Caso Clínico 6 PDF

Caso Clínico 6 Sistema Inmune: se divide en dos partes, el innato y el adaptativo. El innato: nacemos con él, son distintos tipos de células y de barreras, como la piel. Lo que permite mantener aislado el cuerpo del mundo exterior. Ej. Componentes celulares: Células dendríticas, neu...

Caso Clínico 6 Sistema Inmune: se divide en dos partes, el innato y el adaptativo. El innato: nacemos con él, son distintos tipos de células y de barreras, como la piel. Lo que permite mantener aislado el cuerpo del mundo exterior. Ej. Componentes celulares: Células dendríticas, neutrófilo, células NK, monocitos. Componente humoral: sistema de complemento, lo que hace es marcarlo para que sea reconocido. El adaptativo: se adquiere con los pasos de vida. Componentes celulares con las células B (generan anticuerpos) y células T (generan ataque al agente externo). Ambos se dividen en un componente celular y otro humoral (proteínas). Ambos sistemas están conversando, un macrófago o célula detrítica le mostraran el antígeno a las células B o T, de esta forma se va a ir orquestando donde unos van a ayudar a otros que harán el sistema adaptativo. Entonces la célula B identifica el antígeno y empieza a producir anticuerpos contra ese antígeno, a la célula T le presentan el antígeno y ahora es capaz de ir y reconocer al patógeno. Las células T o CD8, tambien llamadas citotóxicas. CD8 es una proteína de la membrana y son citotoxinas porque son las que van a matar al patógeno. Las células B o CD4 (helpers o reguladores) liberan un montón de moléculas, por lo tanto van a permitir que se controle el proceso del sistema inmune actuando como un tipo de director de orquesta ya que pueden estimular a las células T para que produzcan más anticuerpos o ataquen ciertos organismos. Estas células no están activan si no que reconocen el antígeno, pero además necesitan etapas previas anteriores donde se activaran, a través de interleuquinas. Cuando tenemos fallas en el sistema inmune podemos encontrar distintos tipos de patologías 1. Reacciones de hipersensibilidad (4 tipos), uno puede ser la alergia. 2. Enfermedades autoinmunes, deja de reconocer lo propio y lo empieza a atacar 3. Inmunodeficientes, el sistema inmune empieza a fallar y las respuestas se pueden volver más lentas, no reconoce los agentes patógenos, etc. Funciones: Defensa del organismo contra los microorganismos Defienda del organismo a corto y largo plazo, se genera en la memoria inmunológica Mediadores inflamatorios, dentro de estos están las prostaglandinas, entre otros. Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) es un virus que daña el sistema inmunitario al destruir las células CD4. La pérdida de células CD4 contribuye a una pérdida de las defensas. Lo que lleva a que el sistema inmune no pueda responder bien generando una dificultad para combatir infecciones. El VIH va a generar Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida o SIDA es la última etapa de la infección por el VIH. A medida que la infección por el VIH se convierte en SIDA, incrementa la concentración del VIH en el cuerpo disminuyendo la cantidad de células linfocitos T CD4. Hay HIV tipo 1 y tipo 2, si nos enfocamos en su aspecto estructural nos encontramos que es un retrovirus humano (familia lentivirus) osea es un material que tiene su material genético. Es transmitido de persona en persona a través de sangre, trasplante, material contaminado, relaciones sexuales, transmisión vertical (madre e hijo). Partícula Viral de VIH Tiene Proteínas de superficie que son gp41/gp120 las cuales van a permitir el reconocimiento y unión a CD4+ (de forma específica) utilizando otras proteínas como CCR5. Estos son correceptores. Va a tener una Envoltura o Manto que es una bicapa lipídica de origen celular que rodea la partícula viral, la gracia es que cuando el virus está saliendo de la célula se lleva un "recuerdo" que va a ser la bicapa