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Membranas biológicas Membranas · Generalidades Las membranas tienes diversas formas y funciones pero tienen en común la estructura general de la membrana La funcion de la memebrna es separar la célula de su entorno, regula el...

Membranas biológicas Membranas · Generalidades Las membranas tienes diversas formas y funciones pero tienen en común la estructura general de la membrana La funcion de la memebrna es separar la célula de su entorno, regula el movimiento de materiales hacia adentro y afuera de la célula La selectividad de la membrana mantiene las concentraciones de una célula en equilibrio: estas concentraciones de iones son las que medimos en el laboratorio Existen bacterias que se aprovechan de las características e la membrana para su beneficio Existen patología originadas o asociadas a anormalidades de la memebrana de distintas células como lo son: acondroplastia, Hipercolesterolemia familiar, fibrosis quística, Sídrome de QT largo congénito, Enfermedad de célula 1, Esferocitosis hereditaria, metástasis de células cancerosas y Hemoglobulina paroxística nocturna Funciones Estructural Transporte Reconocimiento y Comunicación La membrana le brinda a la célula Su semipermeabilidad le Los grupo sanguíneos, anticuerpos-antígeno forma y estabilidad brinda a capacidad de trabajan con las caracteristicas de la También le permite realizar distintos tipos de membrana compartimentalización, ya que las transporte a través de ella Los esfingolípidos funcionan como receptores organelas también tienen de membrana membranas Como se forman las membranas? Se forman de manera espontánea por estar en un ambiente acuoso, los fosfolipidos realizan un acomodo donde las parte polares estén en contacto con el medio acuoso y las no polares se mantengan unidas creando la bicapa lípidídica La membrana contienen: lípidos, proteinas y ciertos carbohidratos Las membranas varían en proporción proteína lípidos dependiendo de la célula/ organela de la que se esté hablando Las membranas también pueden varar en la cantidad y el tipo de colesterol dependiendo de la especie Dependiendo de la composicion de lípidos simples de la membrana, varia la forma que esta tenga Los glicerofosfolipidos tambien se pueden acomodar de distintas maneras para que algunos estén en las caras internas o externas de la membrana de una célula Cara interna: Fosfatodietilanoamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol-43,5-difosfato Cara externa: fosfatidilcolina, esfingomielina, glucosilcerebrósido, galactocerebrósido, lactosilcerebrósido y gangliósdos Que influye la estructura de los lípidos en la membrana La temperatura afecta la fluidez / La temperatura de transición de fase (Tc): es la temperatura en la que pasa de fase y pierde cierto nivel de empaquetamiento Presencia o ausencia de colesterol afecta la fluidez ya que el colesterol al ser una molecula muy grande estira la membrana - Los fosfolipidos que tenga la membrana pueden varias las caracteristicas en distintos puntos, puede verse afectado el empaquetamiento La asimetría de la membrana: membranas presentan conformaciones distintas dependiendo de la capa El funcionamiento celular depende de un sistema de interacciones entre membranas adecuado y de forma óptima  3mOvimiento de los lipidos en las membranas Las membranas pueden tener movimiento rotatorios y laterales i Hay constante movimiento verticcal y en menor proporción hay movimiento horizontal, est porque la interacción requiere energía y se puede ver afectada la conformación de la membrana como tal / Existen enzimas que realizan estos movimientos dentro de la membrana 1- Flipasa: realiza el movimiento de los fosfolipidos desde afuera hacia aentro 2- Flopasa: mueve fosfolipidos desde adentro hacia afuera 3- Mezcladora hace el movimiento hacia ambos lados I La membrana puede moverse para desestabilizarse y activar distintas funciones como la apoptosis Proteinas de Membrana Se necesitan proteinas a nivel de membrana porque funcionan com transportadores I Tipos de proteinas: Periféricas Integrales Proteinas Integrales Están incrustadas en la membrana Traspasan la bicapa lipídica Poseen interacciones hidrofóbicas ya que en el interior de la membrana es hidrofóbica, las interacciones la estabilizan Son proteinas globulares I Algunas son glicosiladas extracelular mente Tipos Tipo 1: su extremo amino terminal esta en el exterior y su extremo carboxi terminal esta en el interior Tip 2: su extremo amino terminal esta en el interior y su extremo carboxi terminal esta en el exterior Tipo 3: son una única estructura que atraviesa la memembrana varias veces Tip 4: sus subunidades (presenta estructura cuaternaria) atraviesa la membrana Tipo 5: tienen un anclaje a la membrana Tipo 6: son trans-membrana y tienen un anclaje Cuando una celula se expone a un detergente las proteinas de membrana logran emulsificarse manteniendo las interacciones hidrofóbicas : - Receptores acoplados a Proteínas G Son un tipo de proteína integral Tienen 7 dominios Son de tipo 3 - Canales Ionicos Ejemplo: canal de K+ que se activa por voltaje Modifica su estructura terciaria o cuaternaria para el movimiento de iones I Estan asociados a la comunicación intracelular Porinas Barriles Beta - Son láminas beta (estructura Proteínas Ancladas a Lipdos secundaria) en forma de barril I Son de tipo 5 I Están asociadas a exterior de la membrana con el glicosil fosfatidilinositol I Prenilación: asociados a terpenos, se pegan al terpeno Y Palmitoilación: cuando se pegan a un ácido palmítico en e medio de lacadena de AA I Miristoilación Acetilación Proteinas Perifericas - Estan estabilizadas gracias a los puentes de hidrógeno y las interacciones electroestáticas I Funcionan como: Enzimas Moleculas de transporte Para quitarlas se puede cambiar su pH ya que cambiaria las cargas de los residuos de AA Proteínas anfitrópicas:Sufren procesos de unión o separación de la membrana Modelo del mosaico fluido La membrana noes una estructura estática, está en constante movimiento junt con todos sus componentes ! Balsas Lipidicas Son areas especializadas Regiones con gran cantidad de colesterol, esfingolipidos y proteinas Se pueden desplazar Poseen mayor eficiencia porque en esa zona se acumulan ciertas proteínas permitiendo funciones dterminadas asociadas a proteinas especificas Las caveolas estan asociadas a las balsas lípidos, es rica en esos dimeros y estan asociados a: receptor de insulina, receptor folate y receptor proteinas G DifusiON vs OSMOSIS La difusión es e paso de particulas a traves de la membrana a favor de gradient de concentración La osmosis es el paso de agua de done hay menor concentración de iones a donde hay mayor concentración de iones El transporte activo secundario va en contra de gradiente de concentración  Generalidades Transicion de senales S Se define como la información detectada por receptores específicos y se convierte en una respuesta celular en la que siempre intervienen procesos químicos Características S Especificidad: los receptores son específicos para ciertas moleculas I De sensibilidad/ adaptación: la activacion del receptor pone en marcha un circuito de retroalimentación que desconecta el receptor o lo elimina de la superficie celular / Amplificación: las enzimas activan enzimas, esto causa que el numero de moleculas afectadas incrementa geométricamente en una cascada enzimática I Integración: cuando dos señales tienen efectos opuestos en una característica metabólica tal como la concnetración de un segundo mensajero X, o el potencial de membrana Y, el resultado regulador proviene de la inflmación de ambos receptores Tipos de Transductores de Señales ! Receptores acoplados a proteinas G Receptores tirosina quinasa I Receptores Guanilato ciclasa Receptores e adhesion (integrinas) :Canal ionico de entrada regulada Receptor nuclear Amplificación de la Señal La amplificación de las señales es rápida, eficiente y específica Comunicación Celular Intracelular Mensajeros primarios como hormonas, que se encuentran fuera de la célula se unen a receptores celulares : Estos activan a mensajeros secundarios como: DAG, Fosfaidilinositol, AMPc, GMPc, IP3, Clacio 2+, NO H2S y CO La interacción entre el mensajero primario con el receptor: Se da a traves de t reacciones no covalentes Formación de complejo L-R es un proceso reversible El complejo posee alta afinidad y puede expresarse en términos de la constante de disociación Kd Proteínas de