboutir aux hormones finales : la corticostérone, le cortisol, l’androstènedione, la DHEA grâce aux différents passages enzymatiques. Ces enzymes ne sont pas exprimées partout. En vert sur le schéma sont représentées les enzymes exprimées dans la mitochondrie, en violet celles exprimées dans le REL. Pour arriver au cortisol, il va y avoir des échanges des précurseurs de chaque hormone entre les différents compartiments cellulaires jusqu’à la production de l’hormone finale et son relargage dans la circulation sanguine (mitochondrie → REL → mitochondrie). Certains précurseurs des hormones finales peuvent diffuser dans la circulation sanguine et se retrouver en petite quantité dans sang. Mais les hormones principales sont celles qu’on retrouve à la fin de chacun des cycles. Résumé : Les œstradiols apparaissent à la fin de la boucle production des androgènes surrénaliens car ils ne sont pas directement produits par la glande surrénale. Ils nécessitent une étape de métabolisation supplémentaire et sont produits à partir des androgènes, en particulier la testostérone. La testostérone est un substrat de l’aromatase, une enzyme du tissu adipeux. Avant la puberté et après la ménopause, la principale source d’œstrogènes chez la femme sera fournie par la production d’androgènes surrénaliens et le métabolisme de ces derniers par l’aromatase au niveau du tissu adipeux. 8/32 Les hormones produites par la corticosurrénale Vue intégrée de la production des hormones stéroïdes Les hormones sécrétées par la corticosurrénale Le cortisol constitue le principal glucocorticoïde produit par la corticosurrénale. Pour chacune des hormones produites par la corticosurrénale, on va donner un score, une activité glucocorticoïde ou minéralocorticoïde. On considère le cortisol comme étant l’hormone de référence, avec une activité glucocorticoïde et minéralocorticoïde de 1. Cette considération permet d’évaluer l’activité d’une hormone en particulier. On doit comparer leur activité. Par exemple l'aldostérone a une activité 3000 fois supérieur à celle du cortisol. Le cortisol est retrouvé dans le plasma à une concentration dans le plasma de 14 µg/dL. La quantité sécrétée est de 10 mg/jour. La corticostérone est une autre hormone produite en parallèle du cortisol en moins grande quantité. Son activité est plutôt minéralocorticoïde, mais est tout à fait anecdotique quand on regarde l’aldostérone = minéralocorticoïde par excellence. L’aldostérone a beau être produite en quantité très faible, celle-ci possède une énorme activité minéralocorticoïde. Le désoxycorticostérone est essentiellement un minéralocorticoïde. Les activités glucocorticoïde et minéralocorticoïde sont systématiquement associées, ce qui veut dire que le cortisol peut se lier aux récepteurs aux minéralocorticoïdes même s’il s’agit d’un glucocorticoïde. L’organisme va devoir développer des systèmes pour éviter qu’il y ait un bruit de fond des glucocorticoïdes sur les récepteurs aux minéralocorticoïdes. 9/32 Les minéralocorticoïdes Les minéralocorticoïdes, dont l’aldostérone, sont produits par la zone glomérulée, une zone relativement immature du cortex surrénalien. cellules Les mitochondries de la zone glomérulée n’expriment pas les enzymes 11𝜷hydroxylase et 17𝜶hydroxylase essentielles à la formation du cholestérol, mais à la place elles expriment l’aldostérone synthase qui va transformer la désoxycorticostérone en corticostérone, puis en aldostérone. Cette enzyme mitochondriale est activée par l’angiotensine II (principal stimulus régulateur). L’angiotensine II, en se liant à son récepteur à la surface de la cellule va induire l’activité de l’aldostérone synthase → augmente la production d’aldostérone. La zone glomérulée est aussi sensible à l’action de l’ACTH qui va induire les enzymes nécessaires à la captation de cholestérol. L’ACTH va stimuler la 21𝜷hydroxylase, essentielle à la production de cortisol et qui n’est pas inductible par l’angiotensine II. Il existe donc une spécificité de la production de la zone glomérulée et de sa régulation par : Des contingents enzymatiques différents Une induction par des stimuli différents : ANG II → aldostérone synthase / ACTH → 21𝛽hydroxylase Régulation de la production d’aldostérone La production d’aldostérone est régulée par plusieurs mécanismes : Le système rénine / angiotensine / aldostérone → la rénine est libérée en réponse à une diminution de la pression de perfusion de l’appareil juxtaglomérulaire, transforme l’angiotensinogène en ANG I, qui est transformée en ANG II par l’enzyme convertissant l’angiotensine. L’ANG II stimule le cortex surrénalien à produire de l’aldostérone. L’aldostérone stimule l’absorption du Na+ suivi par l’eau, ce qui augmente le volume circulant efficace, augmentant alors la pression de perfusion de l’appareil juxta-glomérulaire ce qui arrête finalement la production de rénine. Cette boucle de rétroaction négative est basée sur l’activité de l’hormone au niveau rénal. L’hyperkaliémie : une élévation minime de 1mEq/L de K+ (modification postprandiale) de la concentration dans le sang va déclencher la production d’aldostérone par un mécanisme dépendant de canaux calcium voltage-dépendant, la modification de la kaliémie modifiant les courants membranaires. 