Farmacología Ch. 38 PDF

booksmedicos.org Figura 38-1 Resumen de los fármacos antiinflamatorios. AINE = fármacos antiinflamatorios no esteroides. (La figura continúa en la página siguiente) Resumen de los fármacos antiinflamatorios. II. PROSTAGLANDINAS Los AINE actúan a través de la inhibición de la síntesis de prostaglandi...

booksmedicos.org Figura 38-1 Resumen de los fármacos antiinflamatorios. AINE = fármacos antiinflamatorios no esteroides. (La figura continúa en la página siguiente) Resumen de los fármacos antiinflamatorios. II. PROSTAGLANDINAS Los AINE actúan a través de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. Así, el entender los AINE requiere de la comprensión de las acciones y la biosíntesis de las prostaglandinas –derivados de ácidos grasos insaturados que contienen 20 carbonos que incluyen una estructura en anillo cíclica—. [Nota: estos compuestos en ocasiones se conocen como eicosanoides; “eicosa” se refiere a los 20 átomos de carbono]. A. Función de las prostaglandinas como mediadores locales Las prostaglandinas y sus compuestos relacionados se producen en cantidades diminutas en casi todos los tejidos. Por lo general actúan a nivel local sobre los tejidos en que se sintetizan y se metabolizan rápidamente a productos inactivos en sus sitios de acción. Por lo tanto, las prostaglandinas no circulan en la sangre en 903 booksmedicos.org booksmedicos.org concentraciones significativas. Los tromboxanos y leucotrienos son compuestos relacionados que se sintetizan a partir de los mismos precursores que las prostaglandinas. B. Síntesis de las prostaglandinas El ácido araquidónico es el precursor primario de las prostaglandinas y compuestos relacionados y se presenta como un componente de los fosfolípidos de las membranas celulares. Se libera ácido araquidónico libre a partir de los fosfolípidos tisulares mediante la acción de la fosfolipasa A2 a través de procesos controlados por hormonas y otros estímulos. Hay dos vías principales en la síntesis de eicosanoides a partir del ácido araquidónico, las vías de la ciclooxigenasa y la lipooxigenasa. 1. Vía de la ciclooxigenasa: los eicosanoides con estructuras de anillo (es decir, prostaglandinas, tromboxanos y prostaciclinas) se sintetizan a través de la vía de la ciclooxigenasa. Existen dos isoformas relacionadas de las enzimas de ciclooxigenasa. La ciclooxigenasa 1 (COX-1) es responsable de la producción fisiológica de prostanoides, en tanto que la ciclooxigenasa 2 (COX-2) causa la producción elevada de prostanoides que ocurre en sitios de enfermedad crónica e inflamación. COX-1 es una enzima constitutiva que regula los procesos celulares normales, como citoprotección gástrica, homeostasis vascular, agregación plaquetaria y funciones reproductora y renal. COX-2 se expresa de forma constitutiva en tejidos como el cerebro, riñones y hueso. Su expresión en otros sitios aumenta durante estados de inflamación crónica. Las diferencias en la forma del sitio de unión han permitido el desarrollo de inhibidores selectivos de la COX-2 (figura 38-2). Adicionalmente, la expresión de COX-2 es inducida por mediadores inflamatorios como FNT-α e IL-1, pero también puede inhibirse a nivel farmacológico por glucocorticoides (figura 38-3), que puede contribuir a los efectos antiinflamatorios significativos de estos fármacos. 2. Vía de la lipooxigenasa: de forma alternativa, varias lipooxigenasas pueden actuar sobre el ácido araquidónico para formar leucotrienos (figura 38-3). Los fármacos antileucotrieno, como zileutón, zafirlukast y montelukast son opciones terapéuticas para asma (véase el capítulo 39). 