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Biología II Jimena Valladares :)  Naturaleza del gen y del genoma #2 Genética clásica o mendeliana Johann Gregor Mendel (1822): padre de la genética. Comenzó a experimentar con chícharos en 1856 y obtuvo resultados hasta 1863. No obtuvo ningún reconocimiento por sus apo...

Biología II Jimena Valladares :)  Naturaleza del gen y del genoma #2 Genética clásica o mendeliana Johann Gregor Mendel (1822): padre de la genética. Comenzó a experimentar con chícharos en 1856 y obtuvo resultados hasta 1863. No obtuvo ningún reconocimiento por sus aportes. Gen y Genoma Genoma: conjunto de todos los genes que están presentes en las especies, necesarios para construir un organismo. (estatura, color de ojos o cabello) Gen/Genes: Son secuencias de nucleótidos (adenina, guanina, timina, citosina y uracilo) que se encuentran codificados en un sitio específico dentro del cromosoma llamado locus. ○ regiones en donde se van a ubicar los genes: Locus: singular Loci: plural Alelos: Son las formas alternativas de cada gen y pueden ser de dos tipos: ○ Dominante: Se escriben con letra mayúscula, el carácter dominante es el más fuerte; por tanto en el organismo siempre va a ser visible. ○ Recesivo: Se escriben con letra minúscula, el carácter recesivo es el que es vencido, por lo tanto solo se manifiesta cuando no está frente a un dominante. Homocigotos y heterocigotos Homocigotos: alelos iguales ○ recesivos o dominantes: aa, AA Heterocigotos: alelos diferentes Genotipo y Fenotipo Genotipo: Es el conjunto de todos los alelos que tienen un organismo tanto dominantes como recesivos. Fenotipo: Es el conjunto de rasgos que se expresan, o sea, son visibles (color, forma, tamaño) y medibles (tipo de sangre, función y cantidad de hormonas, etc). Naturaleza química del gen Dentro del núcleo de la célula, el ADN se compacta en cromosomas los cuales contienen secuencias de nucleótidos que conforman los genes de un individuo. Los cromosomas se ven únicamente cuando la célula está en proceso de división. Composición del a ADN Los nucleótidos se componen de 3 partes: Bases nitrogenadas: ○ Purinas o Puri-AG : compuestas de 2 anillos (adenina, guanina) ○ Pirimidinas Puri-CTU: compuestas de 1 anillo (citosina, timina y uracilo)  Azúcar de 5 carbonos ○ ADN: desoxirribosa (perdió un o en 2 prima) ○ ARN: ribosa Grupo fosfato (P) ○ ADN: grupo H ○ ARN: grupo OH ○ ´: primas (2 prima: diferencia entre ribosa y desoxirribosa) sin prima: bases nitrogenadas con prima: azúcares ○ La forma trifosfato sirve como el elemento constitutivo precursor para la síntesis de ácidos nucleicos. (los ácidos nucleicos se conforman a partir de una forma trifosfatada) Nucleósido y nucleótido Nucleósido: base nitrogenada + azúcar Nucleótido: Base nitrogenada + azúcar + fosfato (extremo 5´: se adhiere el grupo fosfato) ○ 1. nucleósido ○ 2. nucleósido monofosfato ○ 3. nucleósido difosfato ○ 4. nucleósido trifosfato (sin este no hay nucleótido) ○ forman nucleótidos Enlaces en el ADN Tipos de enlace en la molécula de ADN: 1. Enlace glucosídico= entre base nitrogenada y azúcar 2. Enlace fosfodiéster= entre nucleótidos pero solo los que pertenecen a la misma cadena 3. Enlace éster= entre el azúcar y el fosfato 4. Puentes de hidrógeno= entre 2 bases nitrogenadas que pertenecen a cadenas distintas. Ej: a. citosina y guanina: 3 puentes de hidrógeno (unión más estable) b. adenina y timina: 2 puentes de hidrógeno Teoría del tetranucleótido La teoría del tetranucleótido suponía que la porción de cada nucleótido en el ADN debía ser de 25%. Las proporciones entre A y T, C y G: son iguales, se complementan. Erwin Chargaff, encontró que la relación de las cuatro bases fue muy distinta entre organismos. Chargaff comprobó que la proporción en el número de purinas es similar al número de pirimidinas. ○ dTMP: desoxitimina monofosfato ○ dGMP: desoxiguanina monofosfato ○ dAMP: desoxiadenina monofosfato ○ dCMP: desoxicitisina monofosfato agregar fotos de la presentación ipad Ejemplo: Determinación de bases nitrogenadas Si el contenido de G+C de una molécula de ADN es 60%, ¿cuál es el % de las cuatro bases (G,A,C,T)? agregar foto de la presentación ipad Estructura del ADN propuesta