10/32 Ce graphique reprend en abscisses les doses d’angiotensine II et en ordonnées la production de cortisol en bleu et d’aldostérone en rouge. Les auteurs de l’étude ont mesuré les variations de la production des deux hormones en fonction d’un stimulus en ANG II. Dès les productions faibles d’ANG II physiologiques, on va avoir une production sélective d’aldostérone et pas de cortisone. Si l’on arrive à des concentrations d’ANG II énormes, on va tout de même observer une production de cortisol. Pour déclencher la sécrétion de cortisol, il faut que sa concentration soit supra-physiologique L’ACTH va elle aussi stimuler la production d’aldostérone dans certaines situations. On voit qu’une petite concentration d’ACTH va déclencher la production de cortisol mais pas d’aldostérone. Il faut arriver à des doses d’ACTH beaucoup plus importantes pour déclencher la sécrétion d’aldostérone, rencontrée dans des situations aigues, de stress majeur comme dans un situation d’hémorragie massive, déclenchant des pulses d’ACTH intense qui vont stimuler tout l’appareil enzymatique nécessaire à la réabsorption de volume permettant de lutter contre le choc. A retenir : l’ANG II a une activité beaucoup plus spécifique sur la production d’aldostérone alors que l’ACTH apporte le substrat nécessaire dans des conditions pathologiques comme de l’hypotension sévère. Effet de l’aldostérone + l'eau et conditionne le volume d'eau réabsorbé L’aldostérone stimule la réabsorption de sodium par le tubule rénal et l’excrétion de potassium → permet l’augmentation de la pression artérielle. Pour augmenter cette absorption, cette hormone va se lier à un récepteur aux minéralocorticoïdes nucléaire qui va augmenter la transcription des gènes codant pour : Les canaux électrosensibles au sodium L’expression de la pompe Na+/K+ ATPase Les protéines de la régulation de l’activité des canaux électrosensibles au sodium Les glucocorticoïdes Le cortisol Une fois le cholestérol libre entré dans la mitochondrie, celui-ci est transformé en prégnénolone par excision de la chaîne latérale par la P450scc. 4 enzymes interviennent dans la synthèse de cortisol : La 17𝜶-Hydroxylase 11/32 La 3𝜷-Hydroxystéroïde déshydrogénase La 21𝜷-Hydroxylase La 11𝜷-Hydroxylase Pour rappel, la 17𝛼-Hydroxylase et la 11𝛽Hydroxylase sont 2 enzymes qui ne seront exprimées que dans la zone réticulée et fasciculée de la corticosurrénale (absentes dans la zone glomérulée). La 21𝛽-Hydroxylase est sensible à l’activité de l’ACTH mais pas à celle de l’ANG II. Avant de devenir du cortisol, le cholestérol passe par la prégnénolone et par des étapes de progestérone hydroxylées. Sécrétion du cortisol Les principaux stimuli qui vont conduire à la sécrétion de cortisol sont la production d’ACTH sous le contrôle de la CRH produite par l’hypothalamus, qui va répondre à des afférences neurologiques, sensorielles, émotionnelles et limbiques. Le cortisol mesuré dans le sang chez une personne normale peut fluctuer et atteindre transitoirement des taux légèrement supranormaux suite à un stress important, sans forcément se trouver dans une pathologie. Dans certains stimuli, notamment la fièvre, des douleurs intenses, une chirurgie, une grave infection, l’élévation du cortisol va être intense. Les patients n’ayant plus d’hypophyse fonctionnelle ne vont pas pouvoir répondre aux stimuli physiopathologiques et rester à des taux de cortisol bas et inadaptés malgré un stress important. Ces individus développent un cortège de symptômes graves : une hypotension, une tendance à l’hypoglycémie, des douleurs, abdominales et dans les membres, des anomalies de la pression artérielle. Le traitement consiste à donner du cortisol à ces patients. Lorsque le cortisol libre chute, le mécanisme de feedback négatif diminue, ce qui stimule la production de CRH et d’ACTH de façon à retrouver des taux normaux de cortisol. Ce mécanisme de feedback négatif peut être amené par un traitement. Le cortisol est remplacé par des glucocorticoïdes synthétiques comme la prednisolone, la méthylprednisolone ou la dexaméthasone. Ils sont notamment utilisés dans le cadre de maladies inflammatoires. Lorsque le traitement est arrêté après une courte durée, le feedback négatif est levé, l’hypothalamus sécrète alors de la CRH, l’hypophyse de l’ACTH, et la glande surrénale reprend son activité normale. 12/32 Mais lorsque le traitement est arrêté brutalement après une longue période, la glande surrénale ne va plus fonctionner de la même façon. L’ACTH exerce un effet trophique sur la zone réticulée de la surrénale. En ayant assuré la fonction glucocorticoïde par l’administration d’un traitement, le stimulus de l’ACTH a été inhibé : atrophie de la corticosurrénale. Malgré une réaugmentation des taux de CRH et d’ACTH suite à l’arrêt du traitement, il n’y a plus les spongiocytes nécessaires pour produire le cortisol nécessaire. Ces patients se retrouvent sevrés d’une hormone vitale. Ils vont développer une cortisolémie insuffisante pour assurer un métabolisme normal → c’est le syndrome d’Addison iatrogène (provoqué par le médecin). Ces patients développent un cortège de symptômes lié à ce manque de présence de cortisol dans le sang : des crampes, des douleurs dans les membres, abdominales, des nausées, de l’hypotension, une hyperkaliémie, et une hyponatrémie. L’excès de K+ va être responsable du fonctionnement anormal des cellules électrosensibles : ce sont des patients qui vont développer des troubles du rythme cardiaque, neurologiques, des chutes liées à l’hypotension. Ces patients peuvent également avoir une tendance à l’hypoglycémie. Le traitement consiste à l’administration d’une dose substitutive de prednisolone (4mg/j). Régulation de la sécrétion du cortisol Les principales cibles de la régulation de la sécrétion du cortisol sont : L’assimilation du cholestérol La libération du cholestérol libre par la lipase hormono-sensible (CEH) Le transfert du cholestérol dans la mitochondrie par StAR Le cycle enzymatique → enzymes spécifiques dans la production du cortisol Régulation par l’ACTH Effets à court terme de l’ACTH : Augmentation de la cholestéryl ester hydrolase (lipase hormono-sensible) Diminution de la production de cholestérol Augmentation de l’activité de StAR : favorise le passage du cholestérol libre dans la mitochondrie Effets à long terme de l’ACTH : Augmentation de la trophicité de la glande (provoque l’hypertrophie) Augmentation des récepteurs au cholestérol (LDL) Augmentation de la transcription des gènes des enzymes nécessaires à la production des glucocorticoïdes 13/32 L’ACTH favorise donc la production de glucocorticoïdes et des stéroïdes sexuels. L’ACTH (Adreno Cortico Tropic Hormone) L’ACTH est un polypeptide de 39 acides aminés. L’activité hormonale de l’ACTH est conférée par les 24 premiers acides aminés, qui ne varient jamais, les autres variant selon les espèces de quelques acides aminés → similitude dans le règne animal. L’ACTH est issue du clivage de la POMC L’ACTH est un produit de clivage issu de la proopiomélanocortine ou POMC. Ce clivage ne se passe que dans certaines cellules, essentiellement celles se trouvant au niveau de l’hypophyse antérieure. La POMC peut aussi donner d’autres peptides de clivages, mais seule l’ACTH a une activité bien connue. On pense aujourd’hui que les autres ont une activité importante sur la trophicité de la glande en tant que telle. Un patient qui subit une hypophysectomie complète va rapidement présenter une atrophie de la corticosurrénale dans ses couches internes essentiellement → facteurs de croissance spécifiques de certaines régions de la glande surrénale. La sécrétion d’ACTH est pulsatile La sécrétion d’ACTH est pulsatile, rythmée par le rythme circadien. Les taux d’ACTH sont élevés le matin, en fin de nuit, très bas le soir, expliquant pourquoi les taux de cortisol sont élevés en fin de nuit et pas en fin de journée. 