CAPÍTULO 117 Trombosis arterial y venosa.pdf

Access Provided by: Harrison. Principios de Medicina Interna, 21e CAPÍTULO 117: Trombosis arterial y venosa Jane E. Freedman; Joseph Loscalzo GENERALIDADES DE LAS TROMBOSIS PANORAMA GENERAL La trombosis, u obstrucción del flujo sanguíneo por la formación de un coágulo, puede causar anoxia y daño...

Access Provided by: Harrison. Principios de Medicina Interna, 21e CAPÍTULO 117: Trombosis arterial y venosa Jane E. Freedman; Joseph Loscalzo GENERALIDADES DE LAS TROMBOSIS PANORAMA GENERAL La trombosis, u obstrucción del flujo sanguíneo por la formación de un coágulo, puede causar anoxia y daño del tejido; es una causa importante de morbilidad y mortalidad en enfermedades arteriales y venosas y grupos demográficos muy diversos. Como se informó en 2020, 655 000 estadounidenses mueren por enfermedad cardiaca cada año, lo que representa casi una de cada cuatro muertes. En 2017, la enfermedad coronaria mató a 365 914 personas en Estados Unidos y cerca de 805 000 experimentaron un infarto miocárdico y 795 000 tuvieron un accidente cerebrovascular. Se calcula que cada año, hasta 600 000 personas tienen una embolia pulmonar o un episodio de trombosis venosa profunda, y 60 000 a 80 000 estadounidenses mueren por estos trastornos cada año. En ausencia de enfermedad, la hemostasia fisiológica refleja una delicada interrelación entre los factores que promueven e inhiben la coagulación sanguínea y favorecen la primera. Esta respuesta es crucial, ya que previene la hemorragia descontrolada y la exanguinación después de alguna lesión. En situaciones específicas, los mismos procesos que regulan la hemostasia normal pueden causar trombosis patológica, lo que ocluye arterias o venas. Un hecho importante es que muchas intervenciones terapéuticas de uso frecuente también pueden tener un efecto adverso en el balance entre trombosis y hemostasia. La hemostasia y la trombosis conllevan sobre todo la interacción de tres factores: la pared vascular, las proteínas de la coagulación y las plaquetas. Muchas enfermedades vasculares agudas frecuentes se deben a la formación de un trombo en un vaso, entre ellas, infarto de miocardio, apoplejías trombóticas y trombosis venosa. Si bien el resultado final es la obstrucción vascular y la isquemia de los tejidos, los fenómenos fisiopatológicos que determinan estas anomalías tienen similitudes, así como diferencias. Aunque muchas de las vías que regulan la formación del trombo son similares a las que regulan la hemostasia, son diferentes los procesos que desencadenan la trombosis; a menudo perpetúan el trombo y puede variar en contextos clínicos y genéticos diferentes. En la trombosis venosa, los estados de hipercoagulación primaria que reflejan defectos en las proteínas que rigen la coagulación o la fibrinólisis o los estados de hipercoagulabilidad secundaria que entrañan anomalías de los vasos sanguíneos y del flujo sanguíneo o estasis producen trombosis. En cambio, la trombosis arterial depende en gran medida del estado de la pared vascular, las plaquetas y los factores relacionados con el flujo sanguíneo. TROMBOSIS ARTERIAL GENERALIDADES DE LA TROMBOSIS ARTERIAL En la trombosis arterial, las plaquetas y las anomalías de la pared vascular suelen participar de manera decisiva en la obstrucción vascular. El trombo arterial se forma a través de una serie de pasos sucesivos en los que las plaquetas se adhieren a la pared vascular, se incorporan plaquetas adicionales y se activa la trombina (fig. 117–1). A continuación, se describe la regulación de la adhesión, la activación, la agregación y el alistamiento de las plaquetas. Además, aunque la función principal de las plaquetas es regular la hemostasia, siguen avanzando los conocimientos de sus funciones en otros procesos, como la inmunidad, metástasis, cicatrización e inflamación. FIGURA 117–1 Activación de las plaquetas y trombosis. Las plaquetas circulan en una forma inactiva en los vasos. La lesión al endotelio o los estímulos externos activan las plaquetas que se adhieren al factor de Von Willebrand y al colágeno subendotelial expuesto. Esta adhesión lleva a la activación de la plaqueta, cambio de su forma y síntesis y liberación de tromboxano (TxA2), serotonina (5­HT) y difosfato de adenosina (ADP). Los estímulos de la plaqueta producen cambios en la configuración del receptor de glucoproteína IIb/IIIa de integrina plaquetaria lo cual desencadena la fijación de Downloaded 12:54yPla formación Your IP is 181.115.232.138 fibrinógeno de2023­3­8 gran afinidad de un trombo de plaqueta estable. Page 1 / 11 CAPÍTULO 117: Trombosis arterial y venosa, Jane E. Freedman; Joseph Loscalzo ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility booksmedicos.org FIGURA 117–1 Activación de las plaquetas y trombosis. Las plaquetas circulan en una forma inactiva en los vasos. La lesión al endotelio o los estímulos externos activan las plaquetas que se adhieren al factor de Von Willebrand y al colágeno subendotelial expuesto. Esta adhesión lleva a la activaciónAccess de laProvided by: plaqueta, cambio de su forma y síntesis y liberación de tromboxano (TxA2), serotonina (5­HT) y difosfato de adenosina (ADP). Los estímulos de la plaqueta producen cambios en la configuración del receptor de glucoproteína IIb/IIIa de integrina plaquetaria lo cual desencadena la fijación de fibrinógeno de gran afinidad y la formación de un trombo de plaqueta estable. TROMBOSIS ARTERIAL Y ENFERMEDADES VASCULARES La trombosis arterial es una causa principal de morbilidad y mortalidad en Estados Unidos, pero es cada vez más frecuente en todo el mundo. Aunque las tasas han disminuido en Estados Unidos, la carga general permanece alta. En total, se calcula que en 2020 la angiopatía coronaria provocó una de cada cuatro muertes en Estados Unidos. Además de los 605 000 estadounidenses que tendrán un nuevo episodio coronario cada año, ocurren 200 000 infartos miocárdicos más en aquellos que ya tuvieron uno antes. Las tasas de apoplejías han disminuido; sin