por Waston y Crick Características del ADN: Doble hélice Antiparalela (una hélice de 5´= 3´ prima y otra de 3´= 5´) Dextrógira (gira hacia la derecha)  La parte exterior se compone de fosfato y azúcar La parte interior se compone solo de bases nitrogenadas ○ las bases nitrogenadas son hidrofóbicas El grupo fosfato le da cargas negativas a las moléculas de ADN ○ la carga es negativa viene de los grupos fosfato Las 2 hélices se mantienen unidas por puentes de hidrógeno Estructura molecular del ADN Cada vuelta completa es de 34 Armstrong(3.4 nm) de longitud y 10 pb (pares de bases) El surco mayor alterna con el surco menor. ○ El surco mayor (22A´ o 2.2 nm) lleva un mensaje en forma que puede leerse mediante proteínas de unión a ADN. La mayoría de los factores de transcripción (proteínas) se unen al ADN en el surco mayor. ○ El surco menor (12 A´ o 1.2 nm) de ADN menos informativo La doble hélice tiene un diámetro de 20A´ (2.0nm) Funciones principales del ADN Almacenamiento de información genética: El ADN debe contener un registro de instrucciones que determinen todas las características heredables que un organismo pueda demostrar. Replicación y herencia: El ADN debe contener la información para la síntesis de nuevas cadenas de ADN (replicación). La replicación del ADN permite que las instrucciones genéticas se transmiten de una célula a sus hijas y de esta forma, de un individuo a su descendencia. Expresión del mensaje genético: El ADN debe usarse para dirigir el orden por medio del cual los aminoácidos específicos se incorporan a una cadena polipeptídica. (a partir de nuestro ADN se genera una molécula de ARN, la cual contiene toda la info para la síntesis de proteínas). Características del ARN Muy similar al ADN Se cambia una molécula desoxirribosa por una ribosa Cambia la Timina por el Uracilo (exclusivo del ARN)  Monocatenario (excepto en regiones complementarias y virus, serían bicatenarios) Hay tres principales tipos: ○ ARN mensajero: importante en la transcripción (pasar de ADN a ARN) del ADN. Se sintetiza en el núcleo y se encuentra citoplasma El ADN no tiene núcleo ○ ARN de transferencia: participa en la traducción (pasar el ARN a proteína) del ARNm. Está en forma de cruz y sintetiza en el núcleo y se encuentra en el citoplasma ○ ARN ribosómico: componente de los ribosomas, sintetiza en el núcleo y se encuentra en los ribosomas ribosomas: subunidad mayor y menor Origen del ARN Para poder crear los diferentes tipos de ARN debemos de tener como molde el ADN Los ribosomas se pueden regenerar Cada 3 bases nitrogenadas se encuentra un aminoacido Comparación entre el ADN y ARN ADN: núcleo, mitocondria y cloroplasto Empaquetamiento del ADN El ADN debe compactarse o empaquetarse para que pueda formar los cromosomas, para ello requiere de ciertas proteínas denominadas histonas. ○ Histonas: carga positiva El ADN cargado negativamente es atraído hacia las histonas cargadas positivamente, envolviendose dos veces. Existen 2 tipos de histonas: ○ Histonas centrales o internas: (conforman el octámero) Compuesto de 4 moléculas: H2A, H2B, H3 y H4 Alrededor se enrollan 146 pb de ADN (conforman el nucleosoma) ○ Histonas enlazadoras: (H1) abraza a los 146 pb en dos vueltas a los octámeros Compactación de la cromatina El ADN + histonas= cromatina A medida que se forma la cromatina, puede estar adquiriendo 2 modelos que son: ○ Modelo de zig-zag ○ Modelo solenoide Tipos de cromatina Existen dos tipos de cromatina a lo largo del material genético Heterocromatina: Se encuentra muy compacta y densa, por lo que se encuentra transcripcionalmente inactiva. Eucromatina: Se encuentra más relajada y dispersa, por lo que se encuentra transcripcionalmente activa. Intrones y exones Son secuencias de nucleótidos que están presentes a lo largo del material genético de forma intercalada Estasa secuencias forman parte del ARN mensajero inmaduro cuando las proteínas del proceso de transcripcion de la ecromatina (ADN transcei cionalmente activa) ○ Exones: es el material genético importante que da origen a la formación de proteínas ○ Intrones: Son secuencias basura que no tienen importancia de la sintesis de proteinas Envoltura nuclear El material genético de los organismos