Brain & Mind Teil 3 PDF

Nozizeption und Schmerz Thomas Nevian Institut für Physiologie, Bühlplatz 5 [email protected] www.physio.unibe.ch/~nevian/ Schmerzdefinition „Schmerz ist ein unangenehmes Sinnes- oder Gefühlserlebnis, das mit tatsächlicher oder potenzieller Gewebeschädigung einhergeht oder von betroffenen Personen...

Nozizeption und Schmerz Thomas Nevian Institut für Physiologie, Bühlplatz 5 [email protected] www.physio.unibe.ch/~nevian/ Schmerzdefinition „Schmerz ist ein unangenehmes Sinnes- oder Gefühlserlebnis, das mit tatsächlicher oder potenzieller Gewebeschädigung einhergeht oder von betroffenen Personen so beschrieben wird, als wäre eine solche Gewebeschädigung die Ursache.“ International Association for the Study of Pain (IASP) Nozizeptiver Schmerz ist eine physiologisch relevante Wahrnehmung, die als Schutz- und Warnsignal bei akuter oder potentieller Gewebeschädigung dient. Descartes (1664) Schmerz ist ein Aspekt der Repräsentation des physiologischen Zustandes des Körpers (Interozeption). Schmerz ist eine homeostatische Wahrnehmung, d.h. ein Gefühl und eine Motivation. Craig (2003) AnnuRevNeurosci Der chronische Schmerz ist ein „pathologischer“ Schmerz, der noch weit nach der Heilung auftreten kann und damit keine physiologischen Funktion besitzt. Es handelt sich vielmehr um ein eigenständiges und vielseitiges Krankheitsbild. Nozizeption und Schmerz 2 Transduktion von Schmerzreizen 3 Nozizeptoren sind “freie” Nervenendigungen Stichverletzung heller, gut lokalisierbarer Schmerz (1. Schmerz) gefolgt von dumpfem oder brennendem, schlecht lokalisierbarem Schmerz (2. Schmerz) 10x mehr Schmerzpunkte in der Haut als Druckpunkte Schwann-Zelle polymodale Nozizeptoren: mechanisch thermisch chemisch unimodale Nozizeptoren: nur mechanisch nur thermisch Juckreiz Nozizeption und Schmerz Ad-Fasern (~25 m/sec; 1.0-1.5 µm) vermittelt den ersten Schmerz C-Fasern(~1 m/sec; 0.3-0.5 µm) vermittelt den zweiten Schmerz 4 Transduktionsmechanismen Bradykinin H+ Mechanisch aktivierbarer Kanal K+ ASIC B1/B2 Rezeptoren G P Na+ PLC DAG PKC G TRPV1-Rezeptor Capsaicin PLC: Phospholipase C DAG: Diacylglycerol PKC: Proteinkinase C TRP: transient receptor potential ASIC: acid sensing ion channels TRPVR1: Vanilloid Rezeptor NK: Neurokinin SP:Substanz P TRP-Rezeptoren Hitze/Kälte NK-Rezeptoren SP Neurokinin A Ionenkanäle Schmerzrezeptoren besitzen eine hohe Aktivierungsschwelle Nozizeption und Schmerz 5 Sensibilisierung von Nozizeptoren periphere Sensibilisierung Prostaglandin E2 EP2-Rezeptor Adenosin Serotonin TRP-Rezeptoren TRPV1-Rezeptor P P G + cAMP G Na+ P TTX resistent PKA Überempfindlichkeit (Hyperalgesie) normalerweise nicht schmerzhafte Reize werden schmerzhaft (Allodynie) keine Adaptation Schmerzschwelle Nozizeption und Schmerz 6 Die neurogene Entzündung und der “Axon-Reflex” Sensibilisierung Schmerzstoffe Kalium Serotonin Bradykinin Histamin Prostaglandin Leukotriene Substanz P Zellschaden Blutplättchen Plasmakininogen Mastzellen/Leukozyten Zellschaden Zellschaden Nervenendigung aktiviert aktiviert/sensibilisiert aktiviert aktiviert sensibilisiert sensibilisiert sensibilisiert C/d-Faser Vasodilatation Plasmaaustritt Rötung Schwellung Nozizeption und Schmerz Bear (2009) Neurowissenschaften 7 Die Schmerzbahnen 8 Die aufsteigenden Schmerzbahnen Gyrus Cinguli Somatosensorischer