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CANCEROGENESI CHIMICA Un cancerogeno è, in genere, un agente che causa o induce neoplasia o, più appropriatamente: E’ un agente che somministrato ad animali precedentemente non trattati porta ad un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di neoplasie di uno o piu’ tipi istog...

CANCEROGENESI CHIMICA Un cancerogeno è, in genere, un agente che causa o induce neoplasia o, più appropriatamente: E’ un agente che somministrato ad animali precedentemente non trattati porta ad un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di neoplasie di uno o piu’ tipi istogenetici, comparata con l’incidenza in appropriati animali non trattati.  CANCEROGENESI CHIMICA La prima descrizione di induzione di tumori cutanei per applicazione di catrame alla cute risale al 1915 (Giappone). CANCEROGENESI DA SOSTANZE CHIMICHE ORGANICHE Il primo idrocarburo policiclico aromatico (IPA) di sintesi fu prodotto nel 1930 (dibenzo[a,h]antracene) e si dimostrò un potente cancerogeno cutaneo (topo).  CANCEROGENESI CHIMICA CANCEROGENESI DA SOSTANZE CHIMICHE ORGANICHE Nel 1932 fu isolato dal catrame il benzo[a]pirene. La potenza cancerogena degli IPA è variabile. Ad esempio, l’isomero dibenzo[a,c]antracene è poco attivo al contrario del dibenzo[a,h]antracene. I più potenti sono il 3-metilcolantrene e il 7,12- dimetilbenzo[a]antracene. Il benzo[e]pirene è inattivo nell’induzione del cancro cutaneo, ma può “iniziare” il processo. CANCEROGENESI CHIMICA Sostanze capaci di determinare mutazioni interagendo direttamente o indirettamente con il DNA Cancerogeni diretti Precancerogeni I cancerogeni diretti e le forme reattive terminali dei precancerogeni presentano una REGIONE FORTEMENTE ELETTROFILA (cioè deficiente in elettroni) capace di reagire spontaneamente con i CENTRI NUCLEOFILI (gruppi accettori di protoni) - posizione 6 della guanina - gruppo fosforico dei ponti zucchero-fosfato-zucchero CANCEROGENI CHIMICI Cancerogeni genotossici: cancerogeni ad azione indiretta o procancerogeni: - idrocarburi aromatici policiclici (PAH), - azocomposti, - nitrosocomposti, - sostanze naturali, - idrocarburi alogenati, - farmaci. Queste sostanze devono essere metabolizzate nella cellula a cancerogeni cancerogeni ad azione diretta: - metalli (possono formare sali insolubili con i gruppi fosforici delle basi azotate del DNA) - sostanze spontaneamente alchilanti cancerogeni non-genotossici: asbesto, nichel fibrati.  MECCANISMO D'AZIONE DEGLI INIZIANTI La fase di iniziazione è irreversibile L'azione dell'iniziante può rimanere comunque latente per lunghi periodi L'iniziante non ha una dose soglia per esplicare la sua attività L'unico tipo di interazione iniziante-organismo che soddisfi CH 3 queste caratteristiche è una mutazione del genoma O timina H H Agente N N N iniziante H DNA N H chain O N adenina N H O N N citosina N N H N DNA chain N DNA E' stato chain O guanina effettivamente dimostrato che le H N N N sostanze inizianti interagiscono H DNA chain direttamente con il DNA causando mutazioni del genotipo che non necessariamente si manifestano a livello fenotipico  MECCANISMO D'AZIONE DEGLI INIZIANTI Nelle diverse basi azotate esistono gruppi chimici particolarmente vulnerabili all'azione degli agenti inizianti Tali gruppi corrispondono alle zone di parziale carica negativa CH 3 O - Generalmente gli inizianti sono timina H H + molecole idrofiliche, con cariche positive distribuite sulla loro superficie N N N - - H H N DNA - chain O N N - - H adenina - O citosina - N N N N H N - N DNA Gli inizianti legano chain DNA guanina direttamente le zone a chain - O N N N - - H parziale carica negativa del DNA DNA Tali interazioni determinano modificazioni strutturali H chain delle basi azotate che possono determinare distorsioni della doppia elica ed appaiamenti errati nel corso della duplicazione del DNA.  