Acople-efectores- dominios proteicos Las proteínas tienen dominios específicos que son secuencias de AA con estructura y función definida : Es la parte de la proteínas con especificidad de union a otras moléculas Sensibilidad de Reacción & Existen reaccionen donde una molecula desencadena una reacción especifica & Existen reacciones donde una molecula puede desencadenar varias reacciones intracelulares Existen reacciones donde varias moléculas al llegar a una célula causan una reacción en conjunto Existen reacciones donde varias moléculas pueden llegar al mismo receptor y causar reacciones diferentes entre ellas Clasificacion de los Receptores Según su actividad enzimática L Receptores asociados a proteinas G I Receptores con actividad enzimática intrínseca (actividad propia del receptor) Actividad tirsoina quinasa Actividad Tirosina fosfatasa Actividad serina treonina quinasa Actividad guanilato ciclasa Y Receptores asociados a quinasa citosólicas (molécula proteína dentro de la célula) (su actividad la tiene otra proteína) Asociados a tirosina quinasa Asociadas a histidina quinasa  Mecanismo de Acción de los receptores con Actividad Tirosina Quinasa Muchos factores de crecimiento funcionen con estos receptores · 1. EGF (factor de crcimiento epidermico) se unen al receptor tirosinquinasa 2. Se activa el receptor 3. Llama a otro receptor para formar un dímero una fosfato a la otra 4. Ocurren otras reacciones intracelulares Algunas proteína e señalización que actuan en la ía receptor tirosina quinasa: EGF: estimula la proliferación de varias celulas Insulina: estimula la utilización de carbohidratos Factores de crecimiento derivados de plaquetas: estimulan la supervivencia y crecimiento de varias celulas Mecanismo de Acción de los Receptores con actividad treonina quinasa Participan en proceso de crecimiento y desarrollo embrionario, diferenciación celular, apoptosis y homeostasis celular Ej: factor de crecimiento transformante que afecta fibroblastos, macrófagos, células T, Podocitos 1. El factor de crecimiento se une al receptor tipo 2 2. Se forma un d´ímero con el receptor tipo 1 3. el receptor tipo 2 fosforilación al receptor tipo 1 4. Una proteína llamada SMAD se pega al receptor tipo 1 y se fosforilación Mecanismo de acción de los receptores con Actividad Guanilato Ciclasa I Participan en proceso de regulación de la funcion renal, humoral y cardiovascular Y Ej: factor natriurético atrial (ANP) y el péptico natriurético tipo B (BNP) 1. El ANP se une al receptor 2. A nivel intracelular se da la transformación del GTP a GMPc 3. El GMPc activa a la guanilato ciclasa (quien realiza las funciones intracelulares) Mecanismo de acción de los receptores asociados a tirosina quinasa I Quinasas intracelulares asociadas a receptores de citoquinas que traducen señales por medio de la Vía se señalización JAK- STAT (signal transducers and activation of trasncription) - JAK (Janus Kinases) Muy utilizado en producción de leucocitos y eritrocitos La mutación del jar-2 Hace que el eritrocito leucocito dure más en sangre (aumenta el hematocrito) Pasos 1. Llega citoquina y se pega al receptor 2. Los receptores se pegan y hacen que los JAKS presente en los receptores se activen y se fosforilen entre sí 3. Cada JAKS fosforilan a su propio receptor 4. Llegan dos moléculas llamadas STAT-1 y STAT-2 y se pegan al receptor 5. Los STAT se acoplan a las fosfotirosinas específicas en el receptor y las JAKS la Fosforilan 6. Los STAT se disocian del reflector y se dímero a a través de su dominio SH2 7. Los STAT entran al núcleo y se pegan al ADN junto con proteínas reguladoras haciend9 que se active la transcripción genéticamente  Introduccion aill'l metabolismo III.. Ill Bioenergética Es el estudio cuantitativo de la termodinámica (relación entre la materia y la energia) que describe y el acciona las propiedades de la materia y sus intercambios de energía. I Se encarga de: Transformaciones energéticas en los seres vivos La naturaleza y funcion de los procesos químicos relacionados Termodinámica Entropía Entalpía Energía Libre Mide el grado e libertad de Se relaciona con el calor interno del Cantidad de energia capaz de un sistema desde el punto sistema reaccionate a presión constante realizar un trabajo en una de vista molecular y Depende del tipo de enlaces de las reacción a T y P constantes energético moleculas G S Es presa la E que el sistema puede G= H-T S intercambiar con el entorno H Leyes de la Termodinámica ↑ Primera ley: ley de la aconseervacion de la energia, la energia del universo permanece contante - Segunda ley. La entropía del universo aumento en todos los procesos naturales, todo tiende al desorden Ser vivo como un Sistema Abierto - En el ser humano hay baja entropía, esto para poder realizar las distintas funciones y procesos relacionados a el Es ordenado con baja entropía y guarda informacion : Si a entropía del ser vivo disminuye, la entropía del entorno aumenta para que S del universo tienda a aumentar El ser vivo intercambia energía y materia con el entorno En u sistema cerrado: no hay intercambio de materia pero si de energía - En un sistema aislado: no hay intercambio de energía pero si de materia - Los seres vivos realizan trabajo para: Mantener la entropía disminuida Vivir, crecer y reproducirse: extraen y transforman E del entorno Energía & E: capacidad de producir un cambio (quimico, mecánico, térmico, etc) - Unidad de E es el Joule J I 1 J equivale al trabajo realizado por 1N en un desplazamiento de 1m I 1kcal: cantidad de calor necesari para aumentar 1°C la temperatura de 1kg de agua (1kcal=4,18KJ) - Autótrofos fotosintéticos: adquieren energia solar, convierten CO2 y agua en carbohidratos y liberan oxigeno a la atmósfera en su mayoria - Heterótrofos: utilizan el oxígeno para obtener energ´ía (ATP) y libran CO2 y agua  Reacciones Energéticas Endotérmicas Absorbe calor I Disminuyen la entropía del entorno Exotérmicas Desprenden calor Menta la entropía del entorno Si entropía aumenta, mas probable que la reacción suceda Tipos de reacciones energéticas en el metabolismo Endergónicas - Requieren energía libre G mayor a 0, lo que significa que no son reacciones espontáneas Ocurren si se utiliza l energia liberada por una reaccion exergónica Rendimiento de la reaccion no es del 100% porque hay energia que se libera en forma de calor Exergónicas - Liberan energía libre G menor a 0 Ocurren espontáneamente Produce trabajado si la energia liberada es aprovechada Energía libre de Gibbs en reacciones metabólicas Hdrólisis de ATP: ATP+H20 ADP+ P -30,5 K/mol o -7,3 kcal/mol Fosfoenoliruvato: 61,9 KJ/mol o.14.8 kcal/mol Fosfocreatina: -43.0 KJ/mol o -10.3 kcal/mol Acetil CoA: -31.4 KJ/mol o -7.5 kcal/mol Diferencia de energía libre de Gibbs Depende de: 1. Tipo de reacción química 2. Concentración de reactivos G= G°+RTln [C] [D] Si K es + G es - [A] [B] Si K es - G es + 3. Concentración de productos Son reacciones reversibles G°= -RTln K Acoplamiento entre reacciones en el Metbolismo Y Se hace una suma de dos reacciones y sus G respectivos para encontrar el G de la reacción global Papel de transportadores y Coenzimas en el metabolismo Acople eficiente si participan moleculas transportadoras o coenzimas que recogen la energía de forma fácil para intercambiarla (moléculas transportadoras de nergí con enlaces altamente energéticos) Las moléculas transportadoras de electrones que tengan poder reductor ATP Molécula transportadora de energía (coenzima) No es la molécula más energética - Participa en: Es inestables por alta cantidad de cargas negativas que regeneran repulsion Fosforlacion de moleculas La separación del fosfat libera energía (ADP y fosfato son más estables) Nucleotides y formación de enlaces fosfodiester G|= -7,3 kcal/mol Es una coenzima que reaccion en 2 pasos: 1. Se une a una molecula para activarla 2. Luego se separa y ahi mismo ocurre el cambio en la molecula o la union del otro sustrato  Aceti-CoA y Coenzima A ↑ El Acetil-CoA es el meta listo central en el metabolismo energético I No tiene fosfato unido, pero libera na cantidad de energía semejante al ATP Formación del ATP - A partir de ADP y Fosfato (fosforilación): por enzimas como fosforilasas y quinasas - A nivel de sustrato Se necesita una molecula con un enlace con más energía libre de hidrólisis Ocurre en diferentes vías metabólicas y en diferentes compartimentos celulares - A partir de la fosforilación oxidativa (en la cadena respiratoria) & Fotofosforilación en cloroplastos