14/32 L’ACTH stimule la production du cortisol… mais pas seulement L’ACTH va stimuler l’augmentation du nombre de récepteurs au cholestérol, la lipase hormono-sensible, StAR et dans le cycle enzymatique va essentiellement stimuler la 17𝜶Hydroxylase, la 3𝜷-Hydroxystéroïde déshydrogénase et la 21𝜷-Hydroxylase. Ceci explique pourquoi l’ACTH va essentiellement exercer une activité stimulatrice sur la production du cortisol et pas tellement sur les minéralocorticoïdes (nécessitant l’ANG II). L’ACTH exerce de plus un effet trophique systémique par la production d’hormones de la régulation de la croissance des tissus = effets extra-glandulaires. L’EGF et le VEGF sont des facteurs de croissance qui permettent le développement des néovaisseaux dans les tumeurs. Ils constituent des cibles thérapeutiques antitumorales assez efficaces pour stabiliser le développement de certaines métastases. Un patient stressé avec des taux d’ACTH très élevés en permanence va avoir tendance à produire davantage de facteurs de croissance. Il existe un lien entre l’environnement, le bien-être et la progression des maladies. L’ACTH est le principal facteur de stimulation du mélanocyte fabriquant la mélanine. Un patient présentant un arrêt de la production de cortisol supprime le feedback négatif du cortisol sur l’ACTH au niveau de l’hypophyse → taux d’ACTH très élevés → stimulation de mélanine et pigmentation. La stimulation de la production de cortisol par l’ACTH est saturable 15/32 Au-delà de la production d’environ 5 à 10 mU par minute d’ACTH, la production de la glande surrénale isolée va plafonner et l’on ne va pas dépasser une certaine concentration de cortisol par unité de temps (saturation). Pourtant, les taux que l’on peut observer dans la circulation peuvent être largement supérieurs à ce qui est attendu par la stimulation de l’ACTH. Dans certaines conditions, le patient va avoir des taux de cortisol sanguin beaucoup plus élevés que ce qui est attendu pour une telle stimulation. C’est parce que le métabolisme du cortisol passe par une voie de dégradation qui va être inhibée dans des situations de stress. La réactivité à l’ACTH diminue en cas de baisse chronique des taux d’ACTH L’ACTH exerce un effet trophique sur la glande surrénale. Le fait d’avoir des taux d’ACTH anormalement bas de façon plus ou moins chronique va induire une diminution plus ou moins marquée de la sécrétion de cortisol par la corticosurrénale. Sur ce graphe, on voit que dans des conditions normales, le taux de cortisol va augmenter rapidement après administration d’ACTH puis ça va plafonner et diminuer à l’arrêt d’administration d’ACTH. Un patient qui a reçu un traitement court par dexaméthasone va avoir un feedback négatif sur l’ACTH. En arrêtant le traitement et lui administrant de l’ACTH, la production de glucocorticoïdes va être moins grande. Cela peut être lié au fait que la glande surrénale s’est partiellement atrophiée du fait de ne pas avoir reçu de facteur trophique, mais également à une diminution de la réponse à une dose d’ACTH. L’ACTH entretien non seulement la trophicité mais aussi l’activité fonctionnelle de la cellule. Si l’on donne un traitement corticoïde de longue durée, l’effet d’inhibition de la réponse à l’ACTH est encore plus marqué. Si on enlève l’hypophyse (hypophysectomie) on observe aussi une inhibition de la production de cortisol. 16/32 La cortisolémie Le cortisol dans le flux sanguin Le cortisol est une hormone liposoluble qui circule liée à des protéines de forte affinité en concentration relativement faible (Cortisol Binding Globulin = CBG) et à des protéines de faible affinité en concentration élevée (albumine). Lorsqu’on mesure la concentration en cortisol dans le sang, on peut la mesurer de deux façons différentes : Cortisolémie totale = cortisol lié aux protéines de transport + cortisol libre Cortisol libre : représente 10 % du cortisol total dans les conditions physiologiques. Le cortisol libre exerce un feedback négatif sur la production d’ACTH hypophysaire Une personne qui prend des hormones sexuelles, comme des œstrogènes dans le cadre d’une contraception orale va entraîner l’élévation de la production de CBG. Le cortisol total va sembler très élevé : il y a une augmentation du nombre de protéines porteuses. Immédiatement après la prise du comprimé et de son effet sur la production de la protéine porteuse, il va y avoir une diminution du taux de cortisol libre : cela entraîne une levée du feedback négatif et une augmentation de la production d’ACTH, augmentant la production de cortisol. En quelques minutes, le taux de cortisol libre va être transitoirement abaissé mais vite normalisé. Chez un patient qui prend des médicaments augmentant la protéine porteuse, le cholestérol libre reste normal, tandis que le cortisol total augmente. Chez des patients souffrant de néphropathies associées à une perte de protéines dans les urines, les taux d’albumine et de CBG vont diminuer (élimination par les urines). La diminution de la quantité de protéines porteuses entraîne un abaissement du cortisol total. Le cortisol libre va alors augmenter et exercer un feedback négatif sur la production d’ACTH → normalisation. 