904 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 38-2 Diferencias estructurales en sitios activos de ciclooxigenasa (COX)-1 y COX-2 905 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 38-3 Síntesis de prostaglandinas y leucotrienos. COX = ciclooxigenasa. C. Acciones de las prostaglandinas Las acciones de las prostaglandinas están mediadas por su unión a una variedad de distintos receptores acoplados a proteína G en las membranas celulares. Las prostaglandinas y sus metabolitos actúan como señales locales que ajustan con precisión la respuesta de un tipo celular específico. Sus funciones varían dependiendo del tejido y de las enzimas específicas dentro de la vía que estén disponibles en ese sitio en particular. Por ejemplo, la liberación de tromboxano A2 (TXA2) de plaquetas durante la lesión tisular desencadena el reclutamiento de nuevas plaquetas para agregación y vasoconstricción local. Sin embargo, la prostaciclina (PGI2) producida por células endoteliales, tiene efectos opuestos, al inhibir la agregación plaquetaria y producir vasodilatación. El efecto neto sobre las plaquetas y los vasos sanguíneos depende del equilibrio de estos dos prostanoides. D. Usos terapéuticos de las prostaglandinas Las prostaglandinas tienen una función importante en la modulación del dolor, la inflamación y la fiebre. Controlan muchas funciones fisiológicas, como la secreción de ácido y la producción de moco en el tracto gastrointestinal (GI), contracciones uterinas y flujo de sangre renal. Las prostaglandinas están entre los mediadores químicos liberados en los procesos alérgicos e inflamatorios. Por lo tanto, se les encuentra un uso en los trastornos que se analizan más adelante (figura 38-4). E. Alprostadilo Alprostadilo es un análogo de PGE1 que se produce de forma natural en los tejidos como las vesículas seminales y los tejidos cavernosos, en la placenta y el conducto arterioso del feto. PGE1 mantiene la permeabilidad del conducto arterioso durante el embarazo. El conducto se cierra poco después del parto para permitir la circulación normal de la sangre entre los pulmones y el corazón. En neonatos con cardiopatías congénitas, la infusión de alprostadilo mantiene los conductos abiertos, lo que da tiempo hasta que la corrección quirúrgica sea posible. Alprostadilo también se usa para la disfunción eréctil (véase el capítulo 41). F. Lubiprostona Lubiprostona es un derivado de PGE1 indicado para el tratamiento del estreñimiento idiopático crónico, estreñimiento inducido por opioides y síndrome de intestino irritable con estreñimiento. Estimula los canales de cloro en las células luminales del epitelio intestinal, con lo que aumenta la secreción de líquido intestinal (véase el capítulo 40). La náusea y la diarrea son los efectos adversos más frecuentes de lubiprostona (figura 38-5). La náusea puede disminuir si se toma con alimentos. G. Misoprostol 906 booksmedicos.org booksmedicos.org Misoprostol, un análogo de PGE1, se usa para proteger el recubrimiento mucoso del estómago durante el tratamiento crónico con AINE. Misoprostol interactúa con los receptores de prostaglandina en las células parietales dentro del estómago, lo que reduce la secreción de ácido gástrico. Asimismo, misoprostol tiene un efecto citoprotector GI al estimular la producción de moco y bicarbonato. Esta combinación de efectos disminuye la incidencia de úlcera gástrica inducida por AINE. [Nota: hay un producto de combinación que contiene el AINE diclofenaco y misoprostol]. Misoprostol también se usa fuera de indicación en el ámbito obstétrico para la inducción del parto, debido a que aumenta las contracciones uterinas al interactuar con los receptores de prostaglandina en el útero. Misoprostol tiene el potencial de inducir abortos. Por lo tanto, el fármaco está contraindicado durante el embarazo. Su uso se limita por sus efectos adversos frecuentes, que incluyen diarrea y dolor abdominal. Figura 38-4 Resumen de análogos de prostaglandina y prostaciclina. H. Análogos de prostaglandina F2α Bimatoprost, latanoprost, tafluprost y travoprost son análogos de PGF2α que están indicados en el tratamiento del glaucoma de ángulo abierto. Al unirse a los receptores de prostaglandina, incrementan el flujo de salida uveoesclerótico, lo que reduce la presión intraocular. Se administran como soluciones oftálmicas una vez al día y son tan efectivos como timolol o mejores para reducir la presión intraocular. Bimatoprost aumenta la prominencia de las pestañas, su longitud y su oscuridad y está aprobado para el tratamiento de la hipotricosis de las pestañas. Las reacciones oculares incluyen visión borrosa, cambio en el color de iris (aumento de la pigmentación parda), aumento en el número y el pigmento de las pestañas, irritación ocular y sensación de cuerpo