embargo, cada año alrededor de 795 000 personas presentan una apoplejía isquémica nueva o recidivante. En 2018, cerca de una en cada seis muertes por enfermedad cardiovascular se debió a un accidente cerebrovascular en Estados Unidos. PLAQUETAS Muchos procesos en las plaquetas son paralelos con otros tipos de células, por ejemplo, la participación de receptores específicos y vías de señalización; sin embargo, a diferencia de casi todas las células, las plaquetas carecen de un núcleo y no pueden adaptarse a circunstancias biológicas cambiantes mediante la alteración de la transcripción génica. Las plaquetas mantienen una capacidad de síntesis proteínica limitada a partir del micro­RNA (miRNA) transportado intracelularmente y del RNA mensajero (mRNA) derivados del megacariocito. La mayor parte de las moléculas necesarias para responder a diversos estímulos, no obstante, se mantienen en gránulos de almacenamiento y compartimientos de membrana. Las plaquetas son células anucleadas con forma de disco, muy pequeñas (1 a 5 μm de diámetro) que circulan en la sangre en concentraciones de 200 000 a 400 000/μL, con una vida promedio de siete a 10 días. Derivan de los megacariocitos, células hematopoyéticas poliploideas que se encuentran en la médula ósea. El principal regulador de la formación de plaquetas es la trombopoyetina (TPO, thrombopoietin). No se ha esclarecido el mecanismo exacto mediante el cual los megacariocitos producen y liberan plaquetas completamente formadas, pero es posible que el proceso conlleve la formación de proplaquetas, estructuras pseudópodas generadas por la evaginación del citoplasma del cual se desprenden las plaquetas. Después de ser liberadas hacia la circulación, las plaquetas (jóvenes, grandes) siguen dividiéndose. Los gránulos de plaquetas se sintetizan en megacariocitos antes de la trombopoyesis y contienen una serie de mediadores protrombóticos, proinflamatorios y antimicrobianos. Los dos tipos principales de gránulos de plaquetas, alfa y densos, se distinguen por su tamaño, abundancia y contenido. Los gránulos alfa contienen proteínas de la coagulación solubles, moléculas de adhesión, factores de crecimiento, integrinas, citocinas y moduladores inflamatorios. Los gránulos densos de las plaquetas son más pequeños que los gránulos alfa y menos abundantes. Si bien los gránulos alfa contienen proteínas que pueden ser más importantes en la respuesta inflamatoria, los gránulos densos contienen las concentraciones de moléculas pequeñas, como ADP y serotonina, que influyen en la agregación plaquetaria y otros procesos vasculares afines, como el tono vasomotor. Downloaded 2023­3­8 12:54 P Your IP is 181.115.232.138 Adhesión plaquetaria Page 2 / 11 CAPÍTULO 117: Trombosis arterial y venosa, Jane E. Freedman; Joseph Loscalzo ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility (Fig. 117–1) La formación de un trombo se inicia por la adherencia de las plaquetas a la pared vascular lesionada. El daño expone a los componentes subendoteliales que intervienen desencadenando la reactividadbooksmedicos.org plaquetaria, como colágeno, factor de Von Willebrand, fibronectina y otras proteínas gránulos de plaquetas, alfa y densos, se distinguen por su tamaño, abundancia y contenido. Los gránulos alfa contienen proteínas de la coagulación solubles, moléculas de adhesión, factores de crecimiento, integrinas, citocinas y moduladores inflamatorios. Los gránulos densos de las plaquetas son más pequeños que los gránulos alfa y menos abundantes. Si bien los gránulos alfa contienen proteínas que pueden ser más importantes en la Access Provided by: respuesta inflamatoria, los gránulos densos contienen las concentraciones de moléculas pequeñas, como ADP y serotonina, que influyen en la agregación plaquetaria y otros procesos vasculares afines, como el tono vasomotor. Adhesión plaquetaria (Fig. 117–1) La formación de un trombo se inicia por la adherencia de las plaquetas a la pared vascular lesionada. El daño expone a los componentes subendoteliales que intervienen desencadenando la reactividad plaquetaria, como colágeno, factor de Von Willebrand, fibronectina y otras proteínas adhesivas, como la vitronectina y la trombospondina. La respuesta hemostática puede variar, lo que depende de la magnitud del daño, las proteínas específicas expuestas, así como las condiciones del flujo sanguíneo. Determinadas proteínas se expresan en la superficie plaquetaria que después regula la adhesión plaquetaria provocada por el colágeno, sobre todo bajo condiciones de flujo; comprenden glucoproteína (GP) IV, GPVI y la integrina α2β1. El receptor adhesivo del complejo GPIb­IX­V de la plaqueta es central tanto para la adherencia de la plaqueta como para el inicio de su activación. El daño a la pared del vaso sanguíneo expone factor de Von Willebrand subendotelial y colágeno a la sangre circulante. El complejo GP1b­IX­V se une al factor de Von Willebrand expuesto, haciendo que las plaquetas se adhieran (fig. 117–1). Además, la interacción del complejo GP1b­IX­V con ligando activa las vías de señalización que resultan en la activación de la plaqueta. El GP1b­IX­V unido a factor de Von Willebrand favorece el cambio en la configuración dependiente del calcio en el receptor GPIIb/IIIa, transformándolo de un estado inactivo de escasa afinidad en un receptor activo de gran afinidad por el fibrinógeno. Activación plaquetaria La activación de las plaquetas es controlada por diversos receptores de superficie que regulan múltiples funciones en el proceso de activación. Los receptores de la plaqueta controlan distintos procesos y son estimulados por una amplia gama de agonistas y proteínas adhesivas que dan por resultado grados variables de activación. En general, la estimulación de los receptores desencadena dos procesos específicos: 1) la activación de las vías de señalización interna que conduce a la activación adicional de las plaquetas y la liberación de gránulos; y 2) la capacidad de la plaqueta para unirse a otras proteínas adhesivas y plaquetas. Estos dos