lipídica de la célula donde estuvo. Todos los virus con esta envoltura con virus lábiles, que no resisten mucho en el ambiente, bastante susceptible por lo que una pregunta podría ser: si hay un charco de sangre con VIH seca? Paso demasiado tiempo y dejo de funcionar. Vamos a tener un Nucleocápside viral que es un polímero de proteína cápside p24 que en su interior contiene el material genético y enzimas virales (el manto, luego la nucleocápside compuesto de proteínas en su interior) Material genético que van a ser dos moléculas idénticas de RNA (Retrovirus) Enzimas, nos encontraremos con 3 enzimas importantes de origen viral que facilitan el ciclo replicativo. Proteasa, Transcriptasa Reversa e Integrasa. ¿Por qué son importantes? El virus tiene ARN, por lo tanto a ese virus va a tener un montón de funciones donde dentro de esas se va a integrar al ADN de la célula hospedera y para poder integrarse debe pasar de ARN a ADN por lo que tiene la transcriptasa reversa (encontrarse por primera vez en este virus). Una vez tiene el ADN se va a integrar al material genético de la célula hospedera a través de la integrasa y después utilizara la maquinaria de biología molecular que tiene la célula para poder para expresar todo un montón de proteínas y algunas proteínas que van a ser muy grandes y por lo tanto vamos a tener la proteasa que las va a ir cortando y generando distintos fragmentos. Este es el Material Genético del VIH Hay 3 genes que son importantes: gag, pol y env Pol genera la proteasa, transcriptasa reversa y la integrasa. Si nos fijamos es un solo gen, va a ser casi como una sola proteína pero va a venir la proteasa y la va a venir a cortar. Gag será p17, p24 y p7, será una proteína, vendrá la proteasa y generara los fragmentos. Lo mismo con env que genera las proteínas de reconocimiento. Además Nef es importante c: ¿Cuál es el ciclo viral del VIH? *Posible Pregunta Vamos a tener un primera parte que será el reconocimiento e ingreso en el cual va estar la interacción gp41/gp120 con el receptor de CD4, luego va a ver un proceso de absorción y de fusión de membranas en la cual va a quedar expuesto el material genético del virus y este va a ingresar, va a actuar la transcriptasa reversa (considerar que el virus ya viene con tu transcriptasa reversa y su integrasa, teniendo con él las dos enzimas claves que le va a permitir transformarse en DNA e integrarse en el núcleo de la célula hospedera) y despues de integrarse, entrara en un proceso de latencia en el cual el virus no se activa, solo se mantiene integrado en el ADN de la célula hospedera y no hay expresión de nada. Sin embargo, llegara a un proceso llamado lítico, donde se va a generar el ADN, luego se va a generar la proteasa necesaria para cortar las proteínas y se generan las partículas virales, se genera el ensamblaje y maduración y el proceso de budding que es la salida y dispersión y nuevamente este virus ira con sus moléculas de ARN, transcriptasa, proteasa e integrasa, listo para invadir otra célula. ¿Cómo es la entrada del virus? El VIH utiliza al receptor CD4 y co-receptores (CCR5 – CXCR4) para entrar a linfocitos y además puede atacar a monocitos/macrófagos. Monocito: forma inactiva → Macrófago: forma activa del monocito Lo importante que deben mantener en mente es que: hay una primera interacción CD4 y despues debe haber una interacción con el coreceptor, lo que va a permitir que las proteínas gp120 o gp41 puedan interactuar con la membrana celular de la célula hospedera que puede ser el linfocito T o C. Patogenia viral: Células Inmune. Vamos a tener que… 1. El virus infecta a las células CD4+, como: células T, macrófagos y Células dendríticas (células presentadoras de antígeno). 2. Replicación viral en ganglios, esto es porque es un espacio super cerrado donde se optimizan los procesos de contacto y presentación de antígeno, el problema es que puede dar a lugar a viremia y diseminación en tejido linfoide. 