Oxidación y Energía Las moleculas reducidas se oxidan para obtener energía & I El valor calórico de un alimento se relación con la energía libre de su oxdación y su potencial de reducción L Se da a través de reaccion redox: Reducción: ganancia de electrones Oxidación: perfidia de electrones Moléculas transportadoras de electrones - NADH y NADH2: ATP en la cadena respiratoria I NADPH y NADH: síntesis de moléculas reducidas Potencial de Reducción Expresa la tendencia a oxidarse o reducirse E= E° + 0,026V Ln Aceptor de electrones Un valor positivo: N Dador de electrones Tiende a reducir (recibir electrones) Son oxidantes G= -nT E G°= -nT E° Un valor negativo: Tiende a oxidarse (donan electrones) Son reductores Metabolismo / Conjunto de reacciones catalizadas por enzimas que ocurren en un lugar de un ser vivo / Cubren las necesidades vitales de las células y del organismo ↑ Los vía metabólicas principales son muy similares en los diferentes organismos / Funciones: Obtención de energía Convertir nutrientes en sustancias utilizables por las células Proporcionar al organismo las moléculas que requiere Tipos de Metabolismo - Anabolismo: síntesis de moléculas, consume energia y poder reductor y son vías divergentes & Catabolismo: degradación de moleculas, genera energía y poder reductor, son vías convergentes - Vías Anfibólics: Porducen poder reductor y energía GTP, sus intermediarios son sustrato para síntesis, ej: ciclo de Krebs, el ATP y poder reductor obtenido de las vías catabólicas se utiliza en las vías anabólicas I Fases del Anabolismo: 1. Ciclo de Krebs provee moléculas pequeñas precursoras para biosíntesis 2. Obtención de monómeros a partir de metabolitos intermediarios 3. Biosíntesis de polímeros / Las Fases del catabolismo son las mismas solo que al revés Regulación del Metabolismo Su funcion es mantener la concentración de ATP necesaria mediant el catabolismo Síntesis de biomoléculas necesarias mediate el anabolismo Regulación de enzimas 1. Cantidad: enzimas constitutivas vs indecibles 2. Actividad: pH, Cn S ,Cn P, activadores en inhidores alostéricos, modificadores covalentes 3. Compartimentalización 4. Participación de hormonas en la transducción de señales que puede cambiar las acciones anteriores  Metabolismo de carbohidratos Generalidades - La glucosa es el monosacárido más importantes en las vías metabólicas - Las vías metabólicas varían según el tejido Digestion A partir de los nutrientes que obtenemos de los alimentos obtenemos polímeros I Se da la degradación y absorción de nutrientes El primer sitio de contacto con la comida se da en la boca donde hay alfa amilasa salival, esta enzima rompe enlaces glucosidicos alfa 1,4 La enzima tiene poco tiempo para degradar rápidamente todos los enlaces I A nivel estomacal no se da digestión de carbohidratos A nivel de intestino delgado es el órgano más importante a nivel de digestión y absorción Se libera la alfa amilasa pancreatica rompe enlaces alfa 1,4 Colecistoquinina se libera por estimular la secreción de la amilasa pancreatica La secretina promueve la liberación de bicarbonato para volver el medio ácido Los productos de degradación parcial del glucógeno son: maltriosa, alfa dextrina límite que posee ramificaciones alfa 1,6, la maltosa y glucosa La isomaltasa en el intestino delgado degrada enlaces alfa 1,6 Las disacarasas en el intestino delgado se encargan de hidrolizar estos discaridos, ej: malgasta, lactasa, sacarosa, trehalasa, isomaltasa - Los días áridos y polisacaridos no hidrolizados NO se absorben pasan a heces Absorcion ↑ Los monosacaridos ingresan al epitelio intestinal por diversos mecanismos: Transportadores de Glucosa GLUT Contrasportadores Glucosa/Sodio Estos mecanismos aseguran mayor absorción de glucosa ingerida en el cuerpo GLUT Funcionan a traves de difusión facilitada [ Son transporte activos uniporte Posee secuencias primarias muy similares entre los GLUT que existen Varían en cuestiones de localización/ Kt (constante de transporte) El GLUT 1 es que posee mayor afinidad por la glucosa de todos y se encuentra en tejido nervioso y sanguíneo El GLUT 3 se encuentra en tejido nervioso El GLUT 4 esta en vesículas que miran a la membrana en presencia de insulina y se encuentra e músculo esquelético, músculo cardiaco y tejido adiposo SGLT I Es un transportador de tipo simporte Es transporte activo secundario Glicolisis Es la ruta metabólica mas estudiadas - Es una vía catabólica Se da a nivel de citoplasma : Sucede a traves de 10 rxnes que se dan en 2 etapas con el finde obtener energía La mayoria de celulas la utilizan como fuente de energía Es una vía metabólica evolutivamente conservada - Es un proceso donde se invierte energia para obtener energía Posee 3 tipos de transformaciones: Degradación esqueleto de carbono de glucosa: de 1 glucosa se obtienen 2 piruvatos Se da la fosforilación a partir de sustrato: ADP+ sustP - ATP+producto Formación de poder reductor: NAD+ — NADH - Las fases son: Fase preparatoria o de inversión donde se gastan 2 ATP Fase Retributiva donde ganamos 4 ATP brutos pero 2 Netos · Distintos monosacaridos además de la glucosa a través de enzimas pueden entrar a ciertos puntos de la glucolisis y ser utilizados en las vías metabólicas  Fase 1 Fosfoglucosa isomerasa Fosfofructoquinasa 1 1 2 3 Glucosa Glucosa 6-P S Y Fructosa-6-P Fructosa-1,6-biP - Mg2+ MG2+ - Aldoasa ATP ADP ATP ADP 4 Hexoquinasa/Glucoquinasa demasculas culas hepaticas Fosfotriosa isomerasa 5 Dihidroxiacetona-P L 7 Gliceraldehido-3-P NAD+ + Pi Fase 2 6 Enolasa Gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa L 9 8 7 NADH + H+ V Fosfoenolpiruvato S > 2-fosfoglicerato 3-fosfoglicerato & - 1,3-difosfatoglicerato ADP Fosfoglicerato mutasa Mg2+ > prod de ATP. a partir de sustrato Piruvato Quinasa Mg2+ V ATP ADP 10 Agua > prod. de ATP a partir de sustrato ATP L V 11 Piruvato & Lactato NADH + H+ Regulación de la Glicolisis  Usos del Piruvato en el cuerpo Glicolisis anaeróbica Uso del Piruvato en Microorganismos Glucosa en el hígado Descarboxilacion oxidativa / En esta reacción se transforma el piruvato I Se da a nivel de matriz Mitocondrial Para mover los piruvatos se utilizan o transportadores que mueven piruvato y H+ / El complejo Piruvato Deshidrogenasa se encarga d catalizar la reacción El complejo necesita 5 cofactores que son: COA-SH, NAD,FAD, lipoato, TDP (prifosfato) Complejo piruvato DH Y Tiene 3 enzimas y 5 coentimas para producir acetil CoA - Enzimas: Pirovato deshidrogenase Dehidrolipoil transcetilasa Dehidralipoil deshidrogenase Las moléculas se van regenerando a si mismos Solo aprenderse las encimas y el producto final que FAD+, NADH, y H+  Regulación Obtención de Acetil-CoA - Gracias a la descarboxilación oxidativa se obtiene el Acetil CoA I El Acetil-CoA es intermediario de muchas vías tanto catabólicas como anabolicas Ciclo de krebs Y Tambien llamado Ciclo de los ácidos tricarboxilicos (TCA) o Ciclo de Ácido Cítrico I Sir Hans Adolf Krebs en 1937 describió la mitocondria que de forma a todo el ciclo Reacciones Succinato deshidrogenasa Citrato Sintasa 6. Succinato Fumarato 1. Acetil-CoA + Oxalacetato —————— Citrato u inhibidor ↓ competitivo FAD. J FADH2 es el molonato sereduce Aconitasa 2. Citrato —-————— Isocitrato> Fumarasa 7. Fumarato. L-malato H2O H2O SC C Isocitrato Deshidrogenasa 3. Isocitrato ————————— Alfa-Ketoglutamato+ CO2 & S Malato deshidrogenasa V NAD(P)+ NAD(P)H + H+ 8. L-malato. Oxalacetato se reduce Complejo alfa-Ketoglutarato NAD+. NADH + H+ deshidrogenasa 4. Alfa-Ketoglutarato ———————— Succinil-CoA+ CO2 CoA-SH NAD+. NADH Succinil-CoA Sintasa 5. Succinil-CoA Succionato V V GDP + Pi. GTP. CoA-SH > succinil CoA + Pi + enz * enz-succinil fosfato + CoASH Productos de un Ciclo Productos netos (2 piruvatos) Prudccion Neta (junto a la glicólisis) 3 NADH+ 6 NADH+ 4 ATP 1 ATP 2 ATP 8 NADH 1 FADH 1 FADH 2 FADH Regulación del ciclo de krebs /Control Grueso Disponibilidad de sustratos Su sitio de O2, ADP, Pi, el cuál se conoce como control respiratorio del ciclo de Krebs Que haya un inhibidor del complejo PirDH (Piruvato deshidrogenasa) Control fino por enzimas i Citrato Sintasa: inhibido por Citrato, NADH, Suc-CoA, ATP. Se activa por ADP Isotrato deshidrogenasa: inhibido por NADH, ATP. Se activa por ADP y Ca2+ Alfa-Cetoglutarato deshidrogenasa: inhibido por NADH, ATP (GTP), Suc-CoA. Se activa por Ca2+ Inhibidores de Enzimas Fluoroacetato: inhibe a la aconitasa Arsénico: inhibe al alfa-cetoglutarato Malonato: inhibe a la Succinato deshidrogenasa