17/32 On peut doser facilement le cortisol libre dans la salive : le cortisol libre s’équilibre entre la production salivaire intracanalaire et le sang. On demande au patient de remplir des tubes de salive à différents moments de la journée afin d’évaluer la cyclicité des taux de cortisol. Possibilité de mesure dans les urines : idée de la quantité totale de cortisol produite sur la journée. Le cortisol libre exerce un feedback négatif sur la production d’ACTH hypophysaire Effet du cortisol sur les cellules cibles Une fois le cortisol sécrété dans le sang, diffuse dans les tissus (comme la salive) et va trouver ses cellules cibles. Comme c’est une hormone lipophile, il va pouvoir passer librement à travers la membrane. Les glucocorticoïdes, une fois au niveau de leur cellule cible, peuvent exercer une activité de 4 façons différentes : Voie classique génomique dépendante du récepteur aux glucocorticoïdes intracellulaires cGCR = facteur de transcription qui va se lier à des éléments de réponse Voie non génomique induite par l’activation du cGCR Voie non génomique liée à l’activation d’un récepteur membranaire aux glucocorticoïdes mGCR → voie hypothétique qui pourrait expliquer un certain nombre de réponses Voie non génomique, non spécifique liée à des effets sur les membranes cellulaires → effet direct de l’hormone lipophile sur les propriétés de la membrane. notamment sur les cellules immunitaires, activité immunosuppressive : néphrite lupique (auto-immun) Récepteur cellulaire au cortisol cGCR Suite à la liaison au récepteur intracellulaire, le cortisol libère le récepteur cytoplasmique d’une protéine chaperonne avec qui il interagissait en l’absence de liaison. Le récepteur lié au cortisol migre vers le noyau, tandis que la protéine chaperonne est libérée dans le cytosol où elle exerce des fonctions enzymatiques spécifiques. : à des fins d'immunosuppression Une fois lié au cortisol, le récepteur au glucocorticoïdes forme un dimère qui migre vers le noyau. Il possède une partie de liaison au ligand (poche qui reçoit le glucocorticoïde) ainsi qu’une région de liaison à l’ADN qui exerce un rôle de facteur de transcription. Suite à la liaison, il va falloir un certain temps avant de voir apparaître les effets du glucocorticoïde sur la cellule. L’effet n’est jamais immédiat : il prend au minimum une demi-heure à s’installer et plusieurs heures voire plusieurs jours à être pleinement actif → mécanisme d’action relativement lent dans sa traduction clinique. Effets cellulaires de la liaison au cGCR : délai de 30 minute En se liant à certaines régions de l’ADN, le récepteur aux glucocorticoïdes va avoir des effets de transactivation : favorise la transcription de certains ARNm comme I𝜿B. Il va également avoir des effets de transrépression : diminution de l’expression de certains ARNm associés à l’inflammation comme le gène de NF𝜿B, l’IL-6 et l’IL-1 (cytokines proinflammatoires, voie effectrice de l’inflammasome = ensemble des protéines qui vont réagir dans le cytoplasme cellulaire en réponse à un stimulus pro-inflammatoire). 18/32 I𝜿B a les effets inverses de NF𝜿B. Une fois activé, I𝜿B va diminuer l’expression des cytokines proinflammatoires, tandis que NF𝜿B va faire l’inverse. Dans de nombreuses maladies autoinflammatoires, NF𝜿B est à l’avant-plan dans la production de molécules pro-inflammatoires nécessaires à la réponse inflammatoire, mais qui peuvent participer à des dégâts cellulaires et tissulaires. Les glucocorticoïdes sont des outils extrêmement importants en médecine de l’inflammation et de l’auto-immunité mais aussi en médecine de tous les jours. Ils participent à un arrêt de la production des cytokines proinflammatoires conduisant à l’extravasation de liquides dans le milieu extracellulaire et provoquent l’œdème. L’inhibition de la NF𝜿B va être utile dans le contrôle de certaines maladies inflammatoires. Mécanismes indépendants du GCR Le récepteur aux glucocorticoïdes est un facteur de transcription mais est aussi une protéine qui peut interagir directement avec d’autres protéines → le récepteur aux glucocorticoïdes peut par exemple directement se lier à I𝜿B et augmenter son activité. Les cellules cibles du cortisol Globalement, ce sont toutes les cellules de l’organisme. Nous allons principalement nous intéresser à son effet sur le foie, les cellules immunitaires, la peau et le tissu collagène, l’os, le muscle, le pancréas endocrine, et sur le tissu adipeux. C’est une hormones aux effets pléiotropes. Effets métaboliques et effets trophiques dev. d'athéromatose Au niveau du foie, la liaison des glucocorticoïdes à leur récepteur va favoriser la néoglucogenèse. Les glucocorticoïdes sont des hormones de la contre-régulation (explique comment l’organisme réagit à une hypoglycémie) : la sécrétion de cortisol va stimuler le foie à produire du 19/32 glucose. Ils vont favoriser l’accumulation de glycogène dans le cytoplasme, l’utilisation de substrats pour former des néolipides, augmenter la production de triglycérides qui vont être déversés dans la circulation systémique et favoriser la 𝜷-oxydation. Ces mécanismes peuvent sembler antagonistes ; ce sont des effets métaboliques complexes qui vont s’associer aux effets métaboliques d’autres hormones pour au final aboutir à des mécanismes qui vont favoriser la mobilisation de substrat énergétique et leur déversement dans le flux sanguin à court terme et à long terme. maladie de Kushing Au niveau du muscle, ils vont favoriser une protéolyse (diminution à long terme de la masse musculaire). La plupart des acides aminés peuvent servir à la GNG → mobilisation énergétique. Ils vont provoquer une résistance à l’insuline en diminuant le transport de glucose dans la cellule et en diminuant la capacité du muscle à stocker le glucose sous forme de glycogène. Les glucocorticoïdes freinent l’utilisation de ces substrats par les muscles et favorisent leur mobilisation au niveau des organes nobles. Au niveau du pancréas, le cortisol va diminuer la fonction des cellules 𝜷 des îlots de Langerhans → diminue la production d’insuline par le pancréas. Sur le long terme, va provoquer l’apoptose des cellules 𝛽 qui ne peuvent pas se