extraño. I. Análogos de prostaciclina (PGI2) Epoprostenol, la forma farmacéutica de la prostaciclina que ocurre de forma natural y los análogos sintéticos de prostaciclina (iloprost y treprostinilo) son potentes vasodilatadores pulmonares que se usan para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Estos fármacos imitan los efectos de prostaciclina en las células endoteliales, produciendo una reducción significativa en la resistencia arterial pulmonar con un aumento subsecuente en el índice cardiaco y 907 booksmedicos.org booksmedicos.org el suministro de oxígeno. Estos agentes tienen vidas medias breves. Epoprostenol y treprostinilo se administran en infusión continua intravenosa, y el treprostinil se administra por vía oral o mediante inhalación o infusión subcutánea. Iloprost inhalado requiere de dosificación frecuente debido a una vida media breve (figura 38-6). Los efectos adversos más frecuentes son mareo, cefalea, rubor y desmayos (figura 38-7). También pueden ocurrir broncoespasmo y tos después de la inhalación de iloprost. Figura 38-5 Algunas reacciones adversas a lubiprostona. III. ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES Los AINE son un grupo de agentes químicamente disimilar que difieren en sus actividades antipiréticas, analgésicas y antiinflamatorias. La clase incluye derivados del ácido salicílico (aspirina, diflunisal, salsalato), ácido propiónico (ibuprofeno, fenoprofeno, flubiprofeno, ketoprofeno, naproxeno, oxaprozina) ácido acético (diclofenaco, etodolaco, indometacina, ketorolaco, nabumetona, sulindac, tolmetina), ácido enólico (meloxicam, piroxicam), fenamatos (ácido mefenámico, meclofenamato) y el inhibidor selectivo de COX-2 (celecoxib). Actúan de forma primaria al inhibir las enzimas de ciclooxigenasa que cataliza el primer paso en la biosíntesis de prostanoides. Esto conduce a una disminución en la síntesis de prostaglandinas con efectos tanto benéficos como indeseables. [Nota: las diferencias en seguridad y eficacia de los AINE pueden explicarse por la selectividad relativa por la enzima COX-1 o COX-2. Se cree que la inhibición de la COX-2 conduce a las acciones antiinflamatorias y analgésicas de los AINE, en tanto que la inhibición de COX-1 es responsable para la prevención de eventos cardiovasculares y la mayoría de los eventos adversos]. 908 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 38-6 Administración y destino de iloprost. Figura 38-7 Algunas reacciones adversas a iloprost. A. Aspirina y otros antiinflamatorios no esteroides Aspirina puede considerarse un AINE tradicional, pero exhibe actividad antiinflamatoria solo a dosis relativamente altas que se usan rara vez. Se usa con mayor frecuencia a menores dosis para prevenir eventos cardiovasculares como accidente vascular cerebral y el infarto de miocardio. La aspirina a menudo se diferencia de otros AINE debido a que es un inhibidor irreversible de la actividad de ciclooxigenasa. 1. Mecanismo de acción: aspirina es un ácido orgánico débil que se acetila de forma irreversible y, por lo tanto, inactiva la ciclooxigenasa (figura 38-8). Los otros AINE son inhibidores reversibles de la ciclooxigenasa. Los AINE, incluyendo aspirina, tienen tres importantes acciones terapéuticas: reducen la inflamación (antiinflamatoria), el dolor (analgésica) y la fiebre (antipirética; figura 38-9). Sin embargo, no todos los AINE son igualmente efectivos en cada 909 booksmedicos.org booksmedicos.org una de estas acciones. a. Acciones antiinflamatorias: la inhibición de la ciclooxigenasa disminuye la formación de las prostaglandinas y, por lo tanto, modula aspectos de la inflamación mediados por prostaglandinas. Los AINE inhiben la inflamación en la artritis, pero no detienen la progresión de la enfermedad o inducen su remisión. b. Acción analgésica: se cree que PGE2 sensibiliza las terminaciones nerviosas a la acción de bradicinina, histamina y otros mediadores químicos liberados a nivel local por el proceso inflamatorio. Así, al disminuir la síntesis de PGE2, la sensación de dolor puede disminuirse. Debido a que COX-2 se expresa durante momentos de inflamación y lesión, se cree que la inhibición de esta enzima es responsable de la