Amoníaco: inhibe a la alfa-cetoglutarato deshidrogenasa (SNC) Ciclo de Krebs es anabólica o catabólica? Es considerada una via anfibolica ya que es tanto catabólica como anabólica Anabólica: se forman ciertos compuestos Catabólica: se destruyen compuestos para crear energía Reacciones Anapleróticas Su funcion es reponer ciertos intermediarios de TCA que se gastaron Ejemplo: Privatizar Carboxilasa Está presente en hígado y en tejido nervioso Su funcion es producir Oxalacetato a traves de piruvato CICLO DE KREBS  Fosforilacion Oxidativa Se lleva acabo en la mitocondria en la membrana interna ! Fosforilacion oxidativa en respiración celular Poder reductor dona H (son e- y H+) NADH + H+ dona el complejo I FADH2 dona el complejo II En la cadena respiratoria se da Transporte de e- Bombeo de protones H+ al espacio intermembrana Último aceptor de e- es el O2 para formas moleculas de H2O 1/2 O2 + 2e- +2H+. H20 Gradiente de H+ se libera por la ATP Sintasa ADP+Pi. ATP Moleculas con potencial negativo tienen la capacidad alta de oxidarse (donar e-) E= -0,32V NADH: donador de e- Moleculas con potencial positivo tiene la capacidad alta de reducirse (aceptar e-) E=+0,82V O2: aceptor de e- Teoría Quimiostática de Mitchell 1973 El NADH y FADH2 contiene electrones de alta energia La fosforilación excitativa es el proceso mediant el cual se oxidan estas moleculas transfiriendo electrones al O2 y la energía resultante es aprovechada para la síntesis de ATP ATP Sintasa Complejo V i Este complejo no esta involucrado en la transferencia de electrones Está formado por dos subunidades F0: conformado por mas de 10 proteinas, atraviesa la membrana y forma un canal por el cual H+ ingresa al F1 F1: conformado por 9 proteinas, se encuentra en la matriz mitocondrial y s e encarga de catalizar la síntesis de ATP Síntesis de ATP Se puede dar de dos maneras distintas: fuerza lectromotriz y por trasportadores Fuerza electromotriz Transportadores para la síntesis de ATP Se acumulan los H+ que ingresan por el canal F0 y se encargan de ATP translocasa es un transportador antiporte que se girar F0 acomodando los H+ haciendo que la fuerza electromotriz encarga de liberar ATP generada se transmita a la subunidad beta la cual hace la síntesis Transportador si porte ingresa el H+ para que sea de AT expulsado por los complejos e ingresa Pi para la síntesis Subunidades beta tiene 3 conformaciones distintas que tiene la de ATP capacidad de catalizar la síntesis del ATP En resumen los trasportadores de los materiales Sintetiza el ATP necesarios para la fosforilación oxidativa Se une el ATP Se libera el ATP Rendimiento de ATP ↑ Formación: Por cada NADH se forman 2,5 ATP Por cada FADH2 se forman 1,5 ATP Glicolisis: 2ATP+ 2NADH+ i Desacorboxilacion Oxidativa PirDH: 2 NADH+ Ciclo de Krebs: 2 GTP + 6 NADH + 2FADH2 Se forma al final 32ATP, pero depende del lanzador que se usa se puede dar 30-32 ATP Las moleculas de NADH que habíamos producido en el citoplasma de la célula (afuera de la mitocondria) no logran ingresar a la mitocondria entonces utilizan los lanzadores Lanzadera de Glutamato- aspartato: Los NADH pasan como NADH Lanzadera de alfa-glicerol-fosfato: pasa de NADH pero lo convierte en FADH haciendo que se pierda la cantidad ATP que se pasa Inhibidores de la Fosforilacion Oxidativa Inhibidor de transferncia d e elctrones Inihibdord e sintesis d e ATP Disociación de del a fosforilacion de la transferncia de electrones Inhibidor d e lcambio d eATP-ADP  Metabolismo de Cabohidrato III I Gluconeogénesis Es la sisntesi de glucosa a partir de sustancias que no son carbohidratos Es una vía metabólica conservada a nivel de pcariotas y eucariotas, solo varia a nivel de su velocidad Se da la depuración de productos metabólicos vía lípidos y proteinas - Vía metabólica que se da en la mayoria de células, ayuda a metabólica diversos compuestos I En el cerebro se metablizan 120g/dia de glucosa, también se da a nivel de eritrocitos y testículos, esto porque dependen e gran medida de glucosa Las reservas de glucógeno son de 190g Durante el ayuno se consume esa reserva, así como durant el ejercicio Hígado: corteza renal Se pude dar en distintos lugares Citosol, mitocondria, RE Sustratos I Lactato Piruvato Aminoacios gluconeogénico (Alanina), aquellos que se pueden obtener por degradación de músculo Glicerol: proveniente de los triglicéridos Reacciones Piruvato Descarboxilasa 1. Piruvato. Oxalacetato CO2 ATP ADP + Pi Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa 2. Oxalacetato. Fosfoenolpiruvato GTP GDP + Pi fosfoglicerato mutasa fosfoglicerato quinasa gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa. Enolasa 3. PEP 2-fosfoglicerato 3-fosfoglicerato 1,3-bifosfoglicerato Gliceraldehído-3-fosfato (G3P) Aldolasa 4. Gliceraldehído-3-fosfato (G3P) Fructosa-1,6-bisfosfato Fructosa-1,6-bisfosfatasa 5. Fructosa-1,6-bisfosfato Fructosa-6-fosfato Fosfoglucosa isomerasa 6. Fructosa-6-fosfato Glucosa-6-fosfato Glucosa-6-fosfatasa 7. Glucosa-6-fosfato Glucosa Para que la glucosa-6 fosfato pueda pasar a glucosa debe ingresa a la luz/ lumen del retículo endoplasmatico y encontrarse con la glucosa 6-fosfatasa Luego es liberado al torrente sanguíneo por GLUT  Enzimas Localización Piruvato carboxilasa Mitocondria Fosfoenolpiruvato carboxilasa Citoplasma y mitocondria Fructosa-1,6-difosfatasa Citoplasma Glucosa-6-fosfatasa RE Costo Energético 2 privados (lactato): 1 glucosa & · 6 ATP (2GTP) + 2 NADH Vías costosas a nivel energético S 2 Alaninas= Glucosa ↓ 10 ATP - La mayoría de la energía de oxidación se da a nivel de ácidos grasos Regulación Gluconeogénesis S Disponibilidad de sustratos: Durante el ejercicio aumenta el lactato En momentos d estrés aumenta el glicerol La dieta influye en los niveles de AA glucogénicos disponibles en el cuerpo ↑ Regulación alosterica I Regulación hormonal: afectan los suministros de ácidos grasos y actividad de enzimas así como la síntesis de enzimas Glucogenogénesis / Es la síntesis de glucógeno - Se da a nivel de citoplasma / En músculo (1,2%) / En hígado (10%): es el principal sitio de produccion Porque almacenamos las distintas moléculas de esta manera 1. almacenamos la grasa pero no se moviliza tan rápido en músculo 2. La grasa no se puede utilizar como energía sin la presencia de O2 3. La grasa no se puede transformar en glucosa para subir niveles sanguíneos por necesidad del cerebro Reacciones y enzimas involucradas UPD: 1. Glucosa → Glucosa-6-fosfato Favorece interacción con enzima Enzima: Hexoquinasa (en el músculo) o glucoquinasa (en el hígado). Facilita ataque nucleofílica La glucosa entra en la célula y se fosforila para formar glucosa-6-fosfato, utilizando un ATP. Proporciona energía para reacción 2. Glucosa-6-fosfato → Glucosa-1-fosfato Enzima: Fosfoglucomutasa. La glucosa-6-fosfato se convierte en glucosa-1-fosfato, moviendo el grupo fosfato de la posición 6 a la posición 1. 3. Glucosa-1-fosfato → UDP-glucosa Enzima: UDP-glucosa pirofosforilasa. Aquí, la glucosa-1-fosfato se combina con uridina trifosfato (UTP) para formar UDP-glucosa. Este paso es importante porque UDP-glucosa es la forma activada de la glucosa que se va a usar para sintetizar glucógeno. 4. Iniciación del glucógeno (Primer) Enzima: Glucogenina. La glucogenina actúa como una proteína "iniciadora". Cataliza la adición de las primeras moléculas de glucosa, uniéndolas a sí misma a través de enlaces α-1,4. 5. Alargamiento de la cadena de glucógeno Enzima: Glucógeno sintasa. Esta es la enzima clave en la glucogénesis. Usa UDP-glucosa para agregar glucosas a una cadena creciente de glucógeno, formando enlaces α-1,4 glucosídicos entre las unidades de glucosa. 6. Formación de ramificaciones Enzima: Enzima ramificante de glucógeno (glucosil-4:6 transferasa). Esta enzima corta un fragmento de cadena lineal de glucógeno y lo transfiere para formar un enlace α-1,6 en una posición diferente, creando una ramificación en la estructura del glucógeno. Estas ramificaciones son cruciales para la rápida movilización del glucógeno.  