MECCANISMO D'AZIONE DEGLI INIZIANTI Nelle diverse basi azotate esistono gruppi chimici particolarmente vulnerabili all'azione degli agenti inizianti Tali gruppi corrispondono alle zone di parziale carica negativa CH 3 O - Generalmente gli inizianti sono timina H H + molecole idrofiliche, con cariche positive distribuite sulla loro superficie N N N - - H H N DNA - chain O N N - - H adenina - O citosina - N N N N H N - N DNA Gli inizianti legano chain DNA guanina direttamente le zone a chain - O N N N - - H parziale carica negativa del DNA DNA Tali interazioni determinano modificazioni strutturali H chain delle basi azotate che possono determinare distorsioni della doppia elica ed appaiamenti errati nel corso della duplicazione del DNA.  MECCANISMO D'AZIONE DEGLI INIZIANTI Il corretto appaiamento delle basi azotate A-T C-G dipende dall’assetto ed esposizione delle cariche elettriche presenti su di esse queste determinano la formazione dei legami elettrostatici che appaiano le diverse basi azotate. In dettaglio: due legami per la coppia AT e tre per CG - CH 3 O timina H + H + N N N H DNA + H N N - H N - chain O adenina O citosina N N N H N N DNA chain DNA chain O - + N guanina Dipendentemente da - H N N N come vengono esposte sulla catena di DNA DNA, C e G possono mettere a disposizione H chain anche solo due delle loro cariche così come A ne potrebbe mettere in compartecipazione una aggiuntiva. Ciò rende possibile appaiamenti errati Metabolismo dei Pro-cancerogeni Fase I: reazioni di ossidazione con la formazione di epossidi, di alcoli o chinoni Fase II: i derivati della Fase I vanno incontro a coniugazione con formazione di coniugati (con l’ac. Glicuronico, solforico o con aminoacidi) Il risultato è di rendere la molecola più idrosolubile.  MECCANISMO D'AZIONE DEGLI INIZIANTI in base alle considerazioni fatte precedentemente, le sostanze cancerogene inizianti sono caratterizzate da: spiccata idrofilicità determinata da numerose cariche elettriche superficiali, elettrofilicità e da capacità mutagena Gli inizianti: possono essere distinti in due categorie: cancerogeni cancerogeni indiretti o diretti procancerogeni  i cancerogeni diretti soddisfano tutte le caratteristiche chimico fisiche sopradescritte, mentre i procancerogeni solitamente sono sostanze neutre, idrofobe e lipofile.  i cancerogeni diretti dimostrano attività mutagena in un classico test di mutagenesi di ames, mentre smascherare l'attività mutagena dei procancerogeni è più complesso  MECCANISMO D'AZIONE DEGLI INIZIANTI: CANCEROGENI DIRETTI In virtù della loro elettrofilicità i cancerogeni diretti interagiscono direttamente con il DNA Ciò avviene prontamente nelle cellule degli epiteli di rivestimento (cute tratto gastro-intestinale, albero respiratorio) attraverso i quali sono assorbiti Tali epiteli sono costituiti da cellule labili, per cui l'effetto dei cancerogeni diretti viene enormemente limitato dalla continua e fisiologica perdita di cellule eventualmente trasformate Inoltre, in virtù della loro idrofilicità, i cancerogeni diretti vengono rapidamente eliminati dagli apparati escretori  MECCANISMO D'AZIONE DEGLI INIZIANTI: CANCEROGENI DIRETTI I procancerogeni, sulla base della loro struttura chimica non possono interagire direttamente con il DNA Una volta assorbiti i procancerogeni vengono veicolati ad organi preposti alla modificazione di sostanze esogene per renderle compatibili con i meccanismi di escrezione (urine, feci, sudore) Gli organi particolarmente interessati a queste trasformazioni sono il fegato e la vescica A livello di questi organi i procancerogeni si accumulano e vengono modificati in modo da essere resi idrosolubili Acquisendo idrofilicità (cariche elettriche) essi acquisiscono automaticamente anche la capacità di interagire con il DNA (delle stesse cellule che