procesos contribuyen a la formación de un trombo. La estimulación de receptores no trombóticos induce adhesión plaquetaria o interacción con otras células vasculares, como las células endoteliales, neutrófilos y células mononucleares. Las plaquetas contienen muchas familias y subfamilias de receptores que regulan diversas funciones; comprenden la familia con siete dominios transmembrana, que es la principal familia de receptores estimulados por agonistas. En las plaquetas se identifican varios de ellos, incluidos los receptores de ADP, de prostaglandina, de lípidos y de quimiocina. Los receptores para la trombina comprenden los principales receptores con siete dominios transmembrana que se identifican en las plaquetas. Entre el último grupo, el primero identificado fue el receptor de activación de proteasa 1 (PAR1, protease activation receptor 1). La clase de receptores PAR tiene un mecanismo de activación distintivo que conlleva el desdoblamiento específico del N terminal de la trombina, el que, a su vez, hace las veces de un ligando para el receptor. Otros receptores PAR están presentes en las plaquetas, como el PAR2 (no activado por trombina) y el PAR4. Los de adenosina intervienen en la transducción de fenómenos de señalización provocados por ADP, que son iniciados por la unión de ADP a los receptores purinérgicos en la superficie plaquetaria. Existen varios receptores de ADP diferentes, clasificados como P2X1, P2Y1 y P2Y12. La activación de los receptores P2Y12 y P2Y1 es esencial para la agregación plaquetaria provocada por ADP. Los derivados de tienopiridina, clopidogrel y prasugrel son inhibidores de la agregación plaquetaria provocada por ADP de utilidad clínica. Agregación plaquetaria La activación de las plaquetas produce una serie rápida de fenómenos de transducción de señal que comprenden activación de tirosina cinasa, de serina/treonina cinasa y lípido cinasa. En las plaquetas no estimuladas, la principal integrina plaquetaria GPIIb/IIIa se mantiene en una configuración inactiva y funciona como un receptor de adhesión de escasa afinidad para el fibrinógeno. Esta integrina es singular, pues solo se expresa en las plaquetas. Después de la estimulación, la interacción entre fibrinógeno y GPIIb/IIIa forma conexiones intercelulares entre las plaquetas que originan la formación de un agregado plaquetario (fig. 117–1). Un cambio en la configuración sensible al calcio en el dominio extracelular de GPIIb/IIIa posibilita la unión de gran afinidad del fibrinógeno soluble del plasma como consecuencia de una red compleja de fenómenos de señalización de adentro hacia afuera. El receptor de GPIIb/IIIa funciona como un conducto bidireccional y la señalización mediada por GPIIb/IIIa (de afuera hacia adentro) ocurre inmediatamente después de la fijación de fibrinógeno. Esto da por resultado una señalización intracelular adicional que estabiliza más el agregado plaquetario y transforma la agregación plaquetaria de un proceso irreversible en uno reversible (de adentro hacia afuera). PARTICIPACIÓN DE LAS PLAQUETAS Y LA TROMBOSIS EN LA INFLAMACIÓN La inflamación tiene una función importante durante la fase trombótica aguda de los síndromes coronarios y otros síndromes vasculares oclusivos. En Downloaded 2023­3­8 12:54 P Your altas IP is 181.115.232.138 presencia de infecciones respiratorias agudas, las personas tienen mayor riesgo de infarto miocárdico y apoplejía trombótica. Los pacientes con Page 3 / 11 CAPÍTULO 117: Trombosis arterial y venosa, Jane E. Freedman; Joseph Loscalzo síndrome coronario agudo no solo tienen un incremento de las interacciones entre las plaquetas (agregados homotípicos), sino también un aumento ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility de las interacciones entre las plaquetas y los leucocitos (agregados heterotípicos) detectables en la sangre circulante. Estos últimos agregados se forman cuando las plaquetas se activan, a menudo en forma directa por efecto de patógenos, y se adhieren a los leucocitos circulantes como parte de booksmedicos.org inmediatamente después de la fijación de fibrinógeno. Esto da por resultado una señalización intracelular adicional que estabiliza más el agregado plaquetario y transforma la agregación plaquetaria de un proceso irreversible en uno reversible (de adentro hacia afuera). PARTICIPACIÓN DE LAS PLAQUETAS Y LA TROMBOSIS EN LA INFLAMACIÓN Access Provided by: La inflamación tiene una función importante durante la fase trombótica aguda de los síndromes coronarios y otros síndromes vasculares oclusivos. En presencia de infecciones respiratorias altas agudas, las personas tienen mayor riesgo de infarto miocárdico y apoplejía trombótica. Los pacientes con síndrome coronario agudo no solo tienen un incremento de las interacciones entre las plaquetas (agregados homotípicos), sino también un aumento de las interacciones entre las plaquetas y los leucocitos (agregados heterotípicos) detectables en la sangre circulante. Estos últimos agregados se forman cuando las plaquetas se activan, a menudo en forma directa por efecto de patógenos, y se adhieren a los leucocitos circulantes como parte de su contribución al proceso inmunitario. Las plaquetas se unen al receptor leucocítico, el ligando de glucoproteína P­selectina 1 (PSGL­1, P­selectin glycoprotein ligand 1) a través de la P­selectina (CD62P) expresada en la superficie de las plaquetas activadas. Esta asociación produce un aumento de la expresión de CD11b/CD18 (Mac­1) en los leucocitos, lo cual en sí respalda las interacciones con las plaquetas en parte a través del fibrinógeno bivalente que vincula esta integrina con su contraparte en la superficie plaquetaria, GPIIb/IIIa. La selectina P de la superficie de la plaqueta también activa la expresión del factor de los tejidos en los monocitos, lo cual favorece la formación de fibrina. Además de los agregados de plaquetas­monocitos, el inmunomodulador, ligando soluble CD40 (CD40L o CD154), también refleja un vínculo entre la trombosis y la inflamación. El ligando CD40 