Glucogenólisis Es la degradación de glucógeno hasta glucosa - Se da a nivel de citoplasma / La glucogenólisis es una vía metabólica catabólica y la glucogénesis es una vía metabólica anabólica : En músculo se realiza entre un 1-2% y en Hígado se da en Hígado se da en un 10% Fase 1: Degradación del glucógeno En esta fase, el glucógeno se degrada en glucosa-1-fosfato a través de la ruptura de los enlaces glucosídicos. Glucógeno → Glucosa-1-fosfato Enzima: Glucógeno fosforilasa. La glucógeno fosforilasa corta los enlaces α-1,4 glucosídicos en la cadena de glucógeno, liberando moléculas de glucosa-1-fosfato. Este paso ocurre repetidamente hasta que la enzima se encuentra con una ramificación cercana. Eliminación de ramificaciones I I Enzima: Enzima desramificante (glucosil transferasa + α-1,6-glucosidasa). - Las ramificaciones (enlaces α-1,6 entre las cadenas) son removidas en dos etapas: & La glucosil transferasa transfiere un pequeño fragmento de glucosa de la rama al extremo de otra cadena. < La α-1,6-glucosidasa elimina el residuo de glucosa en la ramificación, liberando glucosa libre (no fosforilada). Fase 2: Conversión de glucosa-1-fosfato a glucosa I En esta fase, la glucosa-1-fosfato resultante es transformada en formas utilizables de glucosa o directamente convertida en glucosa libre (en el hígado). 1 Glucosa-1-fosfato → Glucosa-6-fosfato Enzima: Fosfoglucomutasa. La glucosa-1-fosfato se convierte en glucosa-6-fosfato, lo que le permite entrar en rutas metabólicas como la glucólisis o la gluconeogénesis. 2 Glucosa-6-fosfato → Glucosa (solo en el hígado) Enzima: Glucosa-6-fosfatasa. En el hígado (y en los riñones en menor medida), la glucosa-6-fosfatasa elimina el fosfato de la glucosa-6-fosfato, liberando glucosa libre al torrente sanguíneo para mantener los niveles de glucosa en sangre (glucemia). Regulación de la Glucógeno Sintasa Regulación de la Glucógeno Fosforilasa  Regulación con Adrenalina y Glucagon Regulación a nivel de hígado Regulación en relación a la insulina Regulación a nivel de Músculo Vía de la Pentosa Monofosfato I Se da en tejidos de alta sisntesis de ácidos grasos, esteroides y ácidos nucleicos Ej: glándula mamarias, hígado, tejido adiposo, corteza suprarrenal, tiroides, testículos / Se da a nivel de citoplasma celular No produce energía · Sus productos son NADPH y Ribosa Digestion, adsorcion y catabolismo His deP ácidos grasos - "...... 1 S & - & - - / Acidos grasos Un AG es una cadena larga hidrocarbonada con grupo carboxilato terminal Funciones: Esteres de AG con glicerol neutro forman triglicéridos TG AG oxidados aportan energia al organismo según sus necesidades Forman parte de fosfolipidos y glucolpidos de membranas Modificación a proteins tras union con AG Los derivados actuan como hormonas y mensajeros intracelulares La oxidacion completa de AG suministra 9kcal/g (38KJ/g) Trigliceridos S Son depósitos concentrados de energía / Son componentes no polares En mamíferos se acumulan en citoplasma de los adipocitos. La mayoría de los lípidos ingeridos de las dietas son TG S Para poder absorberse deben degradarse en el epitelio intestinal por enzimas como la lipasa para formar monoglicerol y AG - El músculo almacén TG porque los músculos ocupan muchas energia - Suministras aproximadamente 40% de la encía diaria Son importantes ante necesidades energéticas de hígado (síntesis de moleculas), corazón (bombear sangre), corteza suprarrenal (formación de : hormonas), músculo esquelético, ovario y testículos El 90% se captan por el intestino Adipocitos Son celulas especializadas en la síntesis, movilización y almacenamiento de TG Juegan un papel importante en el metabolismo y regulación del sistema inmune Producen adipocinas como letiba que regla el apetito Tejido Adiposo Blanco (unilocular) Pardo (multilocular) Beige Expresión de UCP (molecula que se activa ante un No Si Si gradiente de concentración de protones y genera calor) Densidad de Baja Alta Media mitocondrias Vesículas de Unilocular Multilocular Multilocular lípidos Reservorio de energía Termogénesis Termogensis Funciones Endocrina Endocrina Endocrina La lipogenesis es la formación de grasas La lipolisis es sacar las grasas hacia los tejidos Digestion, movilizacion y transporte de AG Las células adquieren AG de: dieta, almacenamiento celular y grasas sintetizadas en otros órganos como el hígado : Las grasas deben ser emulsionadas Contracciones peristálticas Estómago Emulsification de grasas 7 Bilis (mas importante) Intestino & Agitación mecánica 1. Los triglicéridos entran a la boca y la lipasa Lingual (producida en la glándula sublingual) corta un AG 2. Cuando pasa a estomago la lipasa gastrica (producida por las c´élulas principales del estomago) corta otro AG 3. Pasa a intestino delgado donde las sales biliares, la lipasa l ´áctea y la lipasa pancretica/ coli pasa se encargan de emulsifiar las grasas 4. En el intestino grueso se forman los jabones de calcio 5. Se da la eliminación fecal - Los triglicéridos tienen dos vía: 1. Ingresar a intestino delgado 2. Ingresar a traves e la via porta al hígado donde se da la reesterificacion en celulas intestinales para luego formar los quilomicrones qe pasan a traves de linfa a circulación periferia Digestion de grasas en la boca y estomago Lipasa Lingual Lipasa Gástrica Es estable en pH hasta 5 : No es tan relevante en adultos pero si en lactantes es Trabaja en un pH optimo de 2,5 a 5 - Importante en lacatntante Puede seguir activa en est´ó’mago Producida por las células principales del estómago Sustrato: TG de cadena corta Producida por las células afinares de la glándula sublingual Lipasa Pancreatica - Es activada por: Colesterol Esterasa La coli pasa y fosfolipasa que se secretan como Es secretada por el páncreas zimógenos del páncreas y se activan por tripsina - Importante en TG con AG de cadena larga Fosfolipasa La fosfolipasa A2 separa el segundo AG · Corta la segunda posicion de un acido graso en un fosfolipidos Es secretada por el pancreas  Bilis & Es un líquido espeso secretado por el higado, formado por los hepatocitos Se almacena en la vesícula biliar : Neutraliza el pH de la salida del estómago y emulsifica las grasas Está compuesta po: Acidos biliares Colesterol Toxinas Pigmentos biliares (billirrubina) Cobre, zinc, mercurio Acidos Biliares I Sintetizados en el higado a partir del colesterol Forman sales biliares que son componentes anfipáticos que emulsifican las grasas : Ejemplos: acido cólico (formado de acido taurocólico o glicocólico), desoxicolico, etc. / Las sales biliares son sales sódicas o potásicas del acido taurocólico o glicocólico Absorcion de lipidos en el Intestino Normalmente se absorben de 60-130g de grasas consumidas - Monoglicerridos, AG, y glicerol difunde desde las micelas hacia la superficie de los en trocitos El colesterol libre entra al adipocitos por transport activo (los estériles vegetales compiten) Las sales biliares se absorben en el íleon Son transportadores de membrana, difusión facilitada Circulación enterohepática via porta Solo un 2% se excreta en las heces Lipidos en un Enterocito Se da la reesterificación y formación de TG, esteres de colesterol y FL Se da la formación de Quilomicrones, que son moleculas muy grandes que pasan a la linfa Se transportan en linfa y después a sangre (no van a la vena porta) Los AG cortos se unen a albumina y van a sangre El glicerol libre se absorbe y va a hígado por la vena porta Digestion y movilizacion de AG Lipasas degradan Los productos de En el Formación de los los TG (MG, DG, AG degradación difunden al citoplasma se quilomicornes (a partir de libres y glicerol) interior de las células de convierten de los TG, colesterol, y la mucosa intestinal nuevo a TG proteínas) Alipoproteinas Son proteinas que se unen a lípidos para su soporte : Agregados efericos con lípidos hidrofóbicos y cadenas laterales hidrofóbicas de proteína en superficie La ApocC-II activa la lipoportiena lipasa en los capilares de tejidos e hidrolizado los TG a AG y glicerol. Esos AG son captados por celulas de tejidos Diana Características principales de las apolipoproteinas Metabolismo general de lipoproteinas La vía endogenous son los lípidos producidos propiamente por el hígado La vía exógena son los n lípidos que se forman a partir de alimentos LDL, “el malo” se acumula en venas y arterias si está en exceso El HDL se encarga de eliminar el LDL, sim embargo ambos pueden llegar a ser perjudiciales si hay exceso Quilomicrones Contienen apoproteinas Apo B-48 Son particulas mas grandes y menos densas por ende flotan Dispersan la luz (apariencia turbia o lechosa del suero luego de los alimentos con grasa) Se producen en intestino delgado donde se empaquetan con los lípidos y apolipoproteinas dietéticas absorbidas Una vez en circulación se hidrolizan por lipasas (LPL en torrente sanguíneo:lipopropteina lipasa) y luego se transforman en quilomicrones remanentes o residuales Dichos rememnetes son reconocidos en hígado por los