actividad analgésica de los AINE. Ningún AINE por sí solo ha demostrado una eficacia superior frente a otro y por lo general se considera que tienen una efectividad analgésica equivalente. Los AINE se usan sobre todo para el manejo del dolor leve a moderado que surge de trastornos musculoesqueléticos. Una excepción es ketorolaco, que puede usarse para el dolor más intenso, pero solo por poco tiempo. c. Acción antipirética: la fiebre ocurre cuando un punto de ajuste del centro termorregulador hipotalámico anterior está elevado. Esto puede deberse a la síntesis de PGE2, que es estimulada cuando los agentes endógenos productores de fiebre (pirógenos), como las citocinas, se liberan a partir de leucocitos que son activados por infección, hipersensibilidad, neoplasia o inflamación. Los AINE reducen la temperatura corporal en pacientes con fiebre al impedir la síntesis y liberación de PGE2, volviendo a ajustar el “termostato” de vuelta a la normalidad. Esto reduce con rapidez la temperatura corporal de los pacientes febriles al aumentar la disipación del calor a través de vasodilatación periférica y sudoración. Los AINE no tienen efecto alguno sobre la temperatura corporal normal. 910 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 38-8 Metabolismo de la aspirina y acetilación de la ciclooxigenasa por aspirina. Figura 38-9 Acciones de los fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) y paracetamol. 2. Usos terapéuticos a. Usos antiinflamatorios y analgésicos: los AINE se usan en el tratamiento de la osteoartritis, la gota, la artritis reumatoide y trastornos frecuentes que requieren analgesia (p. ej., cefalea, artralgia, mialgia y dismenorrea). Las combinaciones de opioides y AINE pueden ser efectivas para tratar el dolor causado por las neoplasias. Asimismo, la adición de un AINE puede conducir a un efecto ahorrador de opioides, lo que permite el uso de menores dosis de opioides. Los salicilatos exhiben actividad analgésica a bajas dosis. Solo a dosis mayores es que estos fármacos muestran actividad antiinflamatoria (figura 38-10). Por ejemplo, dos tabletas de aspirina de 325 mg administrados cuatro veces al día producen analgesia, en tanto que 12 a 20 tabletas por día producen actividad tanto analgésica como antiinflamatoria. b. Usos antipiréticos: aspirina, ibuprofeno y naproxeno pueden usarse para tratar la fiebre. [Nota: debe evitarse la aspirina en pacientes menores de 19 años de edad con infecciones virales, como varicela o influenza, para prevenir síndrome de Reye, un síndrome que puede causar hepatitis fulminante con edema cerebral, que a menudo conduce a la muerte]. c. Aplicaciones cardiovasculares: aspirina inhibe de forma irreversible la producción de TXA2 mediada por COX-1, con lo que reduce la vasoconstricción mediada por TXA2 y la agregación plaquetaria y el riesgo subsecuente de eventos cardiovasculares (figura 38-11). El efecto antiplaquetario persiste durante la vida de la plaqueta. Las dosis bajas de aspirina (75 a 162 mg, por lo general 81 mg) se usan de forma profiláctica para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares recurrentes, crisis isquémica transitoria, accidente vascular cerebral y muerte en pacientes que se someten a ciertos procedimientos de revascularización. 911 booksmedicos.org booksmedicos.org d. Aplicaciones externas: el ácido salicílico se usa por vía tópica para tratar acné, durezas y callosidades y verrugas. El salicilato de metilo (“aceite de menta fresca”) se usa por vía externa como contrairritante cutáneo en linimentos, como cremas para artritis y ungüentos para deporte. Diclofenaco está disponible en formulaciones tópicas (gel o solución) para el tratamiento de la osteoartritis en las rodillas o las manos. Además, las formulaciones oculares de ketorolaco están aprobadas para el manejo de la conjuntivitis alérgica estacional y la inflamación y el dolor relacionados con cirugía ocular. Figura 38-10 Efectos dependientes de la dosis de salicilato. 