régénérer. L’utilisation au long cours des corticoïdes diminue la production d’insuline et favoriser le maintien du glucose dans le sang car l’insuline est une hormone hypoglycémiante. Au niveau du tissu adipeux, le cortisol va favoriser le stockage des lipides. Les glucocorticoïdes favorisent l’accumulation des graisses tronculaires (dans l’abdomen et sur thorax). Les personnes qui prennent des glucocorticoïdes sur une très longue période vont avoir une modification de la répartition des graisses corporelles avec une obésité tronculaire et un buffalo neck. La consommation des protéines dans les muscles fait fondre la masse musculaire périphérique (amyotrophie des bras et des jambes), et une répartition graisseuse essentiellement centrale : membres faibles et beaucoup de graisses périviscérales. Les glucocorticoïdes ont un effet anti-inflammatoire intéressant mais sont aussi néfastes sur le long terme → il est important de balancer les effets positifs et négatifs lorsqu’un traitement est envisagé. Au niveau de la peau et du collagène, si l’on diminue la synthèse protéique qu’on augmente la protéolyse de façon à mobiliser les acides aminés pour fabriquer du glucose, on va avoir une 20/32 atrophie du tissu sous-cutané. Le tissu cutané est très important, c’est un molleton, une couche de protection entre la peau et les structures plus profondes. Une peau atrophiée va être plus vite traumatisée. Les protéines du collagène sont un puissant facteur pro-coagulant. Un patient qui a reçu pour une longue période des glucocorticoïdes va avoir une peau atrophique couverte d’ecchymoses (traumatismes veineux et saignements favorisés). Au niveau de l’os, la perte du collagène se traduit par une perte de la matrice protéique de l’os, cette perte de masse osseuse se traduit par de l’ostéoporose. Effets immunitaires Effets anti-immunitaires, ils vont bloquer l’inflammasome. Le cortisol va inhiber les mécanismes de prolifération du lymphocyte et des cellules médullaires (globules blancs uniquement). Les glucocorticoïdes de synthèse constituent un traitement d’urgence dans certaines maladies malignes de la lignée blanche comme des leucémies et des lymphomes : on donne un traitement destiné à faire baisser rapidement la quantité de cellules tumorales à base de cortisol. On diminue la capacité de présenter l'Ag, on diminue la capacité de produire des anticorps ou des cytokines et la transformation en lymphocytes TCD8 ou TCD4 Lorsqu’un patient a reçu après quelques semaines du cortisol à une dose supra-physiologique, on va observer une diminution de l’immunité qui va favoriser les infections liées à la perte de fonction de ces lymphocytes. Une corticothérapie se gère toujours en essayant de donner la plus petite dose possible pour avoir le moins d’effets indésirables possibles. La catabolisme du cortisol Le cortisol ayant agi sur sa cible va être dégradé par des voies intracellulaires. Le cortisol circulant est métabolisé par plusieurs voies : Voie de la 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase : cette enzyme exprimée dans le rein transforme le cortisol actif en cortisone inactive (groupe cétone). La cortisone peut être éliminée par la bile, et les reins. Cependant, la cortisone, en circulant dans les tissus, peut rencontrer de la 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase dans le tissu adipeux est être retransformée en cortisol. Plus il y aura de tissu adipeux, plus il y aura la possibilité de retransformer cette cortisone inactive en cortisol. Ainsi, cela peut expliquer pourquoi certaines personnes souffrant d’obésité ont une cortisolémie plus élevée que d’autres personnes du même âge ayant une masse adipeuse moins grande. Un des premiers glucocorticoïdes de synthèse donnés était la cortisone, plus stable que le cortisol. Prise par voie orale, la cortisone est retransformée en cortisol dans les tissus où il peut exercer ses effets anti-inflammatoires. et plus d'effet glucocorticoïde Une seconde voie de métabolisation est le passage par les déshydrogénases, qui va à partir du cortisol donner du dihydrocortisol, puis du tétrahydrocortisol pour être métabolisé par 21/32 une glucuronyl transférase pour donner du tétrahydrocortisol glucuronide qui est une forme non réversible éliminée dans la bile. Il y a 2 isoformes de la 11β-HSD : La 11β-HSD de type 1 est exprimée dans le foie et les tissus adipeux La 11β-HSD de type 2 est exclusivement présente dans les reins. Elle va transformer le cortisol en cortisone et ne va pas effectuer le travail dans le sens opposé. Elle est très importante car elle permet d’empêcher le cortisol d’exercer un effet minéralocorticoïde. Si l’on bloquait cette enzyme, le cortisol aurait un effet minéralocorticoïde, on réabsorberait davantage de sodium, de l’eau suivrait → gain en volume dans un premier temps (effet hypertenseur), perte de potassium dans un second temps. L’inhibition de la 11β-HSD de type 2 conduirait au long terme à une hypertension et une hypokaliémie. La réglisse est une plante qui contient une molécule qui ressemble au cortisol = acide glycyrrhizique, ceci accroit un inhibiteur sélectif de la 11βl'effet des HSD de type 2. De temps en temps, minéralocorticoïdes des personnes consommant trop de réglisse peuvent se présenter à la consultation pour de l’hypertension et une hypokaliémie. On augmente l'amélioration de la pression de perfusion et donc une activité plus efficace. Ajd on utilise la 9 alpha fludrocortisone La cortisone : la médication anti-inflammatoire par excellence La découverte de la cortisone remonte aux années 50. Kendall, Reichstein et Hench sont des cliniciens ayant reçu le prix Nobel pour leur découverte du métabolisme des glucocorticoïdes, l’identification de la cortisone, l’identification d’un moyen de la produire de façon synthétique et son utilisation thérapeutique. Ils ont initialement utilisé les glucocorticoïdes en synoviorthèse = injection intra-articulaire destinée à résoudre des problèmes d’arthrite. L’hypercorticisme L’excès pathologique de production de cortisol : le syndrome de Cushing Le syndrome de Cushing ou hypercorticisme est un syndrome dans lequel l’organisme produit trop de glucocorticoïdes : il peut être iatrogène, lorsqu’il est induit par un traitement pris au long cours. 