Kortex Insula Thalamus Tr. Spinothalamicus SMT: Tr. Spinomesencephalicus SRT: Tr. Spinoreticularis PAG Formatio Reticularis PAG: Periaqueductal Grey (Zentrales Höhlengrau) Nozizeptiver Stimulus Primäre Nozizeptoren Anterolaterale System Fields (2004) Nat Rev Neurosci Nozizeption und Schmerz 9 Die Schmerzbahn Emotionale Bewertung Ort, Art, Stärke, Dauer Amygdala Hypothalamus Vegetativ autonom Ncl. Parabrachialis Seidel S, Sycha T (2011) Journal für Neurologie, Neurochirurgie und Psychiatrie Nozizeption und Schmerz 10 Die Schmerzmatrix S1 Primärer Somatosensorischer Kortex S2 Sekundärer Somatosensorischer Kortex ACC Anterior Gyrus Cinguli Insula Thalamus PFC Präfrontaler Kortex M1 Primärer Motorischer Kortex SMA Supplementär Motorischer Kortex PCC Posterior Gyrus Cinguli BG Basalganglien HAT Hypothalamus Amyg Amygdala PB Ncl. Parabrachialis PAG Periaqueductral Grey (Zentrales Höhlengrau) PPC Posteriorer Parietaler Assoziationskortex Schweinhardt & Bushnell (2010) J Clin Invest 11 Übertragener Schmerz Oberflächenschmerz Tiefenschmerz Nozizeption und Schmerz Nozizeptive Afferenzen aus der Haut und den Eingeweiden enden teilweise an den gleichen Hinterhornzellen 12 Übertragener Schmerz – Head’sche Zonen Viszerale Schmerzen werden auf die Hautoberfläche übertragen Nozizeption und Schmerz 13 Schmerzkomponenten 1.Sensorisch-diskriminativ (Ort, Art, Stärke, Dauer) 2. Affektiv (emotional) 3. Vegetativ (autonom, Butdruckänderung, Atmung, …) 4. Motorisch (Reflexe, Schonhaltung, Verspannung) 5. Kognitiv 6. Psychomotorisch (Mimik, Lautäusserungen, …) Descartes (1664) Nozizeption und Schmerz 14 Endogene Modulation des Schmerzes 15 Die “Gate Control Theorie” periphere Kontrolle zentrale Kontrolle ZHG (PAG) RK Glutamat Glutamat PN HH HH PN Serotonin Glutamat Glutamat Substanz P IN IN Enkephaline Enkephaline GABA GABA C-Fasern Nozizeption und Schmerz Ab/Ad-Fasern C-Fasern 16 Gate control theory – Anatomie der absteigenden Bahnen Nozizeption und Schmerz Bear (2009) Neurowissenschaften 17 Schmerzbehandlung 18 Wirkung von Acetylsalizylsäure Phospholipasen Phospholipide Arachidonsäure Cycoloxigenase inaktiviert Acetylsalizylsäure Nozizeption und Schmerz Prostaglandin E2 (sensibilisiert Schmerzrezeptoren) 19 Desensibilisierung von Nozizeptoren – Die Wirkweisen von Opiaten periphere Sensibilisierung Prostaglandin E2 EP2-Rezeptor Adenosin Serotonin TRP-Rezeptoren TRPV1-Rezeptor P P G + cAMP PKA G Na+ P TTX resistent G µ-,d-,k-Rezeptoren Opiate periphere Desensibilisierung Nozizeption und Schmerz 20 Periphere und zentrale Schmerzhemmung Grosshirn Opiate Hirnstamm ZHG Rückenmark Vorderseitenstrang Gewebe Reiz Ödem Gewebedruck Kühlung Ruhigstellung Antiphlogistika Entzündung Nozizeptor sensibilisiert Prostaglandin E2 Reiz H+ , K+ Bradykinin Salycilate aktiviert Cyclooxygenase Arachidonsäure Phospholipase Phospholipide Schmerzreiz Gewebeschädigung Nozizeption und Schmerz 21 Chronische Schmerzen La Columna Rota (1944) Frida Kahlo 22 Prävalenz chronischer Schmerzen Paul Klee (1940) Weinende Frau Halten Schmerzen länger als 6 Monate an, so bezeichnet man sie als chronisch Häufig ist die Ursache der Schmerzen nicht mehr zu definieren. Der Schmerz bleibt nach der Heilung bestehen. Der chronische Schmerz ist ein „pathologischer“ Schmerz, ohne physiologische Funktion Chronische Schmerzen