3. Viremia se controla por respuesta inmune y se entra en fase de latencia. El sistema inmune empieza a atacar pero cuando el virus está en estado de latencia se queda dentro de las células y el sistema inmune como que no lo ve. 4. Muerte gradual de células CD4+ por la infección productiva. Es donde se pasa a fase lítica y empiezan a producirse muchos virus y estos se acumulan en las células y las hacen reventar, se produce lisis. 5. Disminución de los recuentos de CD4+, aumento de la carga viral y desarrollo de síntomas clínicos de sida Patogenia viral: Muerte de células Inmune 1. Efecto citopático directo: Infección productiva de las células T y la replicación viral de las células infectadas. 2. Destrucción de los tejidos linfoides (reservorios) 3. Activación crónica de células no infectadas induce muerte celular por apoptosis. Esta es importante porque actúa la Nef 4. Pérdida de células inmaduras precursoras de T CD4+. Si no están activa las CD4 son inmaduras. 5. Fratricidio: inducción FasL, apoptosis. Osea inducción apoptosis célula infectada y no infectada. Proteína Nef: esta proteína genera una inhibición en la apoptosis de la célula que contiene el virus, osea la célula que está infectada y genera una especie de factoría de virus, se inhibe este proceso por lo tanto la gracia es que el virus se quiere mantener. Además de eso se ha visto últimamente que la proteína nef es capaz de promover la producción del fas ligando que es una molécula de muerte y que va a inducir apoptosis en otro tipo de células CD4 que no están infectadas. En resumen, nef protege a la célula infectada para que no sea atacada y si se acercan otras CD4 no infectadas induce la muerte por el fas ligando, con esto aumenta la muerte de los CD4 y con ello la disminución del recuento de ellos. Progresión de la Enfermedad Tendremos 2 esquemas, uno para el que tiene VIH y otro para lo que sucede con el Sistema Inmunológico. Tendremos 3 etapas en cada uno.  1. Primoinfección: es cuando se está infectando por primera vez la persona, la carga viral empieza a aumentar exponencialmente, despues el sistema inmune empieza a reaccionar y ataca, por lo que baja pero se llega a… 2. Infección asintomática pero progresiva que es la fase de latencia donde el virus se escondió y se mantienen las cantidades de este y a los años y sin tratamiento riguroso aparece… 3. Sida, teniendo riesgo de transmisión ¿¿¿Que es la diversidad viral??? Este virus tiene la transcriptasa reversa, esta es bastante propensa a generar mutaciones por lo tanto permite que el VIH mute, por lo que es difícil tener un buen tratamiento. Etapas de la enfermedad 1. FASE AGUDA, que es donde tenemos la primoinfección. Se puede desarrollar hasta 4-6 semanas después de la infección, puede percibirse como un resfriado normal Nivel elevado de producción de virus: viremia alta y antígeno p24 alto. Ocurre seroconversión, aparece el virus de forma detectable en el cuerpo Disminución de linfocitos T CD4+ y aumento de CD8+, revirtiendo la razón CD4+/CD8+ Puede ser asintomática. Síntomas inespecíficos: Faringitis, mialgias, fiebre, pérdida de peso, diarrea, vómitos y adenopatía cervical ¿Por qué aumenta CD8? Serán los que van a atacar, serán los encargados de generar la toxicidad. Detectaran antígenos y si hay alguna célula infectada la van a destruir. Los pocos CD4 activaran los CD8, por eso estos aumentan en su cantidad y hay una caída abrupta, el problema es que despues las células entran en latencia y los CD8 no serán capaces de reconocerlos. En el caso clínico: La confirmación del diagnóstico la hace el ISP. Si se hace en un laboratorio clínico los exámenes, el laboratorio le informa al ISP y se confirman los resultados. Se contactará con el paciente, se harán tomas de muestra y se procesara de nuevo para confirmar que no es un error del laboratorio, luego de eso se ingresa al paciente en GES. 2. LATENCIA Puede durar entre 1 