3. Farmacocinética a. Aspirina: después de su administración oral, aspirina se desacetila con rapidez por esterasas en el cuerpo para producir salicilato. Los salicilatos no ionizados se absorben de forma pasiva sobre todo a partir de la parte superior del intestino delgado. Los salicilatos (excepto por diflunisal) cruzan tanto la barrera hematoencefálica como la placenta y se absorben a través de la piel intacta (en particular metilsalicilato). El salicilato se convierte en el hígado a conjugados hidrosolubles que son depurados sin demora por el riñón, lo que resulta en eliminación de primer orden y una vida media sérica de 3.5 horas. A dosis antiinflamatorias de aspirina (más de 4 g/día), la vía metabólica hepática se satura y se observa una cinética de orden cero, lo que conduce a una vida media de 15 horas o más (figura 3812). Se secreta salicilato a la orina y puede afectar la excreción de ácido úrico. Por lo tanto, debe evitarse la aspirina en la gota, de ser posible, o en 912 booksmedicos.org booksmedicos.org pacientes que toman probenecid. b. Otros AINE: la mayoría de los AINE se absorben bien después de su administración oral y circulan muy unidos a las proteínas plasmáticas. La mayoría son metabolizados por el hígado, sobre todo a metabolitos inactivos. Pocos (p. ej., nabumetona y sulindac) tienen metabolitos activos. La excreción del fármaco activo y los metabolitos es sobre todo a través de la orina. Figura 38-11 La aspirina inhibe de forma irreversible la ciclooxigenasa 1 plaquetaria. Figura 38-12 Efecto de la dosis sobre la vida media de aspirina. 4. Eventos adversos: debido al perfil de eventos adversos, es preferible usar AINE a la concentración efectiva más baja por la menor duración posible. a. Gastrointestinales: estos son los efectos adversos más frecuentes de los AINES y van de dispepsia a sangrado. En condiciones normales, la producción de prostaciclina (PGI2) inhibe la secreción de ácido gástrico y PGE2 y PGF2α estimulan la síntesis de moco protector tanto en el estómago como en el intestino delgado. Los agentes que inhiben COX-1 reducen las concentraciones benéficas de estas prostaglandinas, lo que resulta en un aumento en la secreción de ácido gástrico, disminución de la producción de moco y mayor riesgo de sangrado y ulceración GI. Los agentes con una mayor selectividad relativa para COX-1 pueden tener un mayor riesgo de eventos GI en comparación con aquellos con una menor selectividad para COX-1 (esto es, mayor selectividad para COX-2). Los AINE deben tomarse con alimentos o líquidos para disminuir las alteraciones GI. Si los AINE se usan en pacientes en mayor riesgo de eventos GI, los inhibidores de la 913 booksmedicos.org booksmedicos.org bomba de protones o misoprostol deben usarse de forma concomitante para prevenir úlceras inducidas por AINE (véase el capítulo 40). b. Mayor riesgo de sangrado (efecto antiplaquetario): según se describió antes, aspirina inhibe la formación de TXA2 mediada por COX-1 y reduce la agregación plaquetaria durante la vida de la plaqueta (3 a 7 días). La agregación plaquetaria es el primer paso en la formación de trombo y el efecto antiplaquetario de aspirina resulta en un tiempo de sangrado prolongado. Por este motivo, aspirina a menudo se suspende por al menos 1 semana antes de una cirugía. Los AINE distintos a aspirina no se utilizan por su efecto antiplaquetario pero pueden prolongar el tiempo de sangrado, en particular cuando se combinan con anticoagulantes. El uso concomitante de AINE y aspirina puede evitar que la aspirina se una a ciclooxigenasa. Los pacientes que toman aspirina para cardioprotección deben evitar el uso concomitante de AINE de ser posible o tomar aspirina al menos 30 minutos antes del antiinflamatorio no esteroide. Figura 38-13 Efecto renal de la inhibición de los AINE de la síntesis de prostaglandina. AINE = antiinflamatorios no esteroides. c. Efectos renales: los AINE previenen la síntesis de PGE2 y PGI2, las prostaglandinas que son responsables de mantener el flujo sanguíneo renal (figura 38-13). La menor síntesis de prostaglandinas puede resultar en la retención de sodio y agua y puede causar edema. Los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardiaca o enfermedad renal tienen un riesgo particularmente elevado. Estos efectos también pueden mitigar los efectos benéficos de los medicamentos antihipertensivos. En pacientes susceptibles, los AINE han llevado a lesión renal aguda. d. Efectos cardiacos: los agentes como aspirina, con un grado muy elevado de selectividad de COX-1 a dosis bajas tienen un efecto cardiovascular protector que se cree se debe a una reducción en la producción de TXA2. Los agentes con una mayor selectividad relativa a COX-2 se han relacionado con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares, posiblemente al disminuir la producción de PGI2 mediada por COX-2. Un mayor riesgo de eventos cardiovasculares, lo que incluye infarto de miocardio y accidente vascular cerebral, se ha relacionado con todos los AINE, excepto aspirina. 