es una proteína transmembrana trimérica de la familia del factor de necrosis tumoral; con su receptor CD40, contribuye de manera importante al proceso inflamatorio que origina tanto trombosis como aterosclerosis. Aunque se ha descubierto que muchas células inmunitarias y vasculares expresan en las plaquetas CD40 o ligando CD40, o ambos, este último rápidamente experimenta translocación a la superficie después de la estimulación y experimenta regulación por incremento en el trombo recién formado. El ligando CD40 expresado en la superficie es desdoblado de la plaqueta para generar un fragmento soluble (ligando CD40 soluble). Se han documentado relaciones entre plaquetas, infección, inmunidad e inflamación. Las infecciones bacterianas se relacionan con un incremento transitorio del riesgo de episodios trombóticos agudos, como infarto de miocardio agudo y apoplejía. Además, las plaquetas contribuyen en grado notable a la fisiopatología y las altas tasas de mortalidad por infecciones. Se ha establecido en las plaquetas la expresión, la funcionalidad y las vías de señalización de los receptores tipo Toll (TLR, Toll­like receptors). La estimulación de TLR2, TLR3 y TLR4 de las plaquetas activa de forma directa e indirecta las respuestas trombóticas e inflamatorias de estas y las bacterias vivientes inducen a una respuesta proinflamatoria en las plaquetas de una manera que depende de TLR2, lo que indica un mecanismo por el cual bacterias específicas y componentes bacterianos pueden activar de forma directa la trombosis dependiente de las plaquetas. Además, los virus, como el SARS­CoV­2, VIH, HCV y virus del dengue provocan más trombosis; en fecha reciente se demostró que las plaquetas regulan las respuestas inmunitarias antivirales a través de los receptores TLR7 y TLR8. Factores de riesgo de trombosis arterial Diversos factores aumentan el riesgo de padecer trombosis arterial. Los factores de riesgo clásicos de trombosis que dependen del aparato cardiovascular son hipertensión, colesterol de lipoproteínas de baja densidad elevado y tabaquismo. Sin embargo, también la diabetes, el embarazo, la edad y la quimioterapia contribuyen a la trombosis arterial. Los óbitos y abortos múltiples aumentan el riesgo de apoplejía isquémica e infarto de miocardio, al igual que el tratamiento de reemplazo hormonal. El lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoide también son factores de riesgo trombótico; el primero, en particular, contribuye en la población pediátrica. Asimismo, el síndrome antifosfolípidos es otro factor de riesgo protrombótico autoinmunitario reconocido de trombosis arterial (y venosa). GENÉTICA DE LA TROMBOSIS ARTERIAL Algunos estudios han relacionado la trombosis arterial con variantes genéticas (cuadro 117–1A ); sin embargo, dichos vínculos son débiles y no se han confirmado en series más grandes. El recuento plaquetario y el volumen plaquetario medio se han analizado en estudios de relación con el genoma completo (GWAS, genome­wide association studies); tal estrategia identificó señales localizadas en regiones no codificantes. De 15 loci de rasgos cuantitativos relacionados con el volumen plaquetario medio y el recuento plaquetario, uno localizado en 12q24 también es un locus de riesgo para coronariopatía. CUADRO 117–1 Causas hereditarias de trombosis arterial y venosa A. Trombosis arterial Receptores de plaquetas Integrinas β3 o α212:54 P Your IP is 181.115.232.138 Downloaded 2023­3­8 CAPÍTULO 117: Trombosis arterial y venosa, Jane E. Freedman; Joseph Loscalzo ©2023 McGraw Hill. de AllPRights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Polimorfismo 1A2 Fc (gamma) RIIA booksmedicos.org Page 4 / 11 A. Trombosis arterial Access Provided by: Receptores de plaquetas Integrinas β3 o α2 Polimorfismo de P1A2 Fc (gamma) RIIA Polimorfismo GPIV T13254C GPIb PAR­1–5061 receptor de trombina → D Enzimas redox Glutatión peroxidasa del plasma, GPx3, haplotipo de promotor H2 Haplotipo de promotor H2 Óxido nítrico sintasa endotelial ­786T/C, ­922A/G, ­1468T/A Paroxonasa ­Alelo 107T, alelo 192R Homocisteína Cistationina β­sintasa 833T → C 5–10­metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) 677C → T B. Trombosis venosa Proteínas procoagulantes Fibrinógeno −455G/A, −854G/A Protrombina (20210G → A) Vía anticoagulante de proteína C Factor V de Leiden: 1691G → A (Arg506Gln) Trombomodulina 1481G → T (Ala455Val) Proteínas fibrinolíticas con polimorfismos conocidos Activador de plasminógeno de los tejidos (tPA) 7351C/T, 20 099T/C, en exón 6, 27 445T/A en intrón 10 Downloaded 2023­3­8 12:54 P Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 117: Trombosis arterial y venosa, Jane E. Freedman; Joseph Loscalzo Inhibidor de activador de plasminógeno (PAI­1) ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Polimorfismo de inserción/deleción de 4G/5G en posición −675 booksmedicos.org Page 5 / 11 Proteínas fibrinolíticas con polimorfismos conocidos Access Provided by: Activador de plasminógeno de los tejidos (tPA) 7351C/T, 20 099T/C, en exón 6, 27 445T/A en intrón 10 Inhibidor de activador de plasminógeno (PAI­1) Polimorfismo de inserción/deleción de 4G/5G en posición −675 Homocisteína Cistationina β­sintasa 833T → C 5,10­metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) 677C → T En el área de la variabilidad genética y la función plaquetaria, los estudios se han enfocado sobre todo en la farmacogenética, el campo de la farmacología vinculada con la variabilidad interpersonal en las respuestas farmacológicas con base en determinantes genéticos (cuadro 117–2). Este enfoque se ha favorecido por la amplia variabilidad de los individuos a la respuesta a los fármacos antitrombóticos y la falta de una explicación común de tal varianza. El mejor descrito es el problema de la “resistencia al ácido acetilsalicílico”, aunque también se ha analizado la heterogeneidad de otros antitrombóticos (p. ej., clopidogrel). Se han definido determinantes genéticas dependientes de las plaquetas principalmente a nivel de 1) efecto, 