sind ein beeinträchtigendes Syndrom mit hoher klinischer Relevanz 19% der Erwachsenen in Europa leiden unter chronischen Schmerzen 34% der Patienten berichten von sehr starken Schmerzen (numerische Schmerzskala 8-10) 46% haben konstante Schmerzen 59% leiden für 2-15 Jahre 40% berichteten von unzureichender Schmerztherapie hat starken Einfluss auf die Lebensqualität Breivik et al. (2005) Eur J Pain 23 Chronische Schmerzen Arten chronischer Schmerzen (Auswahl) Neuropathische Schmerzen entstehen durch Schädigungen am somatosensorischen System durch periphere oder zentrale Nervenläsionen (z.B. nach chirurgischen Eingriffen, Kompression, Diabetes oder Infektionen (Herpes Zoster)). Entzündungsschmerzen (Arthritis) Gelenkschmerzen durch Arthrose oder Osteoporose Rückenschmerzen Migräne, Spannungskopfschmerz Muskelschmerzen, Fibromyalgie Physiologische Grundlage Plastische Veränderungen und Sensitisierung auf allen Ebenen des nozizeptiven Systems resultieren in einer Übererregbarkeit der neuronalen Netzwerke Dadurch werden „falsche“ Schmerzempfindungen hervorgerufen. Nozizeption und Schmerz 24 Der Teufelskreis chronischer Schmerzen SCHLAFSTÖRUNGEN ÄRGER, ANGST, SORGEN, LEIDEN, STRESS PSYCHISCHER TEUFELSKREIS SCHLECHTER GEMÜTSZUSTAND SCHMERZ VERMEHRTE SCHMERZ WAHRNEHMUNG DEPRESSIONEN VERMEIDUNG VON AKTIVITÄT PHYSISCHER TEUFELSKREIS WEITERE ABNAHME DER BEWEGUNG FORTSCHREITENDE ABNAHME DER BEWEGUNG SCHMERZEN DURCH INAKTIVITÄT WEITERE VERMEIDUNG VON AKTIVITÄT 25 Zelluläre Mechanismen chronischer Schmerzen La Columna Rota (1944) Frida Kahlo 26 Nervenläsion führt zu einer Zunahme von Natriumkanälen in den Nozizeptoren Glutamat PN L1 Nav1.x C-fibres Nav1.x Kim et al. (2001) Mol Brain Res Die Nozizeptoren sind nun leichter erregbar und entladen mit einer erhöhten Aktionspotentialfrequenz Nav1.3, Nav1.7, Nav1.8 27 LTP an Synapsen zwischen C-Faser Afferenzen und Projektionsneuronen im Rückenmark Experiment Projektionsneuron im Hinterhorn Synaptische Übertragungsstärke C-Faser Zeit (min) EPSP Die synaptischen Übertragungsstärke ändert sich bei starker Aktivierung der CFaser Synapse (“high frequency stimulation”, HFS). Dieses passiert bei Schädigung des Gewebes. Es findet Langzeitpotenzierung statt. “Zentrale Sensitisierung” -> Langzeitpotenzierung (LTP) Verstärkte Schmerzempfindung Nozizeption und Schmerz 28 Hypothese für die Enstehung des neuropathischen Scherzes ECl- > Vm ECl- < Vm Glutamat nach Läsion vor Läsion PN PN PN KCC2 KCC2 L1 GABA GABA K+Cl- ClIN GABA KCC2: Kalium/Chlorid Kotransporter Cl- K+Cl- KCC2 in Funktion beeinträchtigt IPSP depolarisierendes IPSP C-Fasern Nozizeption und Schmerz Ab/Ad-Fasern Reizung der Ab/Ad-Fasern führt zu Scherzempfindung = Allodynie 29 Nervenzellen im Gyrus Cinguli sind bei neuropathischen Schmerzen erregbarer Messung des Membranpotentials gesundes Tier Neuropathie fMRI bei einer Ratte mit chronischen Schmerzen zeigt eine Hyperaktivität in verschiedenen Regionen der Schmerzmatrix, wie z.B. Dem Gyrus Cinguli (Cg) Membranpotential Reizung Bei neuropathischen Schmerzen sind Nervenzellen leichter erregbar. 