914 booksmedicos.org booksmedicos.org Todos los AINE se acompañan de advertencias de caja relacionadas con el mayor riesgo de eventos cardiovasculares. El uso de AINE, distintos a aspirina, se desaconseja en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida. Para los pacientes con enfermedad cardiovascular en quienes el tratamiento con AINE no puede evitarse, naproxeno puede ser el que tiene menos probabilidades de ser dañino. e. Otros efectos adversos: los AINE son inhibidores de las ciclooxigenasas y, por lo tanto, inhiben la síntesis de prostaglandinas, pero no de leucotrienos. Por este motivo, los AINE deben usarse con precaución en pacientes con asma, ya que la inhibición de la síntesis de prostaglandina puede causar una desviación hacia la producción de leucotrienos y aumentar el riesgo de exacerbaciones de asma. Pueden ocurrir eventos adversos del sistema nervioso central (SNC), como cefalea, acúfenos y mareo. Aproximadamente 15% de los pacientes que toman aspirina experimentan reacciones de hipersensibilidad. Los síntomas de una alergia verdadera incluyen urticaria, broncoconstricción y angioedema. Los pacientes con hipersensibilidad grave a la aspirina deben evitar usar antiinflamatorios no esteroides. f. Interacciones farmacológicas: salicilato está unido a proteínas plasmáticas (albúmina) en cerca de 80 a 90% y puede desplazarse de los sitios de unión a proteínas, lo que resulta en una mayor concentración de salicilato libre. De forma alternativa, aspirina puede desplazar otros fármacos altamente unidos a proteínas, como warfarina, fenitoína o ácido valproico, lo que resulta en mayores concentraciones libres de estos agentes (figura 38-14). g. Toxicidad: la toxicidad leve por salicilatos se denomina salicilismo y se caracteriza por náusea, vómito, hiperventilación marcada, cefalea, confusión mental, mareo y acúfenos (zumbido o tronido de los oídos). Cuando se administran grandes dosis de salicilato, el resultado puede ser una intoxicación grave por salicilato (véase la figura 38-10). Es posible que ocurran inquietud, delirio, alucinaciones, convulsiones, coma, acidosis respiratoria y metabólica y muerte por insuficiencia respiratoria. Los niños son particularmente susceptibles a la intoxicación por salicilato; la ingestión de incluso 10 g de aspirina puede ser letal. h. Embarazo: los AINE deben usarse en el embarazo solo si los beneficios superan a los riesgos para el feto en desarrollo. [Nota: se prefiere paracetamol si se requieren efectos analgésicos o antipiréticos durante el embarazo]. En el tercer trimestre, los AINE por lo general deben evitarse debido al riesgo de cierre prematuro del conducto arterioso. 915 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 38-14 Fármacos interactuando con salicilatos. B. Celecoxib Celecoxib, un inhibidor selectivo de COX-2, es significativamente más selectivo para la inhibición de COX-2 que COX-1 (figura 38-15). A diferencia de la inhibición de COX-1 por aspirina (que es irreversible), la inhibición de COX-2 es reversible. 1. Usos terapéuticos: celecoxib está aprobado para el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis y dolor agudo. Celecoxib tiene una eficacia similar a AINE en el tratamiento del dolor. 2. Farmacocinética: celecoxib se absorbe con facilidad después de su administración oral. Se metaboliza de forma extensa en el hígado por el citocromo P450 (CYP2C9) y los metabolitos se excretan en las heces y orina. La vida media es de unas 11 horas y el fármaco puede dosificarse una o dos veces al día. La dosificación debe reducirse en aquellos con afección hepática moderada y celecoxib debe evitarse en pacientes con enfermedad hepática o renal grave. 