eucariotas se encuentra protegido en el núcleo. Dentro del núcleo se encuentra el nucleolo que es una organela muy importante ya que se encarga de sintetizar los ribosomas. El núcleo presenta una doble membrana, denominada membrana nuclear. Poros nucleares *terminar apuntes con video de clase Decromatina a cromosoma  Naturaleza del gen y del genoma #1 Características del cromosoma brazo p: arriba brazo q: abajo Centrómero: en donde se unen las cromátidas hermanas ○ material genético repetitivo Cinetocoros: el mitótico y meiótico Telómeros: están en los extremos de los cromosomas Cromosoma 3: tiene menor cantidad de telómero Cariotipo humano Es una prueba citogenética y es el ordenamiento de cromosomas de un individuo. Hay alteraciones numericas y estructurales Se ordena por: ○ tamaño, posición del centrómero y patrón de bandas (huella digital de los cromosomas) Ideograma: Representación gráfica de los cromosomas Aneuploidía: monosomía trisomía Poliploidia: triploidia o tetraploidia Deleción: quitar o romper un segmento de nuestro cromosoma Cariotipo humano ordenado por tamaño Al realizar un cariotipo se debe tomar en cuenta el tamaño de cada uno de los cromosomas La identificación del cromosoma correcto es imprescindible para el ordenamiento de los cromosomas sexuales y autosómicos. Cromosoma X: más información genética Cariotipo humano: ordenamiento por posición del centrómero La posición del centrómero forma parte del reconocimiento de cada cromosoma. Cromosoma metacéntrico: el centrómero está cabal en medio de los brazos. Cromosoma submetacéntrico: el cromosoma se va más hacia el centrómero Cromosomas acrocéntricos: está muy cerca del centrómero Cromosoma telocéntrico: el centrómero está ubicado en uno de los centrómeros Cariotipo humano: Ordenamiento por Bandeo Cada cromosoma tiene un bandeo único y ayuda al reconocimiento del cromosoma Los cromosomas adquieren una coloración específica cuando se tiñe con Giemsa (tinción bandas G) diferencia heterocromatina (bandas juntas) y eucromatina (bandas claras) Clasificación de cromosomas para cariotipos Grupo A: Incluye los pares cromosómicos 1, 2 y 3. Se caracterizan por ser cromosomas muy grandes. 1 y 3 son metacéntricos, mientras que el 2 es sub-céntrico.  Grupo B: Incluye los pares cromosómicos 4 y 5. Se trata de cromosomas grandes y submetacéntricos. Grupo C: Incluye los pares cromosómicos 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, X. Son cromosomas medianos submetacéntricos. ○ También clasificamos el cromosoma sexual X Grupo D: Incluye los pares cromosómicos 13, 14 y 15. Se caracterizan por ser cromosomas medianos acrocéntricos con satélites (son como antenas) Grupo E: Incluye los pares cromosómicos 16, 17 y 18. Son cromosomas pequeños, metacéntrico el 16 y submetacéntricos 17 y 18. Grupo F: Incluye los pares cromosómicos 19 y 20. Se trata de cromosomas pequeños y metacéntricos. Grupo G: Incluye los pares cromosómicos 21, 22, Y. Se caracterizan por ser cromosomas pequeños y acrocéntricos con satélites. Fórmula cromosómica Para escribir la fórmula cromosómica de un individuo en un cariotipo se debe considerar lo siguiente: Monosomía: 45, X0 ○ síndrome de turner Trisomía de cromosomas sexuales: 47,XYY ○ Síndrome de Jacob o super macho Trisomía de cromosomas sexuales: 47,XXY ○ Síndrome de klinefelter Trisomía de cromosomas autosómico: 47, XY, +21 ○ Síndrome de down Estructura y estabilidad del genoma Todos los individuos de una misma especie muestran el mismo grupo de genes Los individuos de una misma especie poseen de modo invariable ligeras diferencias (alelos) de muchos de estos genes y es por ello que todos somos diferentes El ADN tiene la capacidad para separarse en las dos cadenas que lo componen (desnaturalizarse) y volverse a unir (renaturalización) Esta capacidad del ADN desempeña un papel clave en la biotecnología moderna, incluidas la secuenciación, clonación y amplificación del ADN (ej: prueba de PCR) Mutaciones Es cualquier cambio en la secuencia de ADN (bases nitrogenadas), sin importar el resultado morfológico o fisiológico y puede ser heredable Las mutaciones pueden ser positivas o negativas Provocan variabilidad genética Crea proteínas normales y funcionales o se