30 Zusammenfassung Das nozizeptive System signalisiert potentielle oder akute Gewebeschädigungen und resultiert in einem Schutzverhalten (physiologischer Schmerz) Eine Reihe von Hirnarealen ist an der sensorischen und emotionalen/affektiven Verarbeitung von Schmerzreizen beteiligt. Neuronale Plastizitätsmechanismen sensitisieren das Schmerzsystem Verstärkte Sensitivität auf normalerweise nicht schmerzhafte Reize (Allodynia) Erhöhte Wahrnehmung von Schmerzreizen (Hyperalgesie) Bleiben diese Veränderungen bestehen, spricht man von chronischen Schmerzen I hurt myself today To see if I still feel I focus on the pain The only thing that’s real Nine Inch Nails 31 Ringvorlesung Brain & Mind, 24. April 2024 Cognitive Neuroscience of Learning and Memory Katharina Henke University of Bern Switzerland 1. Memory depends upon the total action of the brain rather than some specialized intracerebral mechanism 2. There is only one kind of memory Hippocampus is necessary for memory Scoville Milner (1957) J Neurol Neurosurg Psychiatry 9 patients: 1 epileptic, 8 psychiatric, bilat. medial temp. The larger the hippocampal resection, the worse postoperative memory outcome H.M. Hippocampus in medial temporal lobe Amnesic syndrome Scoville & Milner (1957) H.M. Postoperative memory functions of H.M. Severe anterograde amnesia Variable retrograde amnesia Intact short-term memory Intact semantic memory and intellectual functions Intact procedural learning and perceptual priming Markowitsch, 1995 time Procedural learning Mirror-tracking task Perceptual priming Gabrieli et al. 1990 Gabrieli et al. 1990 Was trinkt eine Kuh? Long-term memory Declarative memory (conscious) Facts, general knowledge Episodes Nondeclarative memory (unconscious) Skills, habits Priming Simple classical conditioning Larry Squire Habituation, sensitization Endel Tulving Reflex pathways Basal ganglia Medial temporal lobe, Diencephalon Neocortex Amygdala, Cerebellum Human hippocampus mediates rapid relational learning H215O PET Henke et al. (1997), Hippocampus H215O PET Henke et al. (1999), Proc. Natl. Acad. Sci. USA interest rule hint illusion level need Long-term memory Declarative memory (conscious) Facts, general knowledge Episodes Nondeclarative memory (unconscious) Skills, habits Priming Simple classical conditioning Larry Squire Habituation, sensitization Endel Tulving Reflex pathways Basal ganglia Medial temporal lobe, Diencephalon Neocortex Amygdala, Cerebellum Processing modes divide between memory systems # learning trials Associations Declarative memory Flexibility Nondeclarative memory Facts, general knowledge Familiarity Skills, habits Priming 1 trial Many trials 1 trial Many trials 1 trial Many trials Associations Associations 1 item Associations 1 item Associations Flexible Rigid Rigid Rigid Rigid Rigid Episodes Simple classical conditioning A model for memory systems based on processing modes rather than consciousness Henke, Nature Rev Neurosci, 2010 Flexible Retrieval of Unconsciously Encoded Associations? Duss et al., Brain, 2014 Access consciousness Is the hippocampus NECESSARY for both conscious and unconscious relational encoding/retrieval? Activated hippocampus Damaged hippocampus Damaged conscious episodic memory Damaged unconscious episodic memory? Duss et al., Brain, 2014 Well performing patients: normal unconscious relational memory Difference % fit answers to intact vs. broken pairs M + SEM Duss 10 * * 8 6 4 2 0 ‐2 ‐4 9‐fold controls (N = 11) Controls N=11 9‐fold 9‐fold patients without patients fMRI Poorly performing Well