22/32 (Maladie : fixé à un mécanisme ; alors qu'un syndrome est un ensemble de symptômes présents ou non ensembles) Cette illustration présente un enfant ayant développé un syndrome de Cushing : on le voit quelques mois avant qu’il ne développe la maladie et quelques mois après. Il est rouge, présente une hypertension, une peau fine et luisante, un visage bouffi, plein de graisse, on voit à peine ecchymose + faiblesse cicatrisation son cou, son dos est couvert de graisses (buffalo neck). Il a une peau fine qui suite à l’augmentation du périmètre abdominal, donne des vergetures (griffes de tigre), présente des tâches hémorragiques sous la peau, un faible développement musculaire typiquement proximal. Il souffre de troubles de la cicatrisation et d’un déficit immunitaire acquis avec une propension aux infections bactériennes graves. Amyotrophie des muscles attachés au ceinture Cette hypercorticisme peut être lié à plusieurs choses : Des problèmes liés aux traitements pour certaines maladies chroniques (aspect iatrogène) Excepté l’aspect iatrogène, il y a globalement deux natures au syndrome de Cushing : Un excès de sécrétion d’ACTH par l’hypophyse, pouvant être lié à la présence d’un adénome hypophysaire → syndrome de Cushing central Une sécrétion dérégulée du cortisol par la glande surrénale → syndrome de Cushing via un adénome surrénalien périphérique Excès de sécrétion d’ACTH A côté d’un excès de sécrétion d’ACTH par l’hypophyse, un excès de sécrétion d’ACTH peut aussi être causé par des sécrétions ectopiques : dans certaines maladies cancéreuses, notamment les cancers pulmonaires à petites cellules, la cellule est très fortement dédifférenciée et perd ses spécificités cellulaires. Celle-ci réprime toute une série de gènes qui vont lui permettre de sécréter tout un tas de substances. Parmi ces substances, il peut notamment y avoir de l’ACTH. Si l’on a un patient avec un hypercorticisme, qu’on fait une prise du sang et qu’il a des taux d’ACTH extrêmement élevés, on va, pour déterminer l’origine de son hypercorticisme, administrer une dose de CRH et mesurer à plusieurs reprises les taux d’ACTH dans l’hypophyse et le sang périphérique. Si l’on maintient des taux élevés périphériques, il s’agit probablement d’une sécrétion ectopique dans la tumeur. Cette méthodologie permet d’identifier la source d’une production d’ACTH. Sécrétion dérégulée de cortisol D’autre part, on peut avoir des sécrétions dérégulées en cortisol en périphérie liées à un adénome surrénalien → l’ACTH est effondrée car les taux de cortisol circulants sont élevés et vont exercer un feed-back négatif. Enfin, certaines tumeurs peuvent aussi sécréter du cortisol : sécrétions ectopiques. 23/32 chirurgie : surrénalectomie L’hypocorticisme Le manque de sécrétion de cortisol : le syndrome d’Addison Syndrome plus large, correspondant davantage à une atteinte globale de la glande surrénale, associant le déficit en glucocorticoïdes et en minéralocorticoïdes, mais aussi en androgènes. S’il n’y a plus de glucocorticoïdes, on n’a plus cette balance entre les facteurs inhibiteurs et stimulants de l’immunité. Chez les patients atteints de la maladie d’Addison, il va y avoir la levée de l’inhibition de certains lymphocytes dirigés contre les mélanocytes, on peut voir apparaître des tâches de dépigmentation par destruction de mélanocytes cutanés = vitiligo. Ce sont des patients qui vont avoir tendance à faire des crises d’hypoglycémie s’ils ne mangent pas toutes les 4 heures. Le manque de feedback négatif va conduire à une concentration en ACTH élevée. Pour rappel, l’ACTH est le facteur de stimulation de la production de mélanine par le mélanocyte, ce qui va conduire à une pigmentation anormale des gencives, des cicatrices, des plis et des zones de frottement. Autre nom de la maladie d’Addison : la maladie bronzée Le déficit d’activité de la glande surrénale dans sa production d’androgènes va se traduire par une perte du trophisme lié aux androgènes. Cela se traduit par une gynécomastie chez l’Homme = développement de la glande mammaire. Via stimulation des dérivés d'estranes Le déficit en minéralocorticoïdes se traduit par une hypotension, une intense fatigue. Ce sont des patients qui vont avoir une attirance pour le sel. Comme il n’y a plus les effets des 24/32 minéralocorticoïdes, ils vont réabsorber beaucoup moins de sodium. Le patient, pour maintenir sa tension va être attiré par le sel de table. La forme la plus grave du syndrome d’Addison est la crise addisonienne, survenant dans 2 circonstances : Chez le patient présentant une destruction des glandes surrénales et qui va arriver à l’occasion d’une infection à l’hôpital. Il a besoin de beaucoup de glucocorticoïdes et de minéralocorticoïdes. Il développe ce cortège de symptômes : hypoglycémie, hypotension, hyperkaliémie, hyponatrémie. Chez le patient qui prend de toutes petites doses de cortisone tous les jours (4 mg de prednisolone), correspondant à la dose substitutive, bloquant l’ACTH mais qui n’est pas suffisamment importante pour assurer un effet minéralocorticoïde et glucocorticoïde sur tout l’organisme. Le jour où il doit produire davantage de cortisol pour traverser une infection et qu’il n’en a que 10 mg, cela peut déclencher une crise. Il se présente sous le même tableau clinique que le premier. Le traitement pour ses deux individus est la prise de minéralocorticoïdes et de glucocorticoïdes sous la forme d’hydrocortisone par voie intraveineuse en dose importante : c’est suffisant car pour rappel, le cortisol exerce à la fois un effet glucocorticoïde et minéralocorticoïde. Les causes de l’hypocorticisme : Un déficit de production d’ACTH, à la suite d’une intervention chirurgicale sur l’hypophyse, d’hypophysites (destruction auto-immune de l’hypophyse), de crises d’apoplexie hypophysaires (infarctus de l’hypophyse à la suite d’un accouchement). Une destruction de la glande surrénale : complication de la tuberculose, un infarcissement de la glande surrénale (thrombus par exemple), des destructions auto-immunitaires. La cause iatrogène chez les patients qui reçoivent des glucocorticoïdes qu’on arrête brutalement. Cela peut être aussi dû à d’autres médicaments, notamment le kétoconazole, utilisé pour traiter les maladies fongiques. Utilisés chroniquement, ils exercent une activité inhibitrice sur le cycle enzymatique qui permet la production de cortisol. Si l’on devait mesurer dans différentes conditions les taux d’ACTH et de cortisol plasmatiques, on verrait un taux d’ACTH plutôt élevé le matin et plutôt bas le soir, correspondant à un taux de cortisol plus élevé le matin que le soir. A la suite d’un traitement avec un glucocorticoïde fort comme la dexaméthasone, on va voir un effondrement de la production d’ACTH et de la production de cortisol plasmatique. Ce phénomène est utilisé à des fins diagnostiques. La dexaméthasone est suffisamment modifiée pour ne pas être mesurable par les techniques mesurant la cortisolémie. On peut faire des tests 25/32 de freination à la dexaméthasone. On donne un comprimé de 1 mg de dexaméthasone à 00h00 et l’on mesure sa cortisolémie et l’ACTH 8 heures après : o o Chez le patient normal, l’ACTH et le cortisol sont effondrés Chez le patient souffrant d’un adénome surrénalien autonome sécrétant de grandes quantités de cortisol sans répression, l’ACTH sera abaissée mais le cortisol va rester élevé. La métapyrone (en anglais métyrapone) est un inhibiteur de la production de cortisol. Dans les conditions physiologiques, le cortisol sera légèrement abaissé et son ACTH sera augmenté. Dans la maladie d’Addison, l’ACTH plasmatique est élevé car il n’y plus de feedback négatif (cortisol effondré). Dans le cas d’un hypopituitarisme (destruction de l’hypophyse), il n’y a plus d’ACTH ni de cortisol. L’hyperplasie congénitale est un ensemble de maladies dans lesquelles des défauts génétiques conduisent à des blocs enzymatiques. Le plus fréquent est le déficit en 21𝜷hydroxylase qui conduit à l’augmentation de la production endogène d’ACTH, qui va exercer un effet trophique sur la glande surrénale qui va s’hypertrophier. Ces patients auront un ACTH élevé et un cortisol plutôt bas. Hormones sexuelles Les glandes surrénales ne produisent que des androgènes. Ces androgènes sont métabolisés par l’aromatase essentiellement exprimé dans le tissu adipeux en œstrogènes. Les hommes ont une production endogène d’œstrogènes essentiellement liée à la transformation des endogènes surrénaliens par l’aromatase du tissu adipeux. 26/32 La médullosurrénale Ganglion nerveux incorporé dans la corticosurrénale La médullosurrénale est un tissu neurologique : ce sont des neurones postsynaptiques sans axones dont le contrôle va être assuré par une innervation au départ des ganglions sympathiques qui vont influer en en sécrétant de l’acétylcholine la production des hormones de la médullosurrénale. On savait déjà au XXème siècle les extraits de la glande surrénales provoquaient de l’hypertension. Deux scientifiques extraordinaires ont travaillé sur l’extraction de la substance active qui pouvait expliquer l’effet des extraits surrénaliens sur la tension. Ils sont tous les deux arrivés à extraire un composé cristallin en 1901 auquel ils attribuent des propriétés curatives. Takamine Jokichi l’appelle adrénaline (à côté du rein) alors que John Abel utilise le terme épinéphrine (au-dessus du rein). Les 3 catécholamines sécrétées par la médullosurrénale 27/32 3 substances sont produites par la glande surrénale : Seule hormone sécrétée sous forme active dans le sang L’adrénaline : principale catécholamine surrénalienne et produit dans le cerveau La noradrénaline : présente un CH3 en moins que l’adrénaline La dopamine La plupart de la noradrénaline qu’on va retrouver dans le sang est le témoignage du fonctionnement du SNA sympathique. La dopamine est produite en très petite quantité par la glande surrénale. On sait qu’elle se lie à des récepteurs spécifiques de l’organisme mais on ne sait pas exactement quelle est la part de sécrétion de la dopamine par la glande surrénale. Environ la moitié de la dopamine retrouvée dans le sang est d’origine surrénalienne, l’autre moitié vient du SNA. Lorsqu’on va doser les catécholamines sanguines, il faut assez loin dans l’identification de la structure moléculaire car une grande quantité des amines circulent sous forme de sulfoconjugués (inactifs). Biosynthèse AA non-essentiel La biosynthèse des catécholamines part de la tyrosine. La plupart de la tyrosine circulant dans le sang et disponible pour leur fabrication provient de l’alimentation, mais une petite partie peut être obtenue par modification de la phénylalanine (grâce à la phénylalanine hydroxylase). La transformation de la tyrosine passe par une étape limitante catalysée par la tyrosine-3 hydroxylase : c’est elle qui va être le principal site de régulation de la production des catécholamines par la glande surrénale. Elle va être stimulée par des influx nerveux et par une série de stimuli impliquant l’augmentation de l’AMPc dans le neurone. Elle va être inhibée par la production de la dopamine et de la noradrénaline (feedback négatif). (présence obligatoire) 28/32 L’organisme a aussi besoin de la tétrahydrobioptérine pour permettre la transformation de tyrosine vers la DOPA, qui donnera la dopamine, la noradrénaline et l’adrénaline. Toutes les cellules ne savent pas transformer la noradrénaline en adrénaline par méthylation. Ainsi, la phényléthanolamine N-méthyltransférase (PNMT) n’est exprimée que dans les neurones (cerveau + médullosurrénale). Ainsi, peu de cellules vont être capables de produire de l’adrénaline. Le cortisol produit par la corticosurrénale est une hormone absolument nécessaire à l’expression et à la fonction de la PNMT. Les enfants qui souffrent d’un déficit en phénylalanine hydroxylase vont être incapables d’utiliser leur phénylalanine pour former de la tyrosine et vont souffrir de phénylcétonurie. La phénylalanine ne pouvant être utilisée s’accumule et est responsable de troubles neurologiques graves. La phénylcétonurie peut aussi être provoquée par une mutation du