sintetiza una proteína con función anormal o no se sintetiza Mutágenos Son agentes ambientales químicos (diversas sustancias y moléculas) y físicos (radiación), que aumentan las tasas de las mutaciones Tipos de mutaciones Denovo: mutaciones nuevas Inducidas: susceptibilidad al ambiente o hereditaria Por tipo de célula Células somáticas: no está mutado por completo y no se puede transmitir a la descendencia Células germinales: 100% mutado y si se puede transmitir la enfermedad a la descendencia Por el nivel donde ocurre: puntuales Transición: ocurre entre mismas purinas o entre mismas pirimidinas Transversión: ocurren cambios de purinas a cualquier pirimidina purina y al igual pasa con las pirimidinas Inserciones: se agrega una base nitrogenada extra pero no cambia los originales Deleción: se quita o se remueve una base nitrogenada Por el nivel donde ocurre: génicas Duplicación: se copia o duplica una sección o región del cromosoma Inversión: se le da vuelta a la parte del cromosoma Deleción: se quita un gen o varios genes del cromosoma Inserciones: se insertan fragmentos de un cromosoma a otro Traslocaciones: se da entre dos cromosomas para formar un cromosoma nuevo con sus diferentes partes Translocaciones recíprocas: da y recibe Traslocaciones no recíprocas: da y no recibe Por el nivel en donde ocurre: cromosómica Ocurre a nivel de cromosomas sexuales y somáticos Cromosoma en anillo Por su origen: espontáneas e inducidas Espontáneas: no se debe al ambiente o factores hereditarios ** Inducidas: se deben a diferentes factores como factores físicos, químicos o biológicos Por su efecto: silenciosas, con sentido o sin sentido Mutación silenciosa: aunque haya un cambio en las bases nitrogenadas se sigue codificando el mismo aminoácidos Mutación con sentido erróneo: se cambia la base nitrogenada por lo tanto se cambia el aminoácido y no es el sentido adecuado Sin sentido: se cambia la base nitrogenada y la proteína se trunca y se codifica a un stop de forma prematura Ingeniería genética Técnica de ADN recombinante, se modifica una molécula de ADN para que eventualmente se genere el producto, se puede crear insulina Plantas y animales transgénicos, aumenta su productividad, respetando el medio ambiente Enzimas de restricción cortar segmentos de ADN para metelo en una célula y que las sinteticen por nosotros,reconocen secuencias palindrómicas generan cortes romos o cohesivos, los cortes romos son completamente verticales mientras los cortes cohesivos es en zigzag los cohesivos son ideales porque se pegan fácil al organismo seleccionado expR1-escherichia-coli-1  Núcleo celular interfasico Clase #3 Componentes del núcleo interfásico El contenido del núcleo está encerrado por una envoltura nuclear, que forma un límite entre el nucleoplasma y el citoplasma. El contenido de un núcleo de una célula interfásica (no mitótica) están: 1. La cromatina: ADN+histonas. 2. Uno o más nucléolos: Utilizados para síntesis de ARNr y ensamblaje de subunidades de ribosomas. 3. El nucleoplasma: Sustancia fluida en la que se disuelven los solutos del núcleo. Estructura de la envoltura nuclear Consiste en 2 membranas dispuestas paralelamente entre sí, separadas por un espacio intermembrana que mide entre 10 a perinuclear space 50nm. A lo largo de la envoltura nuclear existen más de 60 diferentes proteínas transmembrana. Ambas membranas se fusionan en sitios que forman los poros nucleares, los cuales son circulares compuestos de complejos proteicos. ○ Poro nuclear: las membranas se fusionan en los poros nucleares, los cuales son circulares y compuestos de complejos nucleicos ○ Membrana externa: Tiene incrustados varios ribosomes, además, es continua con la membrana del RER ○ Espacio Intermembrana: también es continuo con la luz del RE, conecta directamente con el espacio intermembrana del RER ○ Membrana interna: está unida por medio de proteínas integrales a una lámina nuclear Complejo de poros nucleares NPC: complejo de poros nucleares El NPC tiene más de 30 proteínas diferentes llamadas nucleoporinas La envoltura nuclear es la barrera entre el núcleo y el citoplasma y los poros nucleares son las vías de acceso a través de esta barrera.  