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Access Provided by: Williams. Obstetricia, 24e CAPÍTULO 5: Implantación y desarrollo placentario INTRODUCCIÓN Todos los obstetras deben conocer los procesos biológicos básicos de la reproducción, que son necesarios para la consecución del embarazo. Varias anormalidades pueden afectar cada uno...

Access Provided by: Williams. Obstetricia, 24e CAPÍTULO 5: Implantación y desarrollo placentario INTRODUCCIÓN Todos los obstetras deben conocer los procesos biológicos básicos de la reproducción, que son necesarios para la consecución del embarazo. Varias anormalidades pueden afectar cada uno de ellos y causar infertilidad o la pérdida del embarazo. En la mayoría de las mujeres, la ovulación cíclica espontánea a intervalos de 25 a 35 días se repite durante casi 40 años, entre el momento de la menarca y la menopausia. En ausencia de anticoncepción, las mujeres tienen casi 400 oportunidades de embarazarse, lo que puede ocurrir con el coito en cualesquiera de los 1 200 días correspondientes (el día de la ovulación y los dos precedentes). Tal espacio estrecho para la fecundación se regula por una producción altamente controlada de esteroides ováricos. Estas hormonas promueven la regeneración óptima del endometrio después del término de la menstruación en preparación para el siguiente periodo de implantación. Si hay fecundación, los sucesos que se presentan después de la implantación inicial del blastocisto en la superficie del endometrio y continúan hasta el parto son efecto de una interacción singular entre las células fetales del trofoblasto y el endometrio y la decidua maternos. La capacidad de madre y feto de coexistir como dos sistemas inmunitarios diferentes es posible por la regulación endocrina, paracrina e inmunitaria de los tejidos fetales y maternos en una forma que no se observa en otras circunstancias. La placenta media un sistema de comunicación maternofetal exclusivo, que crea un Downloaded 2023­4­20 8:30 P Your IP is 187.190.187.251 ambiente hormonal y ayuda ydedesarrollo manera inicial a conservar el embarazo y al final activa los sucesos que llevan al parto. En la siguiente sección se incluye Page 1 / 63 CAPÍTULO 5: Implantación placentario, la fisiología de los ciclos ovárico y endometrial, la implantación, la placenta y las membranas fetales, así como los ajustes endocrinos especializados ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility entre feto y madre. preparación para el siguiente periodo de implantación. Access Provided by: Si hay fecundación, los sucesos que se presentan después de la implantación inicial del blastocisto en la superficie del endometrio y continúan hasta el parto son efecto de una interacción singular entre las células fetales del trofoblasto y el endometrio y la decidua maternos. La capacidad de madre y feto de coexistir como dos sistemas inmunitarios diferentes es posible por la regulación endocrina, paracrina e inmunitaria de los tejidos fetales y maternos en una forma que no se observa en otras circunstancias. La placenta media un sistema de comunicación maternofetal exclusivo, que crea un ambiente hormonal y ayuda de manera inicial a conservar el embarazo y al final activa los sucesos que llevan al parto. En la siguiente sección se incluye la fisiología de los ciclos ovárico y endometrial, la implantación, la placenta y las membranas fetales, así como los ajustes endocrinos especializados entre feto y madre. CICLOS OVÁRICO Y ENDOMETRIAL Los ciclos menstruales ovulatorios predecibles, regulares, cíclicos y espontáneos están regulados por interacciones complejas del eje hipotálamo­ hipófisis, los ovarios y el aparato genital (fig. 5­1). La duración promedio del ciclo es de 28 días, con un intervalo de 25 a 32 días. La secuencia hormonal que causa la ovulación dirige este ciclo. Al mismo tiempo se producen exactamente los cambios histológicos cíclicos del endometrio. Rock y Bartlett (1937) sugirieron por primera vez que los rasgos histológicos endometriales son lo bastante característicos para permitir “fechar” el ciclo. En este esquema, la fase folicular­proliferativa y la fase lútea­secretora posterior a la ovulación suelen dividirse en etapas inicial y tardía. Estos cambios se detallan en el capítulo 15 de Williams. Ginecología, 2ª. edición (Halvorson, 2012). FIGURA 5­1. Control de los ciclos ovárico y endometrial por las gonadotropinas. Se ha considerado a los ciclos ovárico y endometrial como de 28 días. La fase folicular (días 1 a 14) se caracteriza por cifras crecientes de estrógenos, engrosamiento del endometrio y selección del folículo dominante “ovulatorio”. Durante