proteoglicanos y repcetores de remanentes para facilicitar su captación Papel principal: entrega de lípidos de la dieta a las células hepaticas y perifericas Digestion y Movilizacion de AG Quilomicrones residuales migran Los TG en higado pueden a hígado por sangre y son oxidarse o formar capatados por endocitosis por precursores de cuerpos receptores de apolipoproteinas cetónicos Mecanismos de Acción a traves de activacion de las Gs Adrenalina o glucagón La Gs activa la arenilla La lipasa sensible a se une al receptor de ciclasa, donde ATP pasa a > El AMPc activa la PKA > Fosforilación la peripilina A > - hormonas viaja a la > membrana y activa la ser AMPc superficie de gotícula proteína Gs de grasa a hidroliza TG, glicerol y AG ↓ Hacia musculo AG se libera a sangre y Se convierte a Una vez en el tejido se se enen a la ambumina El glicerol formado se espequeleticos, glicerol-3-fosfato y se disocia de la albumina e no covalente (hasta 2 fosforilación por la ↳ corazón y corteza - oxida a dihidroacetona X ingresan por 10AG por monómero) glicerol quinasa suprarrenal fosfato transportadores de membrana ↓ Por efecto de la triosa fosfato isomerasa se Se oxida en la glucólisis > obtiene glicerol debido-3-fosfato Lipolisis Genera AG y Glicerol  & Oxidacion de Acidos Grasos 1 - 1 ↓ 1 ( ( I ↓ Oxidacion de AG - Existen varias formas de oxidar los ácidos grasos, la más común es la beta oxidación, pero también existe la alfa y gamma oxidación & Dedenden de la cantidad de carbonos presentes en el AG y la presencia de insaturaciones I Con AG de 12 o menos C: entraban a mitocondria sin la necesidad de transportadores de membrana I Cuando son AG de mas de 12 C: se somete a la lanzadera de carnitina (3 rones enzimática) I CoA mitocondrias. Se encarga de la degradación oxidativa de piruvato, AG y algunos AA CoA citosólico: se utiliza para bio sintetizar otros AG i Previo a la oxidación de los AG deben ocurrir 2 pasos: : Activación de AG Entrada del AG activado a la mitocondria Lanzadera de Carnitina Segunda reaccion: Transesterificacion a la Carnitina Primera Reaccion: Esterificacion con CoA seguido de su transporte En este paso se da la formación de AG-CoA a través de la union del / AG-CoA se une al OH de la carnitina para formar un éster (acil carbonilo del AG con el SH de la CoA carnitina) Es catalizada por la enzima Acil CoA sintetasa S Catalizada por la enzima: Carnitina aciltransferasa en la membrana Se da un gasto de 2 ATP externa de la mitocondria Ocurre en el citosol o espacio intermemebrana Los ésteres de carnitina pasan por los poros formados por porinas y pasan a la matriz mitocondrial por difusión facilitada por el transportador acil carnitina/carnitina de la membrana interna de la mitocondria Tercera Reacción: Transesterificación de nuevo con CoA ↑ El grupo ácido graso pasa desde la carnitina a la CoA intramitocondrial Es catalizada por la enzima: Carnitina aciltransferasa I en la membrana interna de la mitocondria / Se regenera el acil graso CoA y lo libera junto con la carnitina Beta Oxidacion de AG saturados Fase 1 - En esta fase el AG experimenta la eliminación oxidativa de unidades sucesivas de dos carbonos en forma de Acetil CoA (a partir del extremo carboxilo de AG) I Es importante saber que por la cantidad de Acetil CoA formados van a ser la mitad de la cantidad de carbonos Fase 2 I En esta fase el Grupo Acetilo (del Acetil CoA) se oxida a CO2 en el ciclo de Krebs en mitocondria / Es muy importante saber que el Acetil CoA de la glucolisis es distinto al Acetil CoA que proviene de la oxidación de AG Fase 3 En las fases 1 y 2 se producen los transportadores reducidos (NADH y FADH2), en · la fase 3 se donan sus electrones a la cadena mitocondrial donde se transportan los electrones hacia el oxigeno con la fosforilación concomitante de ADP a ATP. De esa manera la energia liberada de la oxidación de los AG se almacena como ATP. Fase 4 Se da primero la deshidrogenacion del acil graso-CoA que genera un doble enlace · entre el carbonos alfa y beta generando un trans-delta2-enoil-CoA Catalizada por la enzima AcilCoA deshidrogenasa Se produce FADH2 a partir de FAD (semejante a la deshidrogenasa del Succinato en el ciclo de Krebs) Después e trans-delta 2-enoil-CoA sufre una deshidratación para formar un esteroisomero L-beta-hidroxiacilCoA Catalizada por la enzima: EnoilCoA hidratada Semejante a la adición de agua a la fumarasa en el ciclo de Krebs / Luego el L-Beta-hidrixiacilCoA sufre una deshidrogenación formado beta-CetoacilCoA Catalizada por la enzima: beta-hidroxiacilCoA deshidrogenasa Se produce NADH+ H+ (a partir de NAD+) Semejante a la malato deshidrogenasa en el ciclo de Krebs Después el beta-cetoacilCoA sufre una reaccion de tiólisis generando acetil-CoA y un / Acil CoA (tioester de CoA del AG) Catalizada por la enzima Acil CoA acetil transferasa (conocida como tiolasa) En la rxn se añade CoA-SH ENERGÍA Por cada vuelta se producen: : 1 FADH2 1,5 ATP 1 NADH 2,5 ATP 1 Acetil-CoA 10 ATP Resumen Beta Oxidación AG Saturados AG con mas de 12 C: Rxnes se catalizan por el complejo multienzimático asociado a membrana mitocondrial interna (proteína Trifuncional TFP): Subunidad alfa: enoil-CoA hidratada y Beta-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa Subunidad beta: Actividad tiolasa Cuando son menos o iguales a 12 C: se oxidan por otras enzimas solubles de lan matriz mitocondrial 1 Oxidacion genera: 1 Acetil-CoA, 2 pares de electrones, 4H+ Cada FADH2 dona 1 par de electrones ala cadena respiratoria y genera 1,5 ATP Cada NADH dona 1 par de electrones y genera 2,5 ATP  Beta Oxidacion AG saturados de numero impar En este caso la enzima carboxialsa gasta 1 ATP en vez de 2 i El Succinil CoA formado entra al Ciclo de Krebs En total : 4 ATP en este ciclo Cuando se calcule los ATPs, después de sumar cada vuelta, al final se suman 4ATPs Beta Oxidacion AG con insaturaciones La enzima enoil-CoA hidratasa (la de la segunda rxn) no puede actuar por la configuración “cis” generada por la instauración Para poder funcionar necesita dos enzimas: Delta 3-enoil-CoA isomerasa (actúa en monoinsaturados) 2,4-dienoil-CoA reductasa (actúa en poliinsaturados) Beta Oxidacion en AG Monoinsaturados Beta Oxidación de AG poliinsaturados ↑ NO ocurre la primera oxidación y por Se produce 1 FADH2 menos por cada doble enlace ende e produce 1 FADH2 menos por el Se gasta 1 NADHPH en la siguiente reacción doble enlace Regulacion de la Beta Oxidacion Pasa a beta Oxidacion por enzimas En hígado, el acil graso- mitocondriales - La vía depende de la velocidad de los acilgraso-CoA de la cadena CoA formado formado en larga de la membrana mitocondrial citosol: Pasa a conversion en TG y FL por enzimas citosólicas Puntos de Regulación de la Beta Oxidación 1. Paso limitante es el ciclo de carnitina 2. Concentración de Malonil-CoA: la Cn de malonil dela biosíntesis de AG de Cadena larga a partir de Acetil-CoA aumenta cuando se consumen muchos carbohidratos y dicho exceso que no se oxida se almacena como TG, el malonil-CoA es un inhibidor de la carnitina aciltransferasa I, lo que significa que los AG no pasarían por la membrana externa garantizando la inhibición de la bota oxidación de los AG y fabrique TG activamente 3. La concentración de NADH aumentada: se inhibe la beta- hidroxiacil-CoA deshidrogenasa (encargada de la tercera rxn —> la oxidación 4. La concentración de Acetil-CoA elevada: inhibe la tiolasa Cuando se esta en desando o ejercicio la oxidación de AG ocurre principalmente el músculo esquelético Alta expresión de receptores nucleares PPAR-alfa durante el ejercicio  Defectos Geneticos & Existen mas de 20 enferdedades genéticas asociadas La mutación en el gen que codifica para la enzima acil-CoA deshidrogenasa de cadena media MCAD ! Cuando esta mutada no oxida bien los AG de 6-12 C por ende se da la acumulación de grasa en el hígado I Tambien se dan altos niveles de acido octanoico lo que genera hipoglucemia, coma y muerte Peroxisomas / Semejante a la mitocondria I La oxidación de AG se da en 4 pasos: Adición de agua al Oxidacion del Deshidrogenación > Ruptura tiolitica por la CoA > doble enlace & betahidroxiacil-CoA resultante a una cetona - Ocurre la alfa oxidación cuando hay un grupo metilo en el carbono beta del AG I Difiere de la mitocondria porque los electrones pasan directamente de la flavoproteinas oxidasa al oxigeno y forma peroxido de hidrogeno y por efecto cataliza a oxigeno y agua / En mitocondria los electrones de la cadena pasan al oxigeno y