Los poros nucleares tienen una estructura en forma de rosquilla llamada complejo de poros nucleares (NPC). ○ Los NPC, tienen más de 30 proteínas diferentes llamadas nucleoporinas. En el centro de las NPC, se encuentra un canal central que está rodeado de un anillo de nucleoporinas. Entre las nucleoporinas se encuentra un subconjunto de proteínas con gran número de fenilalanina-glicina (FG) repetidas. Las repeticiones FG se agrupan en una región llamada - ARNr sale del núcleo en forma de subunidad mayor y menor - Histonas tienen que ingresar al núcleo, proteínas Macromoléculas a través de la envoltura nuclear Existe una familia de proteínas que funcionan como receptores de transporte, que ayudan a las macromoléculas a cruzar la envoltura nuclear por medio de los poros nucleares. Dentro de esta familia están: Las importinas: que mueven macromoléculas del citoplasma al núcleo. Las exportinas: mueven las macromoléculas del núcleo al citoplasma. Importinas: mecanismo de acción La carga (macromolécula) presenta un tramo de aminoácidos que funcionan como una señal de localización nuclear (NLS). 1. La NLS, presente en la carga, es reconocida por la importina que le ayuda a pasar a través del poro nuclear, desde el citoplasma hacia el nucleoplasma. 2. Una vez dentro del núcleo, la carga continúa atada a la importina.  3. Una proteína de unión llamada Ran-GDP (inactiva), se activa al fosforilarse por medio de una proteína accesoria llamada RCC1. 4. La Ran-GDP se convierte en Ran-GTP, la cual se une a la importina y se impulsa la liberación de la carga. 5. El complejo importina-RanGTP salen hacia el citoplasma por medio del poro nuclear. 6. Fuera del núcleo, otra proteína accesoria llamada GAP, hidroliza la Ran-GTP convirtiéndola en Ran-GDP, la cual nuevamente ingresa al núcleo. 7. La importina queda libre para volver a unirse a otra carga. Exportinas: mecanismo de acción La carga (macromolécula) presenta un tramo de aminoácidos que funcionan como una señal de exportación nuclear (NES). 1. La NES presente en la carga, es reconocida por la exportina y se une a ella. 2. Al mismo tiempo el complejo carga-exportina se une la Ran-GTP. 3. El complejo carga-exportina-RanGTP, cruzan el poro nuclear, desde el nucleoplasma hacia el citoplasma. 4. En el citoplasma 5. Fuera del núcleo, la proteína accesoria GAP, hidroliza la Ran-GTP convirtiéndola en Ran-GDP, lo cual también provoca la separación de la carga y la exportina. 6. La exportó a y la Ran-GTP, ingresan independientemente cada una al nucleoplasma Empaquetado de genoma eucariota Tipos de cromatina Existen 2 tipos de cromatina a lo largo del material genético. Heterocromatina: Se encuentra muy compacta y densa, por lo que se encuentra transcripcionalmente inactiva (no transcribe nada ya que no se puede acceder a la información que contiene). Existen dos tipos: Constitutiva: Permanece en estado compactado en todas las células en todo momento y por lo tanto, representa ADN que se silencia de forma permanente. Se encuentra en regiones termométricas y centro métricas, así cómo en el brazo distal del cromosoma y. Facultativa: Cromatina que se ha inactivado específicamente durante ciertas etapas de la vida. Eucromatina: Se encuentra más relajada y dispersa, por lo que se encuentra transcripcionalmente activa. Replicación del ADN Clase #4 Dogma central de la Biología Molecular ADN, ARN y proteínas Replicación: proceso de hacer una copia exacta de ADN, del ADN original Transcripción: Es el proceso de copiado del ADN para generar un ARN monocatenario idéntico en secuencia a una cadena de ADN dúplex (se transcribe en el mismo lenguaje que los nucleótidos) Traducción: Proceso de la secuencia de nucleótidos de ARN que se concierte en la secuencia de aminoácidos de una proteína (se traduce a otro idioma: el de los aminoácidos) Transcripción inversa: Es el proceso de una copia de ADN monocatenario que se genera a partir de ARN monocatenario (presente en los retrovirus) Replicación del ADN Descubierto por James Walston y Francis Crick Proceso semiconservativo y antiparalelo ○ Una hélice se vuelve un molde para que se fabrique una hebra complementaria ○ Cada célula hija tiene una cadena original y una complementaria Propósito de la replicación: que el ADN se