2) cumplimiento y 3) metabolismo de un fármaco. Se han estudiado muchos genes de plaquetas putativos para valorar su interacción con los inhibidores de la función plaquetaria y los antitrombóticos. CUADRO 117–2 Variación genética y respuestas farmacogenéticas a los inhibidores de las plaquetas POSIBLE GEN ALTERADO CLASE TERAPÉUTICA ELEGIDA COMO OBJETIVO FÁRMACO ESPECÍFICO P2Y1 y P2Y12 CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5 Inhibidores del receptor de ADP Clopidogrel, prasugrel COX1, COX2 Inhibidores de ciclooxigenasa Ácido acetilsalicílico PlA1/A2 Inhibidores de receptor Abciximab, eptifibátido, tirofibán INTB3, GPIbA Inhibidores de receptor de glucoproteína IIb­IIA Muchos pacientes tienen una respuesta inadecuada a los efectos inhibidores del ácido acetilsalicílico. Los factores hereditarios contribuyen a la variabilidad; sin embargo, las pruebas ex vivo de la reactividad desigual de las plaquetas después de la administración de ácido acetilsalicílico no han proporcionado pruebas convincentes de una interacción farmacogenética entre el ácido acetilsalicílico y COX1 u otros receptores de plaquetas pertinentes. Por tanto, hoy en día no hay indicaciones clínicas para la determinación del genotipo que permitan optimizar la deficiencia antiplaquetaria del ácido acetilsalicílico. En el caso del clopidogrel, inhibidor de receptor plaquetario P2Y12, datos adicionales indican que los factores genéticos pueden afectar la sensibilidad al fármaco y su utilidad. La variante genética causante al parecer no es el receptor de P2Y12 esperado, sino una enzima que interviene en el metabolismo del fármaco. El clopidogrel es un profármaco y es necesario el metabolismo hepático por enzimas específicas del citocromo P450 para su activación. Los genes que codifican los pasos oxidativos dependientes de CYP son polimorfos y los portadores de alelos específicos de loci de CYP2C19 y CYP3A4 han incrementado la agregación plaquetaria. El incremento de la actividad de las plaquetas también se ha relacionado de forma específica con el alelo CYP2C19*2, que produce pérdida de la función plaquetaria en algunos pacientes. Como estas son variantes genéticas frecuentes, se ha mostrado en estudios grandes que esta observación tiene relevancia clínica. En resumen, aunque los polimorfismos que causan pérdida de función en CYP2C19 son la variable individual con influencia más marcada en la farmacogenética y la respuesta antiplaquetaria al clopidogrel, solo representa 5–12% de la variabilidad en la agregación plaquetaria inducida por ADP con clopidogrel. Además, las variables genéticas no parecen contribuir mucho a los resultados clínicos en pacientes tratados con los antagonistas del receptor P2Y12 prasugrel o ticagrelor. Downloaded 2023­3­8 12:54 P Your IP is 181.115.232.138 TROMBOSIS VENOSA CAPÍTULO 117: Trombosis arterial y venosa, Jane E. Freedman; Joseph Loscalzo ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Page 6 / 11 GENERALIDADES DE LA TROMBOSIS VENOSA booksmedicos.org La coagulación es el proceso mediante el cual se activa la trombina; el fibrinógeno plasmático soluble se convierte en fibrina insoluble. Estos pasos polimorfismos que causan pérdida de función en CYP2C19 son la variable individual con influencia más marcada en la farmacogenética y la respuesta antiplaquetaria al clopidogrel, solo representa 5–12% de la variabilidad en la agregación plaquetaria inducida por ADP con clopidogrel. Además, las variables genéticas no parecen contribuir mucho a los resultados clínicos en pacientes tratados con los antagonistas del receptor P2Y12 prasugrel o Access Provided by: ticagrelor. TROMBOSIS VENOSA GENERALIDADES DE LA TROMBOSIS VENOSA La coagulación es el proceso mediante el cual se activa la trombina; el fibrinógeno plasmático soluble se convierte en fibrina insoluble. Estos pasos contribuyen tanto a la hemostasia normal como a los procesos fisiopatológicos que influyen en la aparición de trombosis venosa. Las principales formas de trombosis venosa son la trombosis venosa profunda (DVT, deep­vein thrombosis) en las extremidades y la embolización subsiguiente a los pulmones (embolia pulmonar), que en conjunto se designa como enfermedad tromboembólica venosa (VTE, venous thromboembolic). Aunque la mayoría de los eventos tromboembólicos venosos ocurre como PE o DVT de las extremidades inferiores, hasta 10% de los eventos puede ocurrir en otras regiones vasculares. La trombosis venosa ocurre por causas hereditarias (cuadro 117–1B ) y adquiridas (cuadro 117–3). CUADRO 117–3 Causas adquiridas de trombosis venosa Intervenciones quirúrgicas Neurocirugía Cirugía abdominal mayor Neoplasias malignas Síndrome antifosfolípidos Otras Traumatismo Embarazo Viajes prolongados Obesidad Anticonceptivos orales/hormonoterapia Trastornos mieloproliferativos Policitemia verdadera TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA Y EMBOLIA PULMONAR Se calcula que se produce una DVT o PE cada año en casi uno a dos individuos por cada 1 000, lo que resulta en 300 000 a 600 000 nuevos casos de VTE al año en Estados Unidos. Entre 60 000 y 80 000 muertes se atribuyen a trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. De los casos nuevos, hasta 30% de los pacientes muere dentro de los primeros 30 días y 20% sufre muerte súbita por embolia pulmonar; 30% padecerá tromboembolias venosas recidivantes en los siguientes 10 años. Los datos del estudio Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) revelaron una tasa de mortalidad a 28 días de 9% por trombosis venosa profunda y de 15% por embolia pulmonar. La embolia pulmonar en pacientes con neoplasias malignas tiene una mortalidad de 25%. La incidencia media de la primera DVT en la población general es cinco por 10 000 años­persona; la prevalencia es similar en varones y mujeres cuando se ajusta por factores relacionados con la reproducción y el control natal; aumenta de forma considerable con la edad desde dos a tres por 10 000 años­persona a los 30 a 49 años hasta 20 por 10 000 años­persona a los 70 