la fase luteínica (días 14 a 21), el cuerpo amarillo (CL) produce estrógenos y progesterona, que preparan el endometrio para la implantación. Si ocurre esta última, el blastocisto en desarrollo comienza a producir gonadotropina coriónica humana (hGC) y rescata al cuerpo amarillo al mantener la producción de progesterona. FSH, hormona estimulante del folículo; LH, hormona luteinizante; CL, cuerpo amarillo (corpus luteum). Ciclo ovárico Fase ovárica folicular o preovulatoria El ovario humano contiene dos millones de ovocitos al nacer y existen cerca de 400 000 folículos al inicio de la pubertad (Baker, 1963). Los folículos Downloaded 2023­4­20 8:30de P casi Your1 IP 187.190.187.251 restantes se eliminan a razón 000isfolículos por mes hasta los 35 años de edad, cuando dicha tasa se acelera (Faddy, 1992). En condiciones Page 2 / 63 CAPÍTULO 5: Implantación y desarrollo placentario, normales, durante la vida reproductiva de la mujer sólo se liberan 400 folículos. Por lo tanto, más de 99.9% de los folículos sufre un proceso ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. 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El desarrollo folicular consta de varias etapas que incluyen la incorporación de folículos primordiales independientes de las gonadotropinas, a partir de la reserva en reposo y su crecimiento hasta la etapa antral. Este proceso parece estar bajo control de factores de crecimiento de producción local. Dos miembros de la familia del factor transformador del crecimiento β, el factor 9 de diferenciación de crecimiento (GDF­9, growth diferentiation factor 9), y la proteína morfogénica ósea 15 (BMP­15, bone morphogenetic protein 15), regulan la proliferación y diferenciación de las células de la granulosa conforme crecen los folículos primarios (Trombly, 2009; Yan, 2001). Éstos también estabilizan y expanden el complejo cúmulo­ovocito (COC, cumulus oocyte complex) en las trompas de Falopio (Hreinsson, 2002). Dichos factores se producen en los ovocitos, lo que sugiere que estas células regulan en parte los primeros pasos del desarrollo folicular. A medida que se desarrollan los folículos antrales, se incorporan células del estroma circundante por un mecanismo aún indefinido para su transformación en células de la teca. Aunque no es requerida para el desarrollo inicial del folículo, la hormona foliculoestimulante (FSH, follicle­stimulating hormone) es indispensable para el desarrollo ulterior de folículos antrales grandes (Hillier, 2001). Durante cada ciclo ovárico, un grupo de folículos antrales, conocido, cohorte, inicia una fase de crecimiento semisincrónico, resultado de su estado de maduración al momento del aumento de la secreción de FSH en la fase luteínica del ciclo anterior. Tal incremento de la FSH que propicia el desarrollo del folículo se denomina espacio de selección del ciclo ovárico (Macklon, 2001). Sólo los folículos que llegan a esa etapa adquieren la capacidad de producir estrógenos. Durante la fase folicular, las concentraciones de estrógenos aumentan paralelamente al crecimiento del folículo dominante y al incremento del número de células de la granulosa (fig. 5­1). Estas células son el sitio exclusivo de expresión del receptor de FSH. El aumento de la FSH circulante durante la fase luteínica del ciclo anterior estimula un incremento de los receptores de FSH y, más adelante, la capacidad del citocromo P450 aromatasa para convertir la androstenediona en estradiol. La necesidad de células de la teca, que responden a la hormona luteinizante (LH, luteinizing hormone), y células de la granulosa, que reaccionan a la FSH, representa la hipótesis de dos gonadotropinas y dos células para la biosíntesis de estrógenos (Short, 1962). Como se muestra en la figura 5­2, la FSH induce la enzima aromatasa y la expansión del antro del folículo en crecimiento. El folículo que experimenta mayor respuesta a la FSH dentro de la cohorte es, con toda probabilidad, el primero que produce estradiol e inicia la expresión de los receptores de la hormona luteinizante. FIGURA 5­2. Principio de dos células y dos gonadotropinas en la producción de hormonas esteroideas ováricas. Durante la fase folicular (lado izquierdo), la hormona luteinizante (LH) controla la producción de androstenediona por las células de la teca, que se difunde a las células de la granulosa adyacentes y actúa como precursor para la biosíntesis de estradiol. La capacidad de las células de la granulosa para convertir la androstenediona en estradiol está controlada por la hormona estimulante del folículo (FSH). Después de la ovulación (lado derecho), se forma el cuerpo amarillo y las células de la teca granulosa luteínicas responden a la LH. Las células tecaluteínicas continúan su producción de androstenediona, en tanto que las células de la granulosa luteínicas aumentan en gran medida la capacidad de producir progesterona y de convertir la androstenediona en estradiol. La LH y la hCG se unen con el mismo receptor para LH­hCG. Si se produce el embarazo (lado derecho), la gonadotropina coriónica humana (hCG) rescata al cuerpo amarillo mediante su receptor LH­hCG compartido. Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) son una fuente importante de colesterol para la esteroidogénesis. cAMP, monofosfato de adenosina cíclico (cyclic adenosine monophosphate). Downloaded 2023­4­20 8:30 P Your IP is 187.190.187.251 CAPÍTULO 5: Implantación y desarrollo placentario, ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Page 3 / 63 células de la granulosa luteínicas aumentan en gran medida la capacidad de producir progesterona y de convertir la androstenediona en Access estradiol. Laby: Provided LH y la hCG se unen con el mismo receptor para LH­hCG. Si se produce el embarazo (lado derecho), la gonadotropina coriónica humana (hCG) rescata al cuerpo amarillo mediante su receptor LH­hCG compartido. Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) son una fuente importante de colesterol para la esteroidogénesis. cAMP, monofosfato de adenosina cíclico (cyclic adenosine monophosphate). Después de la aparición de los receptores de la LH, las células de la granulosa preovulatorias empiezan a secretar pequeñas cantidades de progesterona. Se cree que la secreción preovulatoria de progesterona, si bien algo limitada, ejerce una retroalimentación positiva sobre la hipófisis cebada por estrógenos para inducir una mayor secreción de LH o favorecerla. Además, durante la fase folicular tardía, la LH estimula la producción de andrógenos por las células de la teca, en particular androstenediona, que después se transfiere a los folículos adyacentes, donde se fragmenta para producir estradiol (fig. 5­2). Durante la fase folicular inicial, las células de la granulosa también producen inhibina B, que puede ejercer retroalimentación positiva sobre la hipófisis para suprimir la secreción de FSH (Groome, 1996). Conforme el folículo dominante empieza a crecer, la síntesis de estradiol e inhibinas aumenta, lo que reduce la FSH en la fase folicular. Esta caída en la concentración de la FSH es la causa del fracaso de los folículos adicionales para alcanzar el estado preovulatorio, la etapa folicular de De Graaf, en cualquier ciclo. Por lo tanto, 95% del estradiol plasmático producido en ese momento lo secreta el folículo dominante, que es el destinado a la ovulación. De manera simultánea, el ovario contralateral presenta inactividad relativa. Ovulación El inicio de la secreción súbita de gonadotropinas resultante del aumento de la secreción de estrógenos por los folículos preovulatorios constituye un indicador preciso de predicción del momento de la ovulación. Esto se presenta 34 a 36 h antes de la liberación del ovocito por el folículo (fig. 5­1). La máxima secreción de LH se presenta 10 a 12 h antes de la ovulación y activa el reinicio del proceso de meiosis en el ovocito, con la expulsión del primer cuerpo polar. Estudios actuales sugieren que la mayor producción de progesterona y prostaglandina por las células del disco prolígero, así como GDF­ 9 y BMP­15 por el ovocito en respuesta a la LH, activa la expresión de genes esenciales para la formación de la matriz extracelular rica en hialuronano en el complejo cúmulo (Richards, 2007). Como se observa en la figura 5­3, durante la síntesis de esta matriz, las células del disco prolígero pierden contacto entre sí y se mueven hacia afuera desde el ovocito a lo largo del polímero de hialuronano, un proceso llamado expansión. Esto produce un aumento de 20 veces en el volumen del complejo, además de remodelación inducida de la matriz extracelular ovárica por la LH para permitir la liberación del ovocito maduro y su cúmulo circundante de células a través del epitelio superficial. Es posible que la activación de proteasas tenga participación medular en el debilitamiento de la membrana basal del folículo y la ovulación (Curry, 2006; Ny, 2002). FIGURA 5­3. Un complejo cúmulo­ovocito después de la ovulación. El ovocito se encuentra en el centro del complejo. Las células del disco prolígero están separadas ampliamente entre sí por la matriz extracelular, rica en hialuronano. (Contribución fotográfica del Dr. Kevin J. Doody.) Downloaded 2023­4­20 8:30 P Your IP is 187.190.187.251 CAPÍTULO 5: Implantación y desarrollo placentario, ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Page 4 / 63 FIGURA 5­3. Access Provided by: Un complejo cúmulo­ovocito después de la ovulación. El ovocito se encuentra en el centro del complejo. Las células del disco prolígero están separadas ampliamente entre sí por la matriz extracelular, rica en hialuronano. (Contribución fotográfica del Dr. Kevin J. Doody.) Fase luteínica o posovulatoria del ovario Después de la ovulación, se desarrolla el cuerpo amarillo a partir de los restos del folículo de De Graaf predominante, en un proceso que se conoce como luteinización. La membrana basal que separa las células luteínicas de la granulosa y la teca se rompe y para el segundo día posovulatorio se observa una invasión de la capa de células de la granulosa por vasos sanguíneos y capilares. La rápida neovascularización de la anterior granulosa avascular puede deberse a factores angiógenos, entre ellos el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, vascular endothelial growth factor) y otros producidos en respuesta a la LH por las células tecaluteínicas y luteínicas de la granulosa (Albrecht, 2003; Fraser, 2001). Durante la luteinización, estas células sufren hipertrofia y aumentan su capacidad de síntesis de hormonas. La LH es el principal factor luteotrópico que mantiene el cuerpo amarillo (Vande Wiele, 1970). En realidad, las inyecciones de LH pueden prolongar dos semanas la vida del cuerpo amarillo en las mujeres sanas (Segaloff, 1951). En mujeres con ciclos menstruales normales, el cuerpo amarillo se mantiene por pulsos de LH de baja frecuencia y una gran amplitud secretados por gonadotropos de la hipófisis anterior (Filicori, 1986). La secreción hormonal del cuerpo amarillo es diferente de la secreción folicular (fig. 5­1). La mayor capacidad de las células luteínicas de la granulosa de producir progesterona es efecto de un mayor acceso a precursores considerablemente más esteroidogénicos a través del colesterol proveniente de lipoproteínas de baja densidad (LDL, low­density lipoprotein) de origen hematológico como se describe en la figura 5­2 (Carr, 1981a). La importante participación del colesterol de LDL en la biosíntesis de progesterona se sustenta en la observación de que las mujeres con cifras muy bajas de éste muestran poca secreción de progesterona durante la fase luteínica (Illingworth, 1982). Además, el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL, high­density lipoprotein) puede contribuir a la producción de progesterona en células luteínicas de la granulosa (Ragoobir, 2002). La concentración de estrógenos depende de un patrón de secreción más complejo. De manera específica, justo después de la ovulación, la cifra de estrógenos decrece, un fenómeno seguido por el aumento secundario que alcanza la producción máxima de 0.25 mg/día de 17β­estradiol en la fase luteínica media. Hacia el término de la fase luteínica hay un decremento secundario de la producción de estradiol. La síntesis ovárica de progesterona alcanza su máximo de 25 a 50 mg/día en la fase luteínica media. Con el embarazo, el cuerpo amarillo continúa la producción de progesterona en respuesta a la hCG embrionaria, que se une a los mismos receptores de LH en células luteínicas(fig. 5­2). El cuerpo amarillo humano es un órgano endocrino transitorio que, en ausencia de embarazo, regresa con rapidez nueve a 11 días después de la ovulación por apoptosis (Vaskivuo, 2002). Aún no se dilucidan los mecanismos que regulan la luteólisis en el cuerpo amarillo humano. Sin embargo, es resultado en parte de la combinación de cifras disminuidas de LH circulante en la fase luteínica tardía y menor sensibilidad de las células luteínicas a la LH (Duncan, 1996; Filicori, 1986). La participación de los factores luteotrópicos es menos clara en mujeres; sin embargo, la prostaglandina F2α (PGF2α) Downloaded 2023­4­20 8:30 P Your IP is 187.190.187.251 parece ser luteolítica en primates no humanos (Auletta, 1987; Wentz, 1973). Los efectos endocrinos del decremento notorio en las cifras circulantes de Page 5 / 63 CAPÍTULO 5: Implantación y desarrollo placentario, estradiol y progesterona son esenciales para posibilitar el desarrollo folicular y la ovulación en el siguiente ciclo ovárico. Además, la regresión del ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. 