hanno mediato la loro trasformazione  Per tutti questi motivi i procancerogeni sono molto efficienti  ATTIVAZIONE METABOLICA DEI PROCANCEROGENI benzo(a)pirene microsomal 7, 8 epoxide mono-oxygenase 10 9 microsomal epoxide 8 4 O hydrase 7 5 K-region O HO adduct OH N N H 7, 8 microsomal guanina dihydrodiol N mono- N N DNA H DNA oxygenase chain O 7, 8 dihydro HO diol 9,10 epoxide HO HO OH OH instable  CANCEROGENESI CHIMICA MECCANISMO D'AZIONE - Varia nelle diverse classi di cancerogeni e spesso non è nota. - Nei casi in cui conosciamo il meccanismo d'azione si verifica quasi sempre l'interazione con il DNA che può produrre lesioni o alterazioni cromosomiche: rotture di un singolo o di entrambi i filamenti alchilazione o specifiche alterazioni di singole basi inserzioni o delezioni di basi o trasposizioni di segmenti cromatidici ponti 'cross-links' tra- o intra-filamento -la cellula di solito riconosce il danno cromosomico e cerca di ripararlo con enzimi costitutivi o indotti dal danno chimico - La riparazione può essere: a) Senza errore -> ripristino del DNA normale (error free) b) Con introduzione -> formazione di DNA alterato da errori (error prone) -> morte cellulare -> pro-cancerogenesi  CARCINOGENESI CHIMICA PRODOTTI ORGANICI Idrocarburi policiclici aromatici - Sono derivanti dal catrame (cioè il residuo di combustione ad alta temperatura che deriva soprattutto da carbon fossile e petrolio), sono tra i cancerogeni meglio studiati. A questa classe appartengono il benzopirene, il dibenzoantracene, il 3- metilcolantrene. Sono costituiti da sostanze con più anelli benzilici condensati - I composti di questa classe devono subire attivazione metabolica. - I composti più attivi sembra derivino dalla formazione di epossidi. - Hanno un ampio spettro di organi bersaglio e provocano la crescita tumorale nel punto di applicazione. - Sperimentalmente lo specifico tumore varia quindi dal punto di applicazione. applicazione cutanea: epitelioma applicazione i.m..: sarcoma introduzione per os: adenocarcinomi intestinali e gastrici introduzione i.v.: tumori polmonari per piccoli emboli che si formano nell'organo.  Idrocarburi policiclici aromatici - Vi sono però alcuni esempi di tumori a distanza, ad es. leucemie e tumori mammari dopo applicazione cutanea. - Non solo gli idrocarburi policiclici sono responsabili della cancerogenesi del catrame; altri agenti cancerogeni sono infatti contenuti nel prodotto di combustione (derivati del fluorene, composti acridinici, carbazoli) e hanno un ruolo: a) nella patologia professionale tumori degli spazzacamini, dei pescatori con reti catramate tumori dei lavoratori della pece tumori degli addetti alla asfaltatura e alla distillazione del carbone per preparare gas illuminante b) nel fumo La combustione del tabacco produce una certa quantità di catrame che varia in funzione della qualità di tabacco, della concia ecc. Venti sigarette producono in media 400 mg di catrame. Inoltre il fumo produce sostanze irritanti che possono agire da promotori a livello polmonare. c) nell'inquinamento ambientale La combustione di gasolio, benzina d) contaminanti dei cibi cotti ad alta temperatura (grigliatura della carne, tostatura del caffè, ecc.)  CANCEROGENESI CHIMICA PRODOTTI ORGANICI Derivati dell'anilina (amine aromatiche) Fanno parte di questo gruppo l'anilina, la benzidina, la naftilamina, l'aminodifenile. A differenza degli idrocarburi policiclici le amine aromatiche non agiscono nel punto d'ingresso dell'organismo ma soprattutto nelle vie di eliminazione producendo carcinomi della vescica. Richiedono un lungo tempo d'azione (fino a 20 anni) e sono precedute da manifestazioni precancerose (papillomatosi vescicale). La dimostrazione della cancerogenicità nell'animale si è rilevata alquanto difficile a causa della specie specificità. Le amine aromatiche devono venire metabolizzate dai sistemi microsomiali epatici in N-idrossi derivati. I metaboliti reagiscono direttamente con il DNA ad esempio la N-idrossi- 2-naftilamina L'esposizione a questi prodotti si verifica soprattutto nei lavoratori dell'industria dei coloranti, ma anche, con rischi molto più bassi, in quella della gomma, tessile ecc. dove i coloranti vengono impiegati.  