a 79 años de edad. Downloaded 2023­3­8 12:54 P Your IP is 181.115.232.138 Page 7 / 11 CAPÍTULO 117: Trombosis arterial y venosa, Jane E. Freedman; Joseph Loscalzo GENERALIDADES DE LA CASCADA LAofCOAGULACIÓN Y SU PARTICIPACIÓN ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. DE Terms Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility EN LA TROMBOSIS VENOSA La coagulación se define como la formación de fibrina por una serie de reacciones enzimáticas vinculadas, en las que cada producto de la reacción booksmedicos.org 30% de los pacientes muere dentro de los primeros 30 días y 20% sufre muerte súbita por embolia pulmonar; 30% padecerá tromboembolias venosas recidivantes en los siguientes 10 años. Los datos del estudio Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) revelaron una tasa de mortalidad a 28 días de 9% por trombosis venosa profunda y de 15% por embolia pulmonar. La embolia pulmonar en pacientes con neoplasias malignas tiene una mortalidad Access Provided by: de 25%. La incidencia media de la primera DVT en la población general es cinco por 10 000 años­persona; la prevalencia es similar en varones y mujeres cuando se ajusta por factores relacionados con la reproducción y el control natal; aumenta de forma considerable con la edad desde dos a tres por 10 000 años­persona a los 30 a 49 años hasta 20 por 10 000 años­persona a los 70 a 79 años de edad. GENERALIDADES DE LA CASCADA DE LA COAGULACIÓN Y SU PARTICIPACIÓN EN LA TROMBOSIS VENOSA La coagulación se define como la formación de fibrina por una serie de reacciones enzimáticas vinculadas, en las que cada producto de la reacción convierte el cimógeno inactivo subsiguiente en una serina proteasa activa (fig. 117–2). Esta secuencia coordinada se denomina cascada de la coagulación y es un mecanismo clave para regular la hemostasia. El principio de la amplificación es central al funcionamiento de la cascada de la coagulación; debido a una serie de reacciones enzimáticas vinculadas, un estímulo pequeño puede producir cantidades mucho más considerables de fibrina, el producto terminal que evita la hemorragia en el lugar de la lesión vascular. Además de los factores de riesgo conocidos relevantes para el aumento de la coagulabilidad, estasis y disfunción vascular, las nuevas áreas de investigación identificaron contribuciones de micropartículas procoagulantes, células inflamatorias, microvesículas y estructura de la fibrina. FIGURA 117–2 Resumen de las vías de la coagulación. Los factores de coagulación específicos (“a” señala la forma activada) intervienen en la conversión del fibrinógeno soluble del plasma en fibrina insoluble. Este proceso ocurre a través de una serie de reacciones vinculadas en las que el producto enzimáticamente activo convierte después a la proteína inactiva corriente abajo en una proteasa de serina activa. Además, la activación de trombina da lugar a la estimulación de las plaquetas. HK, cininógeno de alto peso molecular; PK, precalicreína; TF, factor de los tejidos. La cascada de la coagulación se inicia sobre todo por la lesión vascular que expone el factor de los tejidos a los hemoderivados (fig. 117–2). El factor de los tejidos también puede detectarse en micropartículas derivadas de células presentes en la sangre y, en circunstancias fisiopatológicas, en leucocitos o plaquetas. El factor VII (FVII) del plasma es el ligando para el factor de los tejidos y es activado (FVIIa) mediante la unión a este factor expuesto en el lugar del daño vascular. La unión de FVII/VIIa al factor de los tejidos activa la conversión corriente abajo del factor X (FX) en FX activo (FXa). En una reacción alterna, el complejo FVII/FVIIa­factor de los tejidos convierte inicialmente FIX en FIXa, el cual luego activa FX junto con su cofactor factor VIII (FVIIIa). El factor Xa con su cofactor FVa convierte protrombina en trombina, la cual luego convierte en fibrina insoluble el fibrinógeno soluble en plasma, lo que resulta en la formación de un coágulo o trombo. La trombina también activa FXIII a FXIIIa, una transglutaminasa que tiene enlaces cruzados covalentes y que estabiliza el coágulo de fibrina. La formación de trombos se altera por mecanismos que regulan la estructura y estabilidad de la fibrina, incluidas variantes específicas del fibrinógeno y la manera en que modifican la formación, fuerza y estructura de la fibrina. Hay varios factores antitrombóticos que también regulan la coagulación. Estos son antitrombina, inhibidor de la vía del factor hístico (TFPI, tissue factor pathway inhibitor), cofactor de heparina II y proteína C/proteína S. En condiciones normales, estos factores limitan la producción de trombosis para evitar la persistencia de laPcoagulación y la formación de trombo. Es característico que después que el coágulo ha producido obstrucción en el Downloaded 2023­3­8 12:54 Your IP is 181.115.232.138 Page 8por / 11el CAPÍTULO 117: Trombosis arterial y venosa, E. Freedman; Joseph no Loscalzo lugar de la lesión y comienza a expandirse haciaJane los segmentos adyacentes lesionados del vaso, las reacciones anticoagulantes determinadas ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility endotelio normal se vuelvan fundamentales para limitar la magnitud de este coágulo hemostáticamente protector. booksmedicos.org FACTORES DE RIESGO PARA LA TROMBOSIS VENOSA que tiene enlaces cruzados covalentes y que estabiliza el coágulo de fibrina. La formación de trombos se altera por mecanismos que regulan la estructura y estabilidad de la fibrina, incluidas variantes específicas del fibrinógeno y la manera en que modifican la formación, fuerza y estructura de la fibrina. Access Provided by: Hay varios factores antitrombóticos que también regulan la coagulación. Estos son antitrombina, inhibidor de la vía del factor hístico (TFPI, tissue factor pathway inhibitor), cofactor de heparina II y proteína C/proteína S. En condiciones normales, estos factores limitan la producción de trombosis para evitar la persistencia de la coagulación y la formación de