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La participación de los factores luteotrópicos es menos clara en mujeres; sin embargo, la prostaglandina F2α (PGF2α) parece ser luteolítica en primates no humanos (Auletta, 1987; Wentz, 1973). Los efectos endocrinos del decremento notorio en las cifras circulantes de estradiol y progesterona son esenciales para posibilitar el desarrollo folicular y la ovulación en el siguiente ciclo ovárico. Además, la regresión del cuerpo amarillo y el descenso de las concentraciones de esteroides circulantes dan una señal al endometrio para el inicio de sucesos moleculares que llevan a la menstruación. Acción de los estrógenos y la progesterona Las concentraciones fluctuantes de esteroides ováricos son causa directa del ciclo endometrial. Los avances recientes en la biología molecular de receptores de estrógenos y progesterona han mejorado mucho la comprensión de su fisiología. El estrógeno natural más potente desde el punto de vista biológico, el 17β­estradiol, se secreta por células de la granulosa del folículo ovárico dominante y las células de la granulosa luteínicas del cuerpo amarillo (fig. 5­2). Los estrógenos constituyen la señal hormonal esencial de la que dependen casi todos los sucesos del ciclo menstrual normal. La participación del estradiol es compleja y parece incluir a dos receptores típicos de hormonas nucleares, que se han designado receptor α de estrógenos (ERα, estrogen receptor alpha), y receptor β de estrógenos (ERβ, estrogen receptor beta) (Katzenellenbogen, 2001). Estas isoformas del receptor son producto de genes distintos y pueden mostrar diferencias específicas de tejido en su expresión relativa. Ambos complejos de receptor­ estradiol actúan como factores de transcripción, que se vinculan con el elemento de respuesta a estrógenos de genes específicos, y comparten una sólida activación por el estradiol. Sin embargo, las diferencias en sus afinidades de unión de otros estrógenos y sus patrones de expresión celular específica sugieren que los receptores ERα y ERβ tienen una función distinta y superpuesta (Saunders, 2005). Ambos receptores se expresan en el endometrio uterino (Bombail, 2008; Lecce, 2001). Los estrógenos actúan en muchos tipos celulares para regular el desarrollo folicular, receptividad uterina o flujo sanguíneo. La mayoría de las acciones de la progesterona en el aparato reproductor femenino están mediadas por receptores hormonales nucleares, el receptor para progesterona tipo A (PR­A) y tipo B (PR­B). La progesterona entra a las células por difusión y en los tejidos con capacidad de respuesta se une con los receptores para progesterona (Conneely, 2002). Ambas isoformas del receptor para progesterona están codificadas por un solo gen, son miembros de la superfamilia de receptores para esteroides de los factores de transcripción y regulan la transcripción de genes determinados. Estos receptores tienen acciones únicas. Cuando se expresan ambos receptores, PR­A y PR­B, parece que PR­A puede inhibir la regulación génica de PR­B. Las glándulas endometriales y el estroma parecen tener distintos patrones de expresión para los receptores de progesterona, que varían durante el ciclo menstrual (Mote, 1999). Además, la progesterona puede producir respuestas rápidas, como cambios en la concentración del calcio libre intracelular, que no se pueden explicar por mecanismos genómicos. Se identificaron los receptores de membrana acoplados a la proteína G de progesterona, pero aún no se dilucida su participación en el ciclo ovárico y endometrial (Peluso, 2007). Ciclo endometrial Fase endometrial proliferativa o preovulatoria Las fluctuaciones de las concentraciones de estrógenos y progesterona producen efectos sorprendentes en el aparato reproductor, en particular el endometrio. Las células epiteliales mesenquimatosas (glandulares, del estroma) y los vasos sanguíneos del endometrio se replican de manera cíclica en mujeres de edad reproductiva a una gran velocidad. El endometrio se regenera en cada ciclo ovárico y endometrial. El endometrio superficial, denominado capa funcional, se descama y se regenera casi 400 veces a partir de la capa basal durante la vida reproductiva de la mayoría de las mujeres (fig. 5­4). No hay otro ejemplo en seres humanos de descamación cíclica y recrecimiento de un tejido completo. FIGURA 5­4. El endometrio consta de dos capas, la funcional y la basal, irrigadas por arterias espirales y rectas, respectivamente. También hay numerosas glándulas distribuidas entre estas capas. A medida que avanza el ciclo menstrual se puede observar mayor ensortijamiento de las arterias espirales y más pliegues en las glándulas. Cerca del término del ciclo menstrual (día 27) las arterias espirales se constriñen, privan de riego sanguíneo a la capa funcional y causan su necrosis y descamación. Downloaded 2023­4­20 8:30 P Your IP is 187.190.187.251 CAPÍTULO 5: Implantación y desarrollo placentario, ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Page 6 / 63