CANCEROGENESI CHIMICA PRODOTTI ORGANICI azo composti - Contengono nella molecola due atomi di azoto uniti con un legame - N = N - quelli cancerogeni contengono anche anelli benzilici. Il gruppo azo è essenziale per la cancerogenicità, ma non tutti i composti con tale gruppo sono cancerogeni. - Determinano soprattutto tumori epatici (epatocarcinoma, colangiocarcinoma) dopo somministrazione orale o parenterale. - Fanno parte di questo gruppo composti che venivano usati ampiamente come coloranti alimentari come ad es. il 4-dimetilamino-arobenzene (DAB o giallo di burro)  Azocomposti Gli azocomposti sono dei coloranti, per alcuni dei quali è stata dimostrata la cancerogenicità sugli animali. E’ difficile dimostrare la cancerogenicità sull’uomo. Essendo dei composti non fondamentali per la vita dell’uomo, sono stati tolti dal commercio quelli che sono risultati positivi alle prove di cancerogenicità. Ricordiamo il rosso scarlatto, che contiene la molecola procancerogena 4-ammino-azotoluene ,il dimetil-ammino-azobenzene (DAB). Il rosso scarlatto era utilizzato per colorare il maraschino alle ciliegie e il DAB o giallo burro per colorare la margarina e farla sembrare burro. Danno tumori al fegato, dove sono metabolizzati a composti attivi con l’introduzione di un gruppo ossidrilico e con la coniugazione con acido solforico Azocomposti Tumori al fegato  CANCEROGENESI CHIMICA PRODOTTI ORGANICI composti alchilanti - Si definiscono con questo nome sostanze capaci di cedere gruppi alchilici (metilici, etilici ecc.) ad altri composti. - Non richiedono attivazione metabolica, tuttavia altri composti (ad esempio le nitrosamine ed il cloruro di vinile) vengono attivate metabolicamente in composti alchilanti. - Il prototipo di questa classe è l'iprite o "gas mostarda", ma un vasto numero di composti vengono usati nella chemioterapia anticancerosa per la loro capacità di bloccare le mitosi (cloranbucil, ciclofosfamide, cis- platino, metionina ecc.) o nei processi industriali (cloruro di vinile). - Va incluso anche in questo gruppo l'aflatossina B1 (che però deve venire attivato), un composto lattonico che viene prodotto dall'aspergillus niger, un fungo che contamina le derrate alimentari dei prodotti contenenti olio (arachide ecc.) nei paesi caldi. E' il più potente cancerogeno conosciuto. SOSTANZE ALCHILANTI Le alterazioni che si producono in seguito alla fissazione di un gruppo alchilico sono: 1. Sostituzione di una base 2. Rottura di un filamento 3. Rottura di entrambi i filamenti 4. Depurinazione 5. Legami crociati intra ed iterfilamento 6. Esterificazione del gruppo fosforico SOSTANZE ALCHILANTI Tra gli Alchilanti diretti ricordiamo: 1. Propiolattone 2. Mostarda Azotata 3. Iprite 4. Etilenamina 5. N-Metil-Nitroso-Urea 6. Diepossi-Butano  CANCEROGENESI CHIMICA PRODOTTI ORGANICI composti alchilanti Il meccanismo d'azione dei composti alchilanti sembra essere diverso a seconda che i composti siano mono o bifunzionali. Nei composto monofunzionale si verifica alchilazione di specifiche basi del DNA. La alchilazione dell'O in posizione 6 della guanina ad es. è mutagena in quanto durante la duplicazione del DNA si verifica un appaiamento anormale con la timina invece che con la citosina. Il danno può venir riparato da specifici sistemi enzimatici (numerosi enzimi sono coinvolti in questi processi). I composti plurifunzionali, come ad es. le mostarde azotate, la mitomicina C, creano ponti intramolecolari tra le catene di DNA. La riparazione