trombo. Es característico que después que el coágulo ha producido obstrucción en el lugar de la lesión y comienza a expandirse hacia los segmentos adyacentes no lesionados del vaso, las reacciones anticoagulantes determinadas por el endotelio normal se vuelvan fundamentales para limitar la magnitud de este coágulo hemostáticamente protector. FACTORES DE RIESGO PARA LA TROMBOSIS VENOSA Diversos factores contribuyen al riesgo de trombosis venosa, pero vale la pena subrayar que varones y mujeres de todas las edades, razas y etnias tienen riesgo de padecer tromboembolia venosa. Los factores de riesgo de tromboembolia venosa están ligados sobre todo a la hipercoagulación, que puede ser genética (cuadro 117–1), adquirida o por inmovilización con estasis venosa. Algunos de los factores predictivos independientes de recurrencia son edad avanzada, obesidad, tumores malignos y paresia aguda de las extremidades. Se calcula que entre 5% y 8% de la población estadounidense tiene un factor genético de riesgo que predispone a la trombosis venosa. Con frecuencia la misma persona tiene varios factores de riesgo. Las cirugías ortopédicas, abdominales o neurológicas confieren un riesgo significativo. Los pacientes con cáncer tienen un riesgo aproximadamente cuatro veces mayor de padecer tromboembolia venosa que la población general y en estos pacientes con cáncer y tromboembolia venosa la supervivencia es menor. Los pacientes hospitalizados tienen mayor riesgo de padecer trombosis venosa con otros factores de riesgo (edad avanzada, sexo masculino y etnia) y comorbilidades como infecciones, nefropatía y pérdida de peso. La infección adquirida en la comunidad o en el hospital también se acompaña de un mayor riesgo de VTE. Como sustento de esto, en casi 20% de los pacientes hospitalizados con COVID­19 se notan anormalidades de la coagulación, así como aumento del riesgo de PE, DVT y trombosis periférica. El riesgo moderado es favorecido por el reposo en cama prolongado, algunos tipos de neoplasia maligna, embarazo, hormonoterapia sustitutiva o uso de anticonceptivos orales, al igual que por otros estados sedentarios como los viajes largos en aeronaves. Se ha comunicado que el riesgo de presentar un fenómeno tromboembólico venoso se duplica tras un viaje aéreo de 4 h, aunque el riesgo absoluto sigue siendo bajo (1 en 6 000). El riesgo relativo de la tromboembolia venosa en embarazadas o puérperas es 4.3 y la frecuencia global (riesgo absoluto) es 199.7 × 100 000 años­mujer. GENÉTICA DE LA TROMBOSIS VENOSA (cuadro 117–2) Las variantes genéticas son las causas menos frecuentes de trombosis venosa. Estas anomalías comprenden mutaciones con pérdida de la función de anticoagulantes endógenos, así como mutaciones con ganancia de función de proteínas procoagulantes. La deficiencia de antitrombina heterocigótica y la homocigosidad de la mutación del factor V de Leiden incrementan de forma notable el riesgo de trombosis venosa. Si bien la proteína C homocigótica o las deficiencias de proteína S son infrecuentes y pueden causar púrpura fulminante mortal, las deficiencias heterocigóticas se relacionan con un riesgo moderado de trombosis. La proteína C activada altera la coagulación mediante la degradación proteolítica de FVa. Los pacientes resistentes a la actividad de la proteína C activada pueden tener una mutación puntual en el gen de FV situado en el cromosoma 1, un factor V de Leiden designado mutante. El incremento leve del riesgo se atribuye al aumento de las concentraciones de factores procoagulantes, así como a las bajas concentraciones del inhibidor de la vía del factor hístico. Se ha demostrado que los polimorfismos de la metileno tetrahidrofolato reductasa y de la hiperhomocisteinemia, son factores de riesgo independiente para la trombosis venosa, al igual que para la arteriopatía; sin embargo, muchas de las descripciones iniciales de las variantes genéticas y sus relaciones con la tromboembolia se están cuestionando en estudios más actuales a mayor escala. FIBRINÓLISIS Y TROMBOSIS Las anomalías específicas del sistema fibrinolítico se han relacionado con un aumento de la trombosis. Factores como la elevación de las concentraciones del activador de plasminógeno de los tejidos (tPA) y el inhibidor de activador del plasminógeno de tipo 1 (PAI­1) se han relacionado con reducción de la actividad fibrinolítica y aumento del riesgo de trombosis arterial. Variantes genéticas específicas se han asociado a una disminución de la actividad fibrinolítica, lo que comprende polimorfismo de inserción/deleción de 4G/5G en el gen de PAI­1 (activador del plasminógeno de tipo 1). Además, la inserción/deleción 311­bp Alu en el intrón de tPA se ha relacionado con aumento de la trombosis; aunque las anomalías genéticas no se han relacionado invariablemente con alteraciones de la función o con las concentraciones de tPA, lo cual ha planteado dudas en torno al mecanismo fisiopatológico pertinente. El inhibidor fibrinolítico activado por trombina (TAFI, thrombin­activatable fibrinolysis inhibitor) es una carboxipeptidasa que regula la fibrinólisis; el incremento de las concentraciones plasmáticas de TAFI se ha relacionado con aumento del riesgo de trombosis venosa profunda y de enfermedad cardiovascular. El síndrome metabólico también se acompaña de alteraciones de la actividad fibrinolítica; comprende tejido adiposo abdominal (obesidad central) alteración del metabolismo de la glucosa y la insulina, dislipidemia e hipertensión; se ha relacionado con aterotrombosis. El mecanismo de la intensificación de la trombosis al parecer se debe a la alteración de la función de las plaquetas al igual que a un estado procoagulante e Downloaded 2023­3­8 12:54 P Your IP is 181.115.232.138 hipofibrinolítico. de las anomalías protrombóticas a menudo documentadas Page 9 / 11 CAPÍTULO 117: Una Trombosis arterial y venosa, Jane E. más Freedman; Joseph Loscalzo en este síndrome es un incremento de las concentraciones ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility plasmáticas de