copie a sí mismo Ocurre una sola vez por cada generación celular, enzimas y ATP. Replicación en procariotas El ADN se encuentra distribuido por todo el citoplasma No tiene histonas Sucede en el citoplasma Replicación de ADN procariota Hebra conductora: hebra que se copia de forma continua Hebra retardada/rezagada: Hebra que se copia de forma discontinua (fragmentos de Okazaki 1000-2000 nucleótidos) Ambos hebras se sintetizan de 5p a 3p Topoisomerasa: gira a la izquierda (ADN girasa) Enzimas/proteínas que participan en el proceso Replicación del ADN en eucariotas Es muy parecido a la de procariotas Eucariotas tienen 1000 veces más ADN que procariotas. Semejanzas: ○ Semiconservativa y antiparalela  ○ Formación de burbujas con sus horquillas de replicación ○ Hebra conductora= síntesis continua ○ Hebra retardada= fragmentos de okazaki ○ Burbuja de replicación ○ Horquilla de replicación Diferencias: ○ ADN asociado a histonas cuando se replica el ADN las histonas también tienen que hacerlo las nuevas histonas como las antiguas se reparten aleatoriamente entre las 2 hebras ○ Proceso es más lento 500 nucleótidos (procariotas) y 50 nucleótidos (eucariotas ) ○ Hay varios sitios de origen llamados replicones ○ fragmentos de Okazaki son más pequeños ○ la replicación se da en la interfase del ciclo celular Todas las ADN polimerasa sólo puede agregar nucleótidos en dirección 5´ a 3´ Las ADN polimerasas no pueden iniciar la síntesis de ADN ¨desde el principio¨ (excepción de la ADN polimerasa) todos quieren un cebador El cebador es generalmente una cadena de ARN corta Daño del ADN El ADN es una de las moléculas celulares más susceptibles al daño ambiental Cuando se afecta por: ○ radiación ionizante: esqueleto de la molécula sufre con frecuencia roturas (se rompe o la doble helice o una de las hebras)  ○ Diversos reactivos químicos: las bases de una molécula de ADN pueden alterarse de manera estructural ○ Radiación ultravioleta: las pirimidinas (timinas) en las cadenas de ADN tienden a interactuar entre sí para tomar complejos covalentes y crear un dímero. (el dímero de timinas) La falla para reparar estas lesiones produce anomalías permanentes o mutaciones en el ADN Si la mutación tiene lugar en una célula destinada a ser un gameto, la alteración genética puede pasar de una generación a otra Daño en el ADN Tanto las células procariotas como las eucariotas poseen una variedad de proteínas que recorren extensos tramos de ADN y buscan alteraciones químicas o distorsiones sutiles Una de las grandes virtudes del ADN dúplex es que cada cadena contiene la información necesaria para la construcción de su contraparte Si uno o más nucleótidos se eliminan de una cadena, la cadena complementaria puede servir como plantilla para la reconstrucción del dúplex Mecanismos de reparación Reparación NER La reparación de la escisión nucleotídica (NER) opera por un mecanismo de corte y pegado. Elimina diversas lesiones voluminosas (dímeros o nucleótidos con grupos químicos unidos). Se conocen 2 vías: ○ Vía acoplada a la transcripción: A medida que sucede la transcripción se detecta y repara para que el transcrito se genere sin error. Da prioridad a lo que se está transcribiendo. Es mediada por el ARN polimerasa y por proteínas CSB. ○ Vía genómica global: Es más lenta y menos eficiente. Corregir el ADN en el resto del genoma. Es mediada por las proteínas XPC. Replicación BER La reparación por escisión de bases (BER), elimina los nucleótidos alterados por reactivos químicos presentes en la dieta o el metabolismo. El proceso lo inicia una ADN glicosilasa quien reconoce la alteración y remueve la base por medio del corte del enlace glucosídico → se genera un sitio básico. Una vez generado el sitio básico, en una segunda etapa de la fase de escisión se produce el corte de la hebra de ADN junto a esa desoxirribosa que no está unida a una base nitrogenada. Este proceso es mediado por una endonucleasas AP (de apurínico y pirimidínico), que hidrolizan un enlace fosfodiéster. Mecanismo de reparación NER: lesiones voluminosas Alternativas para un ADN con daño Senescencia: la célula sigue con sus actividades normales ¿Qué pasa si los sistemas de reparación fallan? Xerodermia pigmentosa (XP) = defectos en NER = 1/250,000 Nacen normales pero al exponerse al sol, les salen pecas (presuntivo de XP) Alta susceptibilidad de cáncer de piel = edad media de desarrollo 8 años Genes implicados en la reparación del ADN XP, la exposición a la luz solar causa múltiples tumores cutáneos en las personas afectadas El gen más comúnmente alterado en cánceres humanos es el gén suspensor de tumores TP53 (70% de todos los tumores) que codifica la proteína p53 Módulo ll Expresión del material genético: de la transcripción a la traducción Clase #1 Intermediario entre un gen y su polipéptido= ARN mensajero Un ARN se ensambla como una copia complementaria de una de las dos cadenas de ADN que constituyen un gen. La síntesis de un ARN a partir de una plantilla de ADN se llama transcripción. Esta secuencia de nucleótidos es complementaría de la del gen a partir de cual se transcribió, por lo que el ARNm tiene la misma información en el propio gen. Pre ARNm: es un ARNm inmaduro, sirve para generar una proteína ○ ADN basura: intrones Transcripción Es el proceso en el que un gen determinado (parte de la información genética) es copiados por el ARNm y llevado al ribosoma para formar la proteína requerida Sucede en el núcleo, se sintetiza en el núcleo pero su función la desarrolla en el citoplasma Se debe pasar el código genético del ADN (A,G,C,T) al lenguaje del ARN (A,G,C,U) Siempre sucede de 5´ a 3´ Las enzimas encargadas de la transcripción en células procariotas y eucariotas se denominan ARN polimerasa. (no es la primasa) La transcripción necesita: ○ ADN molde ○ Sustratos (sitio promotor y terminador) ○ Maquinaria de la transcripción (ARN polimerasa, ribonucleico) Hebras 5´- 3´: ADN templado o ADN molde  Hebra 3´- 5´: Adn codificante o ADN complementario} ○ sitio promotor: a partir de este se sintetiza el ARNm, inicio, no forma parte del transcrito ○ sitio terminador: muestra hasta dónde llega el ARNm, si forma parte del transcrito ○ Río arriba: todo lo que no forma parte del transcrito ○ Río abajo: todo lo que forma parte del transcrito ¿Qué se sintetiza en la transcripción?:ARN polimerasa, ribonucleótidos o nucleótidos. Etapas del proceso de transcripción 1. Iniciación: ○ ARN polimerasa copia la información del ADN, ○ La ARN polimerasa localiza el sitio promotor, que contiene la información para la síntesis de la proteína 2. Elongación ○ En el ADN la información está codificada en tripletes por lo que sintetiza de esta forma ○ Estos tripletes(3 nucleótidos del ADN) son conocidos como codones tripletes(3 nucleótidos del ADN) codones (3 nucleótidos del ARNm) Anticodón( 3 nucleótidos del ARNt) 3. Terminación ○ Es el proceso finaliza cuando la ARN polimerasa encuentra el sitio terminador ○ El producto es un pre-ARN (ARN inmaduro), ya que contiene intrones (regiones que no codifican) y exones (regiones que sí codifican). Transcripción y maduración del ARNm La cola de poli(Adeninas)3´ es importante para: ○ Exportación nuclear ○ Estabilidad del ARNm ○ La cola es acortada a lo largo del tiempo y cuando es demasiado corta, el ARNm es enzimáticamente degradado La caperuza 5´ tiene tres funciones principales: ○ Regular la exportación desde el núcleo ○ Prevenir la degradación por exonucleasas ○ Impulsar la traducción (más importante) Corte y empalme (splicing): no sucede antes de que se haya modificado 3´ hebra molde de ADN 5´ CCTAGCTAC 5´ secuencia transcrita 3´ GGAUCGAUG 5´ hebra codificante de ADN 3´ GGATCGATG Localización y función de diferentes clase de ARN moleculares Clase de ARN Abreviatura Localización en Función célula eucariota ARN ribosomal ARNr Citoplasma Componente estructural y funcional de los ribosomas ARN mensajero ARNm Núcleo y Llevar el código citoplasma genético a las 5´ - 3´ proteínas ARN de ARNt Citoplasma Ayuda a la transferencia 3´ - 5´ incorporación ARN nuclear ARNsn Núcleo ENcargado de pequeño remover los intrones y del corte y empalme ARN nucleolar ARNsno Nucleolo Procesamiento y pequeño ensamblaje del ARNm ARN ARNsc Citoplasma Variable citoplasmático pequeño MicroARN ARNmi Citoplasma Inhibe la traducción del ARNm ARN interferente ARNsi Citoplasma Desencadena la pequeño degradación de otras cadenas de ARN Traducción del ARNm mensajero La