a 10 años, paciente dependiente. Replicación continua del virus en tejido linfoide. Se replica a concentraciones bajas. Viremia constante o incrementando lentamente, asociado a contención del virus y latencia clínica. La carga viral se va a incrementar lentamente por lo que las CD8 no podrán combatirlos. Velocidad de avance de la enfermedad es proporcional a la viremia. Esto es proporcional a las cargas virales de cada paciente. Niveles de linfocitos T CD4+ decaen lentamente, 50/mm3 por año. Paciente asintomático o con linfoadenopatía generalizada persistente. Crecimiento de los ganglios donde ocurre la replicación. Algunas infecciones oportunistas menores. En el caso clínico: La carga viral aumento bastante. Si las personas en fase de latencia se adhieren al tratamiento anti- retroviral pueden tener una carga viral indetectable y en ese caso la persona será intransmisible por lo que no podrá contagiar de VIH. 3. SIDA Aumento drástico de la viremia y disminución de linfocitos T CD4+. Recuento de CD4+ < 200/mm3. Quiebre de las defensas, infecciones oportunistas. Se puede morir de otras infecciones como resfriados u otra infección ya que no hay sistema inmune. Principales manifestaciones clínicas: fiebre prolongada, astenia, pérdida de peso y diarrea. Otras manifestaciones: neoplasias secundarias o neuropatía clínica. Cuando tengamos el conteo de CD4 más bajo, tendremos la mayor cantidad de mutaciones. El paciente será muy transmisible y tendrá una gran diversidad viral por las mutaciones. En el caso clínico: la carga viral aumento aún más, inicio la terapia anti-retroviral, pero de forma inconstante. Para que el tratamiento sea efectivo debe ser una terapía que se tome a horarios y todos los dias de forma constante. Se le diagnostico neumonía. Enfermedades Oportunistas: Enfermedades asociadas a inmunodeficiencia severa Agente etiológico es un microorganismo oportunista Prevención de la Infección por VIH Transmisión sexual: ACB Terapia antirretroviral: profilaxis anti-retroviral Uso del condón Circuncisión Tratamiento de las co-infecciones Tratamiento profiláctico (tenofovir oral o en gel) Madre-Hijo: Terapia antirretroviral (después el primer trimestre) Monoterapia en infantes Reducir infección en mujeres jóvenes Terapia Anti-retroviral (TAR) Triterapia: Uso de 3 fármacos que actúan a distintos niveles en el VIH con el objetivo de disminuir al mínimo la carga viral. Donde: INTR = inhibidor de la transcriptasa reversa INNTR = inhibidor no nucleósido de la transcriptasa reversa IP: inhibidor de la proteasa Y las posibles variantes son: o 2 INTR más 1 INNTR o 2 INTR más 1 IP reforzado. o 3 INTR o Niños: 1 INTR, 1 INNTR y 1 IP Como profilaxis en Personal del Área de la salud, cortarse con algún utensilio infectado Madre VIH positivo Profilaxis Profilaxis pre-exposición (PrEP): inhibidor de la transcriptasa reversa Muy alto riesgo de contraer el VIH (trabajos sexuales) Truvada: (tenofovir y emtricitabina) Reduce más del 90 % el riesgo de contraer el VIH a través de las relaciones sexuales y en más del 70 % el riesgo de contraerlo a través del consumo de drogas inyectables. La PrEP es mucho menos eficaz cuando no se toma de manera constante. Profilaxis post-exposición (PEP) Tomar medicamentos contra el VIH poco tiempo después de una posible exposición al VIH para prevenir la infección por ese virus. Cree haber estado expuesto al VIH durante las relaciones sexuales. Compartió agujas o equipo (“medios”) de preparación de drogas. Sufrió una agresión sexual. La PEP debe iniciarse dentro de las primeras 72 horas (los primeros 3 días) tomando medicamentos contra el VIH a diario por 28 días BLANCOS TERAPEUTICOS 1. Inhibidores de Fusión: Estos bloquean la conexión y entrada del VIH a las células T, impidiendo que el virus se una y entre en la célula. 