3. Efectos adversos: los efectos adversos más frecuentes son cefalea, dispepsia, diarrea y dolor abdominal. Celecoxib se relaciona con menos sangrado GI y dispepsia que con otros AINE. Sin embargo, este beneficio se pierde cuando se añade aspirina al tratamiento con celecoxib. Los pacientes que están en riesgo elevado de úlceras y requieren aspirina para prevención cardiovascular deben 916 booksmedicos.org booksmedicos.org evitar el uso de celecoxib. Igual que otros AINE, celecoxib tiene un riesgo similar para eventos cardiovasculares. Los pacientes que han tenido reacciones anafilactoides a la aspirina o a los AINE no selectivos pueden estar en riesgo de efectos similares con celecoxib. Los inhibidores de CYP2C9, como fluconazol, pueden aumentar las concentraciones séricas de celecoxib. La figura 38-16 resume algunas de las ventajas y desventajas terapéuticas de los miembros de la familia de los antiinflamatorios no esteroides. IV. PARACETAMOL Paracetamol (N-acetil-p-aminofenol o APAP) inhibe la síntesis de prostaglandina en el SNC, lo que conduce a efectos antipiréticos y analgésicos. Paracetamol tiene menos efecto sobre la ciclooxigenasa en tejidos periféricos (debido a inactivación periférica), lo que explica su actividad antiinflamatoria leve. Paracetamol no afecta la función plaquetaria o aumenta el tiempo de sangrado. No se considera un antiinflamatorio no esteroide. A. Usos terapéuticos Paracetamol se usa para el tratamiento de la fiebre y el alivio del dolor. Es útil en pacientes con quejas gástricas/riesgos con AINE y aquellos que no requieren la acción antiinflamatoria de los AINE. Paracetamol es el analgésico/antipirético de elección para niños con infecciones virales o varicela (debido al riesgo de síndrome de Reye con aspirina). B. Farmacocinética Paracetamol se absorbe con rapidez de las vías gastrointestinales y pasa por un importante metabolismo de primer paso. Se conjuga en el hígado para formar metabolitos glucuronidados o sulfatados inactivos. Una porción de paracetamol se hidroxila para formar N-acetilo-p-benzoquinoneimina, o NAPQI, un metabolito altamente reactivo que puede reaccionar con grupos sulfhidrilo y causar daño hepático. A dosis normales de paracetamol, NAPQI reacciona con el grupo sulfhidrilo de glutatión producido por el hígado, formando una sustancia no tóxica (figura 38-17). Paracetamol y sus metabolitos se excretan en la orina. El fármaco también está disponible en formulaciones rectal e intravenosa. C. Efectos adversos A dosis terapéuticas normales, paracetamol tiene unos cuantos efectos adversos significativos. Con grandes dosis de paracetamol, el glutatión disponible en el hígado se agota y NAPQI reacciona con los grupos sulfhidrilo o proteínas hepáticas (véase la figura 38-17). Puede ocurrir necrosis hepática, un trastorno grave con el potencial de poner en riesgo la vida. Los pacientes con enfermedad hepática, hepatitis viral o antecedentes de alcoholismo están en mayor riesgo de hepatotoxicidad inducida por paracetamol. [Nota: N-acetilcisteína es un antídoto en casos de sobredosis (véase el capítulo 44)]. Paracetamol debe evitarse en pacientes con afección hepática grave. 917 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 38-15 Selectividad relativa de algunos AINE de uso frecuente. Los datos se muestran como el logaritmo de su relación de IC80 (concentración farmacológica para alcanzar 80% de inhibición de ciclooxigenasa). *Aspirina se graficó para un valor IC50 debido a que muestra una selectividad para COX-1 significativamente mayor a dosis menores y el graficar usando mayores concentraciones no refleja de forma exacta el uso o selectividad de aspirina. Figura 38-16 Resumen de agentes antiinflamatorios no esteroides (AINE). *Como grupo, con la excepción de aspirina, estos fármacos pueden tener el potencial de aumentar el riesgo de infarto de miocardio y accidente vascular cerebral. COX-2 = ciclooxigenasa-2; GI = gastrointestinal; SNC = sistema nervioso central. V. FÁRMACOS ANTIRREUMÁTICOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD TRADICIONALES 918 booksmedicos.org