di questi danni è più facilmente soggetto all'errore (error prone)  Le nitrosamine Sono composti solubili in acqua e quindi diffondono facilmente attraverso i liquidi biologici. Danno tumori a quasi tutti gli organi: fegato, polmone, rene, vescica, esofago, stomaco, cavità nasali, intestino, laringe, lingua, mammella, cervello. Essendo solubili in acqua, possono passare la placenta. Sperimentalmente somministrando nitrosocomposti a ratte gravide, nei figli si possono sviluppare tumori al rene o al fegato. Possiamo venire in contatto con i nitrosocomposti per esposizione esogena o per esposizione endogena (nitrosazione di amine o amidi all’interno dell’organismo). Tra le nitrosamine, la dimetilnitrosamina è presente nell’aria delle industrie della gomma e delle fabbriche dei pneumatici, nell’aria delle concerie, nei gas di scarico dei motori diesel. E’ inoltre presente nei cibi affumicati e salati (pesci e carni), nelle farine di pesce, nel pesce cotto (i processi di cottura ad alte temperature favoriscono la formazione di nitrosamine), nel pesce fresco (il pesce è l’alimento in cui più facilmente si trovano le nitrosamine, forse per la presenza di molte amine nitrosabili, dimetilamina, trimetilamina), nella birra (attualmente sono diminuite perché è stato cambiato il processo di essiccamento del malto, che prima veniva esposto ad ossidi di azoto. Le nitrosamine si trovano inoltre nel fumo di sigaretta. Le nitrosamine si possono poi formare per nitrosazione di amine all’interno dell’organismo. I nitriti sono utilizzati come conservanti per impedire lo sviluppo del Clostridium Botulinum. Si trovano quindi nei cibi conservati in scatola o negli insaccati. Derivano anche dai nitrati, che si possono trovare nei cibi, quando sono utilizzati come conservanti, oppure si possono trovare nella verdura quando utilizzati come concime. I nitrati vengono trasformati in nitriti per opera dei batteri presenti nella saliva oppure dai batteri che colonizzano lo stomaco, quando è affetto da gastrite atrofica. Le amine sono: Prodotti che derivano dal metabolismo delle proteine, degli aminoacidi e di tutti i composti dell’azoto quaternario Farmaci. Aminopirina (antireumatico,antinfiammatorio), oxitetraciclina (antibiotico), clorpromazina (tranquillante) Molecole presenti nel fumo di sigaretta.  Metabolismo delle nitrosamine: Le nitrosamine sono in realta’ cancerogeni poco potenti, Ma nell’organismo vanno incontro a trasformazione metabolica con formazione di METILDIAZONIO che e’ il Cancerogeno terminale, responsabile dell’alchilazione della Guanina in corrispondenza dell’ossigeno in posizione 6 CH3+ + O in 6 della guanina  Sostanze naturali: Aflatossine Le Aflatossine sono delle sostanze prodotte dal fungo Aspergillus Flavus, che contamina le derrate alimentari (cereali, pane, vino ecc..) conservate in ambienti caldo-umidi, come avviene nei paesi che si trovano lungo l’Equatore (Africa, Asia). Sono state scoperte nel 1960 in seguito alla morte di tacchini in un allevamento dell’Inghilterra. Si accertò che la causa della morte fu una dieta di arachidi contaminata con la muffa (Aspergillus Flavus), proveniente dal Brasile e dall’Africa. La maggior parte dei tacchini morirono per necrosi epatica, mentre i sopravvissuti si ammalarono di tumore epatico. Le Aflatossine vengono metabolizzate nelle cellule a epossidi. L’epossido, essendo instabile, si può legare al DNA, formando un addotto, oppure può essere inattivato attraverso l’enzima epossido idrolasi e la coniugazione con glutatione tramite la glutatione transferasi. L’etoxiquina, un antiossidante presente nelle brassicacee, impedisce la formazione di addotti con il DNA e aumenta l’attività della glutatione transferasi. Le Aflatossine danno tumore al fegato spesso in associazione con il virus dell’epatite. Aflatossine e metaboliti Metabolismo delle