gène codant pour la tétrahydrobioptérine. L’enfant va accumuler la phénylalanine et être incapable d’utiliser la tyrosine dans des mécanismes de production des catécholamines. Tout enfant doit bénéficier au moment de la naissance du test de Guthrie, qui est un test de recherche de taux anormalement élevés de phénylalanine dans le sang qui permet de faire un diagnostic extrêmement précoce de la phénylcétonurie et de mettre en place immédiatement les mesures nécessaires pour que l’enfant se développe normalement. Un enfant qui présente une mutation de la 21𝜷hydroxylase nécessaire à la production de cortisol va présenter dès la vie embryonnaire une ambiguïté sexuelle, mais en plus de cela, l’enfant n’aura pas de cortisol → problèmes de maintien de la tension, absence d’induction de la PNMT empêchant la production d’adrénaline. Exocytose granulaire Les catécholamines sont stockés sous la forme de granules dans le cytoplasme des cellules chromaffines de la médullosurrénales, et sont des hormones à recrutement très rapide (par dégranulation lors d’une décharge nerveuse). Leur durée de vie dans le sang est très courte (quelques minutes). Lors de la dégranulation, de l’adrénaline est libérée dans le sang mais aussi de l’adrénaline couplée à l’ATP, la chromogranine A (plus facile à mesurer), les métenképhalines (dérivés opioïdes qui vont se lier aux récepteurs µ qui vont contrôler la perception de la douleur), le package enzymatique non lié à la membrane et la dopamine 𝜷 hydroxylase. Pour évaluer les fonction sécrétoires d'une cellule excrétrice d'adrénaline on dose la chromogranine A (pour des personnes avec des états qui produisent trop d'adrénaline) Stimulus de la sécrétion d’adrénaline et de noradrénaline La ligne en pointillés indique le seuil à partir duquel des effets cliniques sont observables. Ils sont beaucoup plus vite atteints pour l’adrénaline que pour la noradrénaline. Un des principaux stimuli de la production d’adrénaline est l’hypoglycémie. Cette hormone va permettre de recruter des substrats énergétiques pour produire rapidement du glucose et lutter contre l’hypoglycémie. Cela explique pourquoi les états d’hypoglycémie sont associés à de la tachycardie. au niveau du foie 29/32 La noradrénaline dans le plasma permet de doser l'activité du système nerveux sympathique, alors que pour l'adrénaline on dose l'activité de la surrénale La nicotine inhalée chez les fumeurs va induire une sécrétion d’adrénaline au niveau de la médullosurrénale. L’exercice intense va avoir un effet important sur la production de noradrénaline et d’adrénaline, tout comme des stress importants (chirurgie) ou certaines pathologies (infarctus du myocarde). Les phéochrocytomes (tumeurs sécrétantes de la glande surrénale, reliquats embryologiques) sécrètent plus souvent de la noradrénaline que de l’adrénaline. La sécrétion d’adrénaline durant un épisode d’hypoglycémie est liée au fait que le tronc cérébral est équipé de neurones qui possèdent à leur surface des canaux GLUT 2 qui vont permettre la diffusion facilitée du glucose selon son gradient de concentration → « senseurs » de la glycémie. Lorsqu’un contingent de neurones détecte une chute de la glycémie, il se met à décharger de façon plus intense, stimulant les noyaux du SNA qui vont stimuler la médullosurrénale et induire la sécrétion d’adrénaline. Corneille Heymans reçoit en 1938 le prix Nobel pour avoir décrit la physiologie et la fonction des globules carotidiens et des neurones innervant la crosse aortique. Lorsqu’il y a une stimulation des barorécepteurs ou des chémorécepteurs, les fibres afférentes passent par le nerf vague et stimulent des neurones du tronc cérébral. Ces derniers activent le SNA, et provoquent des effets directs sur : La tonicité des parois artérielles + chimiosensible La fréquence respiratoire La libération d’adrénaline par la médullosurrénale Effets périphériques des catécholamines Dopamine Au niveau du rein : on peut utiliser la dopamine à dose pharmacologique de telle façon à stimuler les récepteurs à la dopamine pour stimuler la natriurèse. Rc D1 et D5 30/32 Au niveau digestif : certaines tumeurs neuroendocrines qui produisent de la dopamine en quantités pathologiques provoquent des épisodes de diarrhée, des troubles digestifs et de l’hyperdiurèse liée au passage de sodium dans le duodénum. Noradrénaline et adrénaline Au niveau du tissu adipeux : provoquent la lipolyse Au niveau du foie : provoquent la cétogenèse, l’activation de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse Au niveau digestif : provoquent un ralentissement du transit et la stimulation des pompes SGLT-1 (co-transporteur sodium-glucose) Quand on se bat ou qu’on fuit, il est intéressant d’avoir suffisamment de glucose dans le sang et ralentir le tube digestif pour favoriser la perfusion périphérique. Catabolisme des catécholamines Les catécholamines sont catabolisés par 2 enzymes : La mesure de ces enzymes est intéressante pour évaluer la quantité totale d’adrénaline et de noradrénaline produite dans l’organisme. La MAO constitue également une cible thérapeutique en psychiatrie. Les inhibiteurs de la MOA augmentent la durée du séjour de l’adrénaline dans la fente synaptique dans certaines régions du cerveau → effet stimulant dans certaines formes de dépression. La réponse surrénale au stress = syndrome général d’adaptation au stress voir son diapo C’est une réponse qui va faire intervenir plusieurs organes endocrines. Cela permet à un individu soumis à un stress physique et/ou psychique de maintenir un équilibre énergétique. L’organisme ne se limite pas à une réponse corticosurrénale mais va faire intervenir d’autres hormones. Lorsqu’on se trouve dans une réponse plus avancée, chronique, on parle alors d’adaptation = nécessité de l’organisme de changer son plan de fonctionnement. Pour des raisons difficiles à comprendre, ces hormones d’adaptation peuvent diminuer et provoquer un cortège de symptômes (hypotension, malaise, difficultés d’adaptation). La réponse globale au stress passe aussi par des voies du comportement et d’action sur l’environnement de l’individu. 31/32 32/32