genera agua y ATP Otros tipos de Oxidacion de AG: omega Oxidacion ! Ocurre en el retículo endoplasmatico del hígado y riñón Los sustratos son AG de cadena mediana (10-12C) Cuerpo Cetonicos en Hígado Formacion de Cuerpos Cetonicos / Los 3 cuepro cetonicos son: Acetona: eliminado en el aliento Beta-D-hidroxibutarato Acetoacetato / Para usar el Acetil-CoA en el ciclo de Krebs se necesita Oxalacetato & En hígado se producen gracias a: Ayuno prolongado Ejercicio intenso Diabetes no controlada Oxalacetato se usa en la gluconeogénesis No todo el acetil CoA entra a Krebs, ya que se usa en la formación de cuerpos cetónicos Cuerpos Cetonicos fuera del Hígado El beta-hidroxibutarato se oxida a acetoacetato : Por la enzima tioferasa se convierte en acetoacetato en acetoacetil-CoA Despues actúa la tiolasa generando 2 acetil-CoA que van al ciclo de Krebs La produccion y exportación de cue por cetónicos libera CoA lo que permite la oxidación continua de AG Cuerpos cetonicos en Diabetes Mellitus no Tratada Insulina es insuficiente Tejidos extrahepáticos Se produce la concentración Desaparece la Los AG entran a mitocondria no pueden captar de malonil-CoA (producto de inhibición de la - para degradarlos a acetil-CoA glucosa de la sangre partida de síntesis de AG) carnitina para convertirla en aciltransferasa I grasa La acumulación de El Acetil-CoA no ingresa a Niveles altos de Se sobrepasa la Krebs porque sus capacidad de los acetil CoA acelera la acetoacetato y beta- formación de cuerpos intermediarios se utilizaron hidroxibutirato provocan tejidos en la gluconeogéneis, el extrahepáticos para cetónicos que el pH sanguíneo baje cupeor produce más (acidosis oxidar los glucosa porque no está utilizando la que está en la sangre  Anabolismo de lipidos I Lipogenesis Es la produccion de AG a partir de Glucosa y otros derivados Se da a través de la AcetilCoA Carboxilasa Se ve favorecida ante una alta ingesta de carbohidratos Se ve inhibida ante una baja ingesta calórica, un alto consumo de grasa y deficiencia de insulina Se da a nivel de Citplasma en órganos como higado, pulmón, renal, mamario y adiposo Requiere de: NADPH+ H+ proveniente de la vía de la pentosa MN2+ como cofactor Bicarbonato como fuente de Carbonos ATP Sustrato: Acetil-CoA Producto: Ácido palmítico o plamitato Solo se produce este AG, a traves de otras rxnes lo transformamos en otros AG Como funciona la enzima acetilcarboxilasa En bacterias hay 3 subunidades polipeptídicas En eucariotas tenemos 1 polipéptido de 3 dominios Biotina Carboxilasa Transcarboxilasa Proteínas Portadora de Biotina 1. Ingresa el bicarbonato a la Biotina Carboxilasa y dona CO2, pegándole a la Biotina la molecula de bicarbonato 2. El dominio transcarboxilasa une el carbono proveniente del bicarbonato al Acetil CoA, formando el Malonil CoA Inhibidores de la enzima: Glucagón (ante niveles bajos de glucosa)/ Adrenalina Acil CoA de cadena Larga (ya tenemos AG producidos) Palmitoil CoA (es el producto de la lipogenesis pero unido al CoA) Activadores de la enzima: Ciatrato: indica si se da la síntesis o degradación de AG Insulina (antagonista del glucagón) Sintetasa AG (la sisters is como tal de AG) Es un complejo enzimático de 7 dominios Cada dominio cataliza una reacción en estepecifico Los dominios son: KS, MAT, DH, ER, KR, ACP, TE Es un homodimero: son dos Peptidos que se unen y cada Peptidos tiene 7 dominios con funcionales individuales a pesar de estar unidos Durante esta formación esta la proteinas trasnportadora de acilos que une al ácido pantotenico a un residuo de serina Pasos: 1. El primer paso en la síntesis de ácidos grasos es la carboxilación del acetil-CoA para formar malonil-CoA. Esta reacción es catalizada por la enzima acetil-CoA carboxilasa, que requiere biotina como cofactor y consume ATP. El malonil-CoA es un intermediario clave que aporta dos átomos de carbono al esqueleto del ácido graso en crecimiento 2. Una vez que se ha formado el malonil-CoA, el proceso de síntesis comienza con la transferencia de un grupo acetilo del acetil-CoA a la proteína portadora de acilo (ACP) dentro de la FAS. Esto establece el primer componente de la cadena de ácido graso 3. El siguiente paso es la condensación del acetil-ACP y el malonil-ACP, lo que conduce a la formación de acetoacetil-ACP con la liberación de CO2. Este paso es fundamental para iniciar la elongación de la cadena de carbono 4. La cadena de ácido graso se alarga a través de una serie de reacciones que incluyen: Reducción: Se reduce el acetoacetil-ACP a un intermediario llamado butiril-ACPutilizando NADPH como donador de electrones. Deshidratación: Se elimina una molécula de agua, produciendo un intermediario insaturado 5. Finalmente, se lleva a cabo una segunda reducción, en la que el intermediario insaturado se convierte en un ácido graso saturado. Este paso también utiliza NADPH y resulta en la formación de palmitato, un ácido graso de 16 carbonos, que es el producto final más común de la síntesis de ácidos grasos 6. Una vez que se completa la elongación de la cadena, el palmitato se libera de la FAS. Este ácido graso puede ser utilizado para la síntesis de triglicéridos o fosfolípidos, dependiendo de las necesidades metabólicas de la célula Lipogenesis 1. Condensación:La reacción inicial ocurre cuando la ácido graso sintasa condensa una unidad de acetil-CoA con malonil-CoA. Este paso libera CO₂ y da lugar a una molécula de β-cetoacil-ACP. 2. Reducción del Grupo Cetona (KR: Cetoacetil-ACP Rediuctasa): La cetona del β-cetoacil-ACP se reduce usando NADPH como donador de electrones, generando un grupo hidroxilo y transformando el compuesto en β-hidroxiacil-ACP. 3. Deshidrataci´ón (DH: Deshidratasa): En este paso, el grupo hidroxilo (-OH) es removido junto con un átomo de hidrógeno del carbono β, formando un doble enlace y convirtiendo el compuesto en enoil-ACP. 4. Reducci´ón del doble enlace (ER: Enol-ACP Reductasa): El doble enlace del enoil-ACP se reduce por la acción de la enoil-ACP reductasa, utilizando de nuevo NADPH como cofactor. Esto da como resultado un grupo saturado de acil-ACP, alargando la cadena de ácidos grasos en 2 carbonos. 5. Translocaci´ón del grupo acilo (KS: Cetosintasa): El grupo acilo recién formado se transfiere de la ACP al sitio de la cetosintasa (KS), liberando a la ACP para que pueda aceptar otro grupo malonilo. 6. Carga de Malonil-CoA (MAT: malonil/acetiltransferasa): La ACP se vuelve a cargar con otra unidad de malonil-CoA, que se une a la ACP gracias a la actividad de la malonil/acetil transferasa (MAT). 7. El ciclo se repite:El ciclo se repite varias veces, añadiendo dos carbonos en cada vuelta hasta que se alcanza la longitud deseada del ácido graso. Reaccion Global Acetil CoA + 7 Malonil CoA + 14 NADPH + H+ Palmitato + 7 CO2 + 6 H2O + 8CoASH + 14NADPH+ Son 6 aguas porque a pesar de ser 7 vueltas para realizar el ciclo com pleito en el último paso, donde se suelta el AG del complejo enzimático se : requiere de AGUA En eucariotas posterior a la lipogénesis en el retículo endoplasmatico es el sitio principal de alargamiento y saturación de AG, también sucede en mitocondria / En el caso de los AG, para que el Acetil CoA logre salir de la mitocondria utiliza una lanzadera, para esto primero a la molécula de Acetil CoA se le une Oxalacetato y cuando pasa por la enzima Citrato Sintasa se convierte en Citrato, luego este Citrato sale de la membrana de la célula a traves de un transportador de Citrato hacia el citoplasma, una vez en citoplasma, la enzima Citrato liada con ayuda de ATP me devuelve mi molecula de Acetil-CoA y mi Oxalacetato. Regulacion de la Lipogenesis La insulina es promovedora de la enzima Citrato Liasa, que me permite la síntesis de Acetil CoA El Glucagon y la Adrenalina inhiben a la enzima Acetil-CoA Carboxilasa, la que permite convertir el Acetil-CoA en Malonil CoA.  