aflatossine  CANCEROGENESI CHIMICA MECCANISMO D'AZIONE - La conseguenza della lesione dipende in qualche misura dello stato del ciclo cellulare: è maggiore quando la cellula entra subito in mitosi. -I cancerogeni molto spesso per essere attivati devono essere metabolizzati in composti più attivi: tali composti si formano soprattutto per azione delle ossidasi P-450 microsomiali del fegato, enzimi normalmente coinvolti nel metabolismo dei farmaci. I metaboliti generati dal sistema microsomiale epatico possono poi venire ulteriormente modificati da altri enzimi. - Ogni cancerogeno ha un suo spettro di tessuti bersaglio spesso limitato ad un singolo organo. La base di tale specificità non è ben nota. -Specie, ceppo, sesso dieta possono influenzare l'effetto dei carcinogeni. - Prodotti inorganici -Arsenico - Asbesto - Ferro - Cromo - Nichel - Berillio - Cobalto. Idrocarburi alogenati Un idrocarburo alogenato sicuramente oncogeno per l’uomo è il cloruro di vinile (CH2 = CHCl), composto di partenza per la produzione di materie plastiche (PVC = polivinilcloruro). Il PVC è prodotto nel mondo in quantità enormi (più di 7 milioni di tonnellate) ed è utilizzato per: Mobili Tubi Rivestimenti Dischi Piastrelle Scarpe Isolanti elettrici Pellicole fotografiche Involucri per cibi Contenitori per cibi e bevande Giocattoli (In Europa è proibito il suo utilizzo per fabbricare giocattoli per bambini al di sotto dei 3 anni di età,  Dà tumori al fegato e, in particolare, un tumore molto raro: l’emangiosarcoma epatico, che è considerato tumore professionale nelle industrie produttrici di PVC. La molecola potenzialmente cancerogena è il monomero, il cloruro di vinile; siccome il PVC contiene cloruro di vinile non polimerizzato, ogni persona può assumerne una certa quantità con cibi e bevande conservate in contenitori di plastica... L’esposizione a fonti di calore dei contenitori aumenta la quantità di monomero presente. Si è calcolato che l’assunzione giornaliera media possa essere di 0.1-1 microgrammo per persona, dose inferiore a quella ritenuta pericolosa. Il cloruro di vinile viene attivato dalle monoossigenasi della catena enzimatica microsomale ad epossido, cloroetilenepossido, altamente mutageno e cancerogeno:  Arsenico Non esistono dati sicuri sull’azione cancerogena dell’arsenico in animali. Nell’uomo tumori cutanei e polmonari sono stati sicuramente provocati dalla prolungata esposizione a composti inorganici dell’arsenico in minatori, produttori di farmaci, di coloranti, di protettivi per il legno e di pesticidi arsenicati, in utilizzatori di tali coloranti, protettivi per il legno e pesticidi (pastori, viticoltori); sono stati anche segnalati tumori riferibili ad inquinamento di acquedotti, ma questo dato non è stato confermato. Farmaci: contro i tumori (non più utilizzati) tonici (non più utilizzati) contro la lue contro l’amebiasi La via di introduzione è principalmente quella per inalazione o per contatto. Asbesto L’asbesto o amianto ha una struttura a fibre, costituite da catene di silicati con la presenza di ferro, magnesio o calcio. Si trova sulla crosta terrestre sotto diverse forme: crocidolite (ferro), amosite (ferro), (magnesio), tremolite (calcio e magnesio), crisotilo (magnesio). Nella cava di Balangero a cielo aperto è presente il crisotilo L’asbesto per le sue proprietà ignifughe è servito per molti usi: impasto con cemento (eternit), preparato in una industria di Casale Monferrato., materiali e tessuti isolanti (caldaie, frigoriferi, guarnizioni, freni, frizioni, tute), costruzione di navi (cantiere navale di Trieste). Le persone che sono state sottoposte all’asbesto sono: operai delle cave operaie delle industrie operai dei cantieri navali persone che abitavano nelle vicinanze delle industrie familiari degli operai  Idrocarburi policiclici aromatici (IPA) COSA SONO: Gli idrocarburi