PAI­1. Además de contribuir a la función plaquetaria, la inflamación participa en la formación de trombo dependiente de la coagulación y en la resolución del booksmedicos.org inhibitor) es una carboxipeptidasa que regula la fibrinólisis; el incremento de las concentraciones plasmáticas de TAFI se ha relacionado con aumento del riesgo de trombosis venosa profunda y de enfermedad cardiovascular. Access Provided by: El síndrome metabólico también se acompaña de alteraciones de la actividad fibrinolítica; comprende tejido adiposo abdominal (obesidad central) alteración del metabolismo de la glucosa y la insulina, dislipidemia e hipertensión; se ha relacionado con aterotrombosis. El mecanismo de la intensificación de la trombosis al parecer se debe a la alteración de la función de las plaquetas al igual que a un estado procoagulante e hipofibrinolítico. Una de las anomalías protrombóticas más a menudo documentadas en este síndrome es un incremento de las concentraciones plasmáticas de PAI­1. Además de contribuir a la función plaquetaria, la inflamación participa en la formación de trombo dependiente de la coagulación y en la resolución del trombo. Tanto los neutrófilos polimorfonucleares como los monocitos/macrófagos contribuyen con múltiples funciones trombóticas superpuestas, como la fibrinólisis, producción de quimiocinas y citocinas, y fagocitosis. DIFERENCIACIÓN ENTRE TROMBOSIS ARTERIAL Y VENOSA Aunque hay una imbricación, la trombosis venosa y la arterial comienzan de forma diferente y la formación del coágulo avanza por vías un poco distintas. En el contexto de la estasis o de un estado de hipercoagulabilidad, la trombosis venosa se activa con el inicio de la cascada de la coagulación sobre todo por exposición del factor hístico; esto resulta en la formación de trombina y conversión subsiguiente de fibrinógeno en fibrina. En las arterias, también ocurre formación de trombina, pero la trombosis se favorece principalmente por la adhesión de las plaquetas a un vaso lesionado y es estimulada por la matriz extracelular expuesta (figs. 117–1 y 117–2). Hay una amplia variación en las respuestas individuales a la lesión vascular, un factor importante que determina cuál es la predisposición que un individuo tiene a la trombosis arterial o la venosa. Este concepto se ha respaldado de manera indirecta en modelos animales protrombóticos en los que hay una correlación deficiente entre la propensión a presentar trombosis venosa o arterial. Pese a los avances considerables para comprender la participación de los estados hipercoagulables en la enfermedad tromboembólica venosa, se conoce mucho menos la contribución de la hipercoagulabilidad a la arteriopatía. Si bien trastornos trombófilos específicos, como el factor V de Leiden y la mutación G20210A de la protrombina son factores de riesgo para la DVT, la embolia pulmonar y otros fenómenos tromboembólicos venosos, su contribución a la trombosis arterial no está tan bien definida. Por el contrario, se ha observado que muchos de estos factores trombófilos son factores de riesgo clínicamente importantes para los fenómenos trombóticos arteriales, como el síndrome coronario agudo. Aunque clínicamente la fisiopatología es diferente, la trombosis arterial y la venosa tienen factores de riesgo en común, entre ellos edad, obesidad, tabaquismo, diabetes mellitus, hipertensión arterial, hiperlipidemia y síndrome metabólico. Algunas variantes genéticas, como las del gen de la glutatión peroxidasa 3 (GPx3), también se han asociado a enfermedad trombobstructiva arterial y venosa. Es importante que la trombosis arterial y la venosa puedan ser desencadenadas por estímulos fisiopatológicos que intervienen en la activación de las vías inflamatorias y oxidativas. En el capítulo 273 se describe el diagnóstico y tratamiento de la cardiopatía isquémica. En el capítulo 307 se describe el diagnóstico y tratamiento de apoplejía. En el capítulo 279 se describe el diagnóstico y tratamiento de la trombosis venosa y la embolia pulmonar. LECTURAS ADICIONALES ACKERMANN M et al: Pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in Covid­19. N Engl J Med 383:120, 2020. [PubMed: 32437596] BARON TH et al: Management of antithrombotic therapy in patients undergoing invasive procedures. N Engl J Med 368:2113, 2013. [PubMed: 23718166] BECATTINI C, AEGNELLI G: Acute treatment of venous thromboembolism. Blood 135:305, 2020. [PubMed: 31917399] ENGELMANN B, MASSBERG S: Thrombosis as an intravascular effector of innate immunity. Nat Rev Immunol 13:34, 2013. [PubMed: 23222502] FURIE B, FuRIE BC: Mechanisms of thrombus formation. N Engl J Med 359:938, 2008. [PubMed: 18753650] KOUPENOVA M et al: Thrombosis and platelets: An update. Eur Heart J 38:785, 2017. [PubMed: 28039338] MACKMAN N: New insights into the mechanisms of venous thrombosis. J Clin Invest 122:2331, 2012. [PubMed: 22751108] MOZAFFARIAN D et al: Heart disease and stroke statistics—A report from the American Heart Association 2016 update. Circulation 133:447, 2016. [PubMed: 26811276] Downloaded 2023­3­8 12:54 P Your IP is 181.115.232.138 Page 10 / 11 CAPÍTULO 117: Trombosis arterial y venosa, Jane E. Freedman; Joseph Loscalzo TAPSON VF: Acute pulmonary J Med 358:1037, 2008. [PubMed: 18322285] ©2023 McGraw Hill. All Rightsembolism. Reserved.N Engl Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility TICHELAAR YI et al: Infections and inflammatory diseases as riskbooksmedicos.org factors for venous thrombosis. A systematic review. Thromb Haemost 107:827, 2012. KOUPENOVA M et al: Thrombosis and platelets: An update. Eur Heart J 38:785, 2017. [PubMed: 28039338] MACKMAN N: New insights into the mechanisms of venous thrombosis. J Clin Invest 122:2331, 2012. [PubMed: 22751108] Access Provided by: MOZAFFARIAN D et al: Heart disease and stroke statistics—A report from the American Heart Association 2016 update. Circulation 133:447, 2016. [PubMed: 26811276] TAPSON VF: Acute pulmonary embolism. N Engl J Med 358:1037, 2008. 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