Como se obtienen otros ag a partir del acido palmitico / El alargamiento de AG se da principalmente a nivel de Retículo Endoplasmático a traves de las enzimas AG elongasas I Las enzimas que introducen insaturaciones en los AG se llaman Desaturasas, en el organismo hay 9 Desaturasa / En planetas existen otras elongasas y desaturasas que permiten formar más AG distintos del Ácido Palmítico S El ácido Linoleico y Ácido Linolénico son AG esenciales Como funciona la desaturasa? ↑ Funciona como una serie de reacciones redox que termina en la formación del la insaturación en el AG Al final de la serie de reacciones se necesita la presencia de O2 para que este utilice los H+ y forme Agua - A través de los AG esenciales podemos obtener otros AG que utilizamos para biosíntesis de moléculas en otras vías metabólicas como el Ácido Araquidónico Eicosanopides o icosanoides Son moleculas de señalización potente I Se produce a nivel de Retículo Endoplasmatico Su produccion esta catalizada por la Ciclohoxigenasa COX 1 y COX 2 La COX 1 esta a nivel de mucosa gastrica La COX 2 esta asociada a inflamación, dolor y fiebre En plaquetas hay enzimas llamadas tromboxano sintetasa: TA2, constricción VS y agregación plaquetaria Esterificacion Es el proceso en el cual los AG se convierten en TG para ser almacenados El nombre de la reaccion se debe al tipo de enlaces que estos forman (enlaces éster) Estas reacciones se dan principalmente en Hígado, adipocitos e intestino delgado a nivel de citosol Posee 3 etapas: Activación del glicerol : depende de en cual tejido se este realizando la reaccion la enzima que lo realice Activación de AG Esterificacion de AG Activación del Glicerol En los adipocitos se da la activacion con la enzima glicerol-3-fosfato deshidrogenasa, esta utiliza NADH En higado se da la activacion con la enzima glicerol quinasa, esta utiliza ATP Activación del AG Se da a traves de la enzima Acil CoA Sintetasa utilizando ATP como fuente de energía Ácido Palmítico + CoASH Palmil CoA Esterificación El glicerol-3-fosfato (ya sea de hígado o adipocito) se une a 2 Acil CoA y atraves de la enzima Aciltransferasa se forma el Triglicérido Regulacion de la Esterificación Los carbohidratos y proteinas de la dieta a traves de distintas rxnes me forman el Acetil CoA La insulina promueve la formación de Acetil CoA y por ende la formación de AG En pacientes con Diabetes no se promueve la formación de Acetil CoA Ciclo del Triacilglicerol - Glucagón y Adrenalina estimulan la vía Gliceroneogenesis / A través de una molécula de piruvato se puede formar glicerol-3-fosfato para la síntesis de TG en tejido adiposo ↑ La PEP carboxiquinasa puede aprovechar y llevar una molecula de piruvato y convertirla en glicerol-3-fosfato para síntesis de TG Los AG liberes en sangre generan resistencia ala insulina e interfieren con el uso de la : glucosa en músculo Produccion de Fosfolipidos En la estrategia 1 el diacilglicerol es el compuesto que se activa con CDP, formando CDP-diacilglicerol. Este compuesto es un intermediario clave en la síntesis de fosfolípidos. 1 CDP-diacilglicerol reacciona con un grupo de cabeza, que es una molécula que contiene un grupo hidroxilo (-OH). 2 El grupo de cabeza ataca al enlace pirofosfato del CDP-diacilglicerol, lo que libera CMP (citidina monofosfato) y une el grupo de cabeza al diacilglicerol, formando el fosfolípido deseado. En la segunda estrategia el grupo de cabeza es el que se activa mediante CDP. 1 El grupo de cabeza (que contiene un grupo fosfato) se activa al unirse con CDP, formando CDP-grupo de cabeza. 2 Este compuesto activado luego reacciona con un diacilglicerol (que tiene un grupo hidroxilo libre en su posición de fosfato). 3 Se libera CMP y el grupo de cabeza se une al diacilglicerol para formar el fosfolípido. En procariotas solo se da la vida 1, pero a partir de algunos fosfolipidos podemos formar otros  Formacion de esfingomielina a partir de Palmitoil-CoA La formación de esfingomielina a partir de palmitoil-CoA es parte de la biosíntesis de esfingolípidos, que son importantes componentes de las membranas celulares, especialmente en las células nerviosas. Aquí te explico de manera sencilla el proceso mostrado en la imagen: Paso 1: Formación de β-Cetosfinganina El proceso comienza con palmitoil-CoA (un ácido graso activado) y serina. I Estos dos compuestos se condensan para formar β-cetosfinganina, con la liberación de CoA-SH (coenzima A) y CO₂ (dióxido de carbono). Paso 2: Reducción a Esfinganina La β-cetosfinganina se reduce (gana electrones) mediante NADPH para formar esfinganina. En esta reacción, NADPH se convierte en NADP⁺. Paso 3: Formación de N-Acilesfinganina A la esfinganina se le une un ácido graso mediante acil-CoA, formando N- acilesfinganina. Este paso implica la liberación de CoA-SH. Paso 4: Oxidación a Ceramida La N-acilesfinganina se oxida para convertirse en ceramida, un intermediario clave en la síntesis de esfingolípidos. Esta oxidación ocurre mediante una oxidasa de función mixta. Paso 5: Formación de Esfingomielina La ceramida reacciona con fosfatidilcolina para formar esfingomielina. En esta reacción, el grupo fosfato unido a colina (de la fosfatidilcolina) se transfiere a la ceramida, mientras que se libera diacilglicerol. Colesterogenesis El 50% de síntesis de colesterol se ds forma endógena en adultos saludables Esta reaccion se da a nivel de Citoplasma y RE Se da en todas las células principalmente en Hígado El colesterol es anfipático y da origen a otro tipo de compuestos vitales en el cuerpo Pirofosfomevalonato Descaboxilasa 1. HMG CoA reductasa 2. CO2 & 3. Mevalonato Isopentenil Pirofosfato (IPP) 2X Acetil-CoA & - 2 ATP 2ADP 2 NADPH + 2H+ 2NADP Mg2+ Isopentil pirofosfato isomerasa Cis-Prenil Transferasa Cis-prenil transferasa 6. W Farnesil Pirofosfato Geranio Pirofosfato (GPP) & Dimetil Alil Pirofosfato (DPP) (FPP) 5. PPI 4. Escualeno Sintasa V Escualeno 7. Reacciones intermedias En plantas el producto final es estigmasesterol Colesterol 8. · En hongos el producto final es ergoesterol Como se transporta el colesterol a los tejidos? El colesterol se mueve desde el hígado a los distintos tejidos atrav es de lipoproteinas : Para que el colesterol se pueda unir a la lipoproteinas primero se convierte en un éster de colesterol a traves de la enzima Acil- CoA- colesterol aciltransferasa (ACAT) Regulación de la síntesis de Colesterol SREBP (Sterol Regulatory Element-Binding Protein) es una proteína que está unida a la membrana del retículo endoplasmático junto con SCAP i (SREBP Cleavage Activating Protein). En condiciones normales, cuando los niveles de colesterol son adecuados, el colesterol se une a SCAP. Esta unión impide que el complejo SCAP- SREBP se mueva hacia el complejo de Golgi, bloqueando la activación de SREBP. Cuando los niveles de colesterol bajan, el colesterol ya no se une a SCAP. Esto permite que el complejo SCAP-SREBPmigre al complejo de Golgi. En el Golgi, SREBP sufre dos cortes proteolíticos (por acción de proteasas). Estos cortes liberan el dominio N-terminalde SREBP, que es la parte activa de la proteína. La porción liberada de SREBP viaja al núcleo, donde se une al ADN y activa la transcripción de genes que están involucrados en la síntesis de colesterol y otros lípidos. Por otro lado la enzima HMG CoA-Reductasa Está en estado inactivo cuando esta fosforilada Se inhibe en presencia de glucagón Se activa en presencia de insulina Se inhibe cuando hay concentraciones altas de colesterol intracelular Se inhibe cuando hay entrada de colesterol a a célula mediada por receptores (de manera externa) Cuando se da la regulacion de la produccion de colesterol en se regula la transcripción genica y los receptores celulares asociados a este Una inhibición farmacológica se da a traves de las estatinas, estas inhiben la produccion de colesterol en el organismo Moléculas producidas a partir del Colesterol El colesterol se puede convertir en Pregnenolona, que posteriormente se convierte en progesterona, y de ahi podemos owner distintas moleculas como: Cortisol: afecta el metabolismo de proteinas y glúcidos, suprime la respuesta inmune, la inflamación y las respuestas alérgicas Corticoesterona: esta luego se puede convertir en aldosterona que regula la reabsorción de sodio, cloruro, bicarbonato en riñón Testosterona y estradiol: son hormonas sexuales masculinas y femeninas. Influyen en las características sexuales secundarias; regulan el ciclo reproductor femenino Todas estas moleculas se producen a nivel de mitocondria, corteza suprarrenal, testiculo y ovario A partir del colesterol podemos formar dos moléculas importantes: Ácido Glucocólico (acido biliar primario) Ácido Taurocólico (acido biliar primario) A partir del Ácido Glucocólico podemos formar el acudo desxocólico (acido biliar secundario) Tambien los ácidos tauroquenodesoxicólico y glucoquenodesoxicólico (ácidos biliares primarios) pueden producir el ácido litocólico que son producidos por microorganismos en el intestino Tambien a partir del colesterol podemos formar la vitamina D Las vitaminas E,K,y A son producidas a partir del isopentil pirofosfato (precursor del colesterol)