policiclici aromatici sono idrocarburi costituiti da due o più anelli benzenici uniti fra loro, in un’unica struttura piana, attraverso coppie di atomi di carbonio condivisi fra anelli adiacenti  Le proprietà chimico-fisiche degli IPA Gli IPA sono solidi a temperatura ambiente ed hanno punti di ebollizione e di fusione elevati. La tensione di vapore di tali composti è generalmente bassa, ed inversamente proporzionale al numero di anelli contenuti Gli IPA sono poco solubili o del tutti insolubili in acqua. La solubilità diminuisce all’aumentare del peso molecolare. Gli IPA sono altamente lipofili. Gli IPA con più di quattro anelli si trovano nell’ambiente generalmente legati a sostanze particellari. La struttura molecolare ne determina la stabilità: in genere la struttura lineare è la meno stabile.  La reattività chimica Contrariamente a ciò che accade per il benzene, in cui tutti i sei atomi di carbonio hanno identica reattività, negli idrocarburi policiclici aromatici le posizioni hanno differente reattività sia nella reazione di sostituzione elettrofila aromatica, sia nelle reazioni di ossidazione e di riduzione  Principali fonti degli IPA Le fonti degli IPA sono sia antropiche che naturali. Tuttavia si può affermare che la maggior parte degli IPA presenti nell’ambiente provengano da fonti antropiche Le sorgenti naturali Le sorgenti antropiche sono principalmente sono rappresentate rappresentate dalle attività industriali legate dalla biosintesi effettuata alla combustione di combustibili fossili, agli impianti dalle piante e dai di produzione dell’energia, all’impiego di asfalti, agli batteri, dagli incendi sversamenti accidentali e non in mare, agli effluenti dei boschi e dalle emissioni domestici, alle deposizioni atmosferiche di aerosol gassose durante le da combustione eruzioni vulcaniche  Gli IPA come inquinanti atmosferici Gli IPA sono comuni inquinanti dell’atmosfera e, in alcune città, sono fortemente implicati in disturbi della salute della popolazione. In modo rappresentativo, la concentrazione degli IPA riscontrati nell’aria esterna urbana ammonta ad alcuni nanogrammi per metro cubo. Tale concentrazione può raggiungere livelli dieci volte superiori negli ambienti molto inquinati. La concentrazione di IPA negli ambienti chiusi è dovuta al fumo del tabacco ed alla combustione del legno e del carbone. Gli IPA contenenti quattro anelli, o un numero inferiore, in genere rimangono in forma gassosa quando vengono immessi nell’atmosfera. Dopo aver stazionato meno di 24 ore nell’aria esterna, di solito vengono degradati attraverso una sequenza di reazioni radicaliche che hanno inizio con la addizione di un radicale OH. Al contrario dei loro analoghi inferiori, gli IPA con più di 4 anelli non permangono a lungo nell’atmosfera, ma tendono a venire adsorbiti su particelle di fuliggine o di cenere. Poiché molte particelle di fuliggine hanno dimensioni tali da essere respirate, gli IPA possono penetrare nei polmoni mediante la respirazione  Gli IPA come inquinanti acquatici Gli IPA rappresentano anche importanti inquinanti delle acque. Qui sono generati, in quantità notevole, dalla produzione di distillati del catrame di carbone, come il cresoto, un conservante del legno. Gli IPA derivano anche dalla fuoriuscita del petrolio dalle petroliere, dalle raffinerie, e dai punti di trivellazione del petrolio in mare aperto. Nell’acqua potabile, il livello rappresentativo degli IPA ammonta a pochi ng/l, tanto da essere considerato una fonte trascurabile di tali composti. A seconda della loro pressione di vapore, i composti si trovano allo stato gassoso o condensato sulla superficie di particelle. Composti come il naftalene, il fluorene ed il fenantrene (Pressione di vapore > 10-2 torr) si trovano in fase gassosa, mentre altri composti quali il benzo[b]perilene ( Pressione di vapore