with performing patients patients fMRI (N = 8) (N = 3) N=8 N=3 Duss et al., Brain, 2014 Resting state functional connectivity (ICA) Duss Duss et al., Brain, 2014 Well performing patients: hippocampal activity during encoding/retrieval Duss Duss et al., Brain, 2014 Consciousness divides between levels of function within a memory system Conscious versus unconscious processing associated with larger activity extent, strength & coherence Unconscious Liminal Conscious Conscious versus unconscious temporal relational inference Episodic memory retrieval Schneider et al., Current Biology, 2021 Manipulation of memory load Schneider Ruch Züst Schneider et al., Current Biology, 2021 Successful unconsious episodic learning and retrieval Schneider Ruch Züst Schneider et al., Current Biology, 2021 Hippocampal activity relates to retrieval success Ruch Züst Strength of correlations is equal Schneider Schneider et al., Current Biology, 2021 Extra brain activity during conscious vs unconscious processing Schneider Additional bilateral BA45 (Broca): additional verbal coding Additional fronto-parietal activations: retrieval effort & strategies Ruch Züst Conclusions Unconscious working memory Unconscious temporal relational inference Hippocampus involved Unconscious processing: Weak activation Unconscious processing: No significant interference with high load Schneider et al., Current Biology, 2021 Distinct consolidation trajectories for consciously versus unconsiously formed episodic memories Pacozzi Pacozzi et al., Scientific Reports, 2022 Unconscious clip encoding: 10-h retrieval accuracy Pacozzi Pacozzi et al., Scientific Reports, 2022 Distinct consolidation trajectories Pacozzi Pacozzi et al., Scientific Reports, 2022 State consciousness Massive cortical hypometabolism observed with PET rCBF in slow-wave sleep (Maquet et al., 1997), anesthesia (Kaisti et al., 2002), and vegetative state (Laureys et al., 2004). 33 Vocabulary learning during a midday nap Ruch Sleep‐Learning «tofer» = house «aryl» = bird … … Züst Implicit Relational Memory Test Does object fit into a shoebox? «tofer» :  «aryl» : …  Züst, Ruch et al., Current Biology, 2019 Procedure Ruch Züst Züst, Ruch et al., Current Biology, 2019 Results Ruch Züst Züst, Ruch et al., Current Biology, 2019 Peak- vs trough-targeted vocabulary learning using a new closed-loop algorithm Schmidig 27 sleep-played words 27 sleep-played pseudowords 21 control pseudowords (only used for retrieval) Schmidig et al., eLife, 2024 Long-term retention of sleep-learned vocabulary Schmidig 36 hours 12 hours Schmidig et al., eLife, 2024 Conclusions Unconscious working memory State- & access-unconscious, hippocampus-dependent episodic encoding & long-term storage Conscious processing: larger activity extent & strength, larger behavioral impact Unconscious processing: larger capacity, memories become stronger over hours & days A model for memory systems based on processing modes rather than consciousness Henke, Nature Rev Neurosci, 2010 Acknowledgment Simone Duss University of Bern Else Schneider University of Bern Luca Pacozzi University of Bern Marc Züst University of Bern Funding: Swiss National Science Foundation Interfaculty Research Cooperation Decoding Sleep, University of Bern Simon Ruch University of Bern Flavio Schmidig University of Bern