2. Transcriptasa Inversa: Este es un blanco importante ya que los NRTIs y NNRTIs actúan bloqueando esta enzima, que es crucial para la replicación del virus al convertir ARN viral en ADN-VIH. 3. Inhibidores de proteasas: bloquean la enzima proteasa, evitando que el virus forme nuevas partículas virales maduras necesarias para su propagación. NUEVAS TERAPIAS La estrategia “Shock and kill” se basa en dos fases: 1. Shock: Consiste en activar los reservorios latentes del VIH en el cuerpo, donde el virus se esconde en células inmunitarias sin replicarse. Para ello, se utilizan fármacos que estimulan la transcripción del virus, haciéndolo visible al sistema inmunológico. 2. Kill: Una vez que el virus está activado, se emplean tratamientos antirretrovirales y agentes inmunológicos para eliminar las células infectadas y el virus activo. Virus 1. Vacc-4x Fase: III Descripción: Esta vacuna peptídica está diseñada para inducir una respuesta inmune específica contra la proteína de cápside p24 del VIH. La p24 es un componente estructural del virus y su detección es crucial para activar células T y B, que pueden ayudar a eliminar células infectadas. 2. ALVAC-HIV Fase: III Descripción: Utiliza un vector viral modificado para introducir genes que codifican proteínas virales (env, gag, pol). Esto permite al sistema inmunológico reconocer y atacar las proteínas virales producidas en las células humanas, mejorando la memoria inmunológica contra el VIH. 3. GTU HIV Fase: II Descripción: Esta vacuna de ADN presenta múltiples antígenos del VIH que estimulan una respuesta inmune más robusta y diversificada, abordando diferentes epítopos del virus y aumentando las posibilidades de reconocimiento por parte del sistema inmunológico. 4. RNAactive Fase: Preclínica Descripción: Se basa en ARN mensajero que codifica la proteína env del VIH. Este enfoque tiene ventajas sobre las vacunas tradicionales al no requerir almacenamiento en frío y facilitar una rápida producción, además de generar respuestas inmunitarias similares a las infecciones naturales. Fusión 1. VAC-3S Fase: II Descripción: Está dirigida al motivo 35 de gp41, una proteína esencial para la fusión entre el VIH y las células huésped. Al estimular respuestas contra esta proteína, se busca prevenir la entrada del virus a las células T. 2. Combinectin Fase: Preclínica Descripción: Esta terapia bloquea tres mecanismos diferentes mediante su unión a gp41 y gp120 (proteínas en la superficie del VIH) y CD4 (receptor celular), impidiendo así que el virus se adhiera e invada efectivamente las células T. Replicación 1. ABX464 Fase: IIa Descripción: Actúa inhibiendo la proteína Rev, que es vital para el transporte de RNAm viral desde el núcleo celular al citoplasma donde se produce la replicación viral. Al bloquear esta proteína, se interfiere con la capacidad del VIH para replicarse eficientemente. Sistema Inmunológico 1. Leftolimod Fase: I Descripción: Se une al receptor TLR9 en células inmunitarias para activar vías innatas de respuesta inmune. Este mecanismo busca aumentar la activación general de linfocitos T y potenciar respuestas específicas contra el VIH. 2. ImmTAV Fase: Preclínica Descripción: Activa específicamente células T CD8+ infectadas por el VIH al dirigirse a CD3 (un marcador en estas células). Esto ayuda a mejorar la eliminación selectiva de células infectadas por parte del sistema inmunológico. 3. THV01 Fase: Preclínica Descripción: Diseñada para inducir respuestas inmunitarias contra Gag, Pol y Nef (tres proteínas clave del VIH). Al involucrar varias proteínas virales, busca generar una respuesta inmune más amplia y efectiva capaz de controlar o erradicar el virus. 2. Explique brevemente el mecanismo molecular del VIH para evadir el sistema inmune. (3pts). Pueden escoger entre una de estas 3 opciones para corregir: o explicar la evasión mediante inducción de FASL por la proteína Nef, o proteína Nef bloquea la señalización de apoptosis que se pueda inducir en la célula infectada o proteína Vpn promueve la internalización del correceptor CD4.