traducción es el proceso por el que se cambia el código de ARNm al de los aminoácidos. Sucede en el citoplasma Se lleva a cabo en el ribosoma conformado por 2 subunidades: ○ Subunidad pequeña: tiene el sitio de unión ○ Subunidad grande o mayor tiene 3 sitios Sitio A: aminoácidos Sitio P: polipéptidos (aquí se forma el enlace peptídico) Sitio E: ¨Exit¨ salida ( expulsión porque ahí se expulsa el ARNt) Etapas de la traducción 1. Iniciación ○ ARNm llega a la subunidad pequeña del ribosoma y se engancha a ella ○ En ARNt con su anticodón, está preparado con el primer aminoácido (Metionina sin esta no se puede dar inicio a una síntesis proteica AUG) al leer el primer codón AUG del ARNm. ○ Anticodón es complementario al codón Abreviatura Nombre Dirección ADNm Molde 3´ - 5´ ADNc Complementario 5´ - 3´ ARNm Mensajero 5´ - 3´ ARNt Transferencia 3´ - 5´ AA Aminoácido 5´ - 3´ Si corren en la misma dirección se puede cambiar la timina por el uracilo Si corren en direcciones opuestas hay que hacer complementariedad 2. Elongación ○ La subunidad grande se ensambla ○ El siguiente ARNt llega al sitio A de la subunidad mayor del ribosoma ○ Se forma enlace peptídico entre 2 aminoácidos y se desplaza al sitio P. ○ El ARNt sale del ribosoma por medio del sitio E, para dar inicio a un nuevo ciclo.  3. Terminación ○ Existen 3 codos de que no codifican para ningún aminoácido (UAA,UAG y UGA) ○ Cuando aparece alguno de estos 3 codones significa que se ha terminado de formar la proteína ○ La proteína libera del ribosoma y las subunidades de éste se separan también. Síntesis de proteínas Es el proceso que permite la formación de todas las proteínas ADN proporciona la información para la síntesis (codigo genético) Esta se lleva a cabo en dos etapas: ○ Transcripción: Iniciación, elongación y terminación. ○ Traducción: Iniciación, elongación y terminación. Codigo genetico Universal Lineal por ´letras´ en el ARNm: derivan del ADN ○ 1 codón: 3 letras: 1aa ○ No es ambiguo: c/codón: 1aa ○ Degenerado: 1 aminoácido codificado por más de 1 codón ○ AUG: metionina: codón de inicio y 3 de stop La secuencia de codones es colineal a la de aminoácidos ARN de transferencia (ARNt) Transporta los aminoácidos hasta los ribosomas Todos los tipos de ARNt comparte algunas características ○ Extremo 5´: un triple que tiene guanina y ácido fosfórico libre ○ Extremo 3´: tres bases (C-C-A) sin aparear. Por este extremo se une el aminoácido ○ Brazo A: un triplete de bases llamado anticodón, diferente para cada ARNt en función del aminoácido que transporta. Lectura de codones Síntesis de proteínas ADN molde: 3´- 5´ ADN complementario: 5´- 3´ ARN mensajero: 5´- 3´ ARN transferencia: 3´- 5´ Aminoácido: 5´- 3´ Estructura y función de las proteínas clase #2 Proteínas Son biomoleculas conformadas por CHONS Pueden combinarse con otros elementos como el cobre, el hierro y el magnesio. Son solubles en agua y de gran tamaño, por lo que tienen un gran tamaño De todas las biomoléculas, las proteínas son las que más funciones pueden realizar en nuestro organismo Los monómeros de nuestras proteínas son los aminoácidos Los aminoácidos que conforman las proteínas son 20 Esenciales: 8 aminoácidos + 2 ○ Adulto: valina, leucina, isoleucina, lisina, treonina, triptofano, fenilalanina y metionina. ○ Niño: + 2 (Arginina e Histidina) No esenciales: 12 aminoácidos - 2 ○ Glicina, alanina, cisteina, prolina, tirosina, serina, aspartato, aspirina, glutamato, glutamina, arginina, histidina (-2) Estructura general de los aminoácidos Carbono alfa= carbono quiral= tiene 4 grupos funcionales distintos unidos La glicina es el único aminoácido sin carbono quiral Los aminoácidos pueden existir como enantiómeros ○ Enantiómeros: son isómeros que no pueden superponerse uno sobre otro ya que son imágenes en espejo. Pueden ser llamados como L y D L-aminoácidos (están en nuestra dieta) y D-aminoácidos Formación del enlace peptídico Agua metabólica: toda la que se forma en nuestro cuerpo por medio de una reacción química. El enlace peptídico es tan fuerte que no puede tener un efecto de desnaturalización. Aminoácidos polipéptidos y proteínas Se pueden unir más de dos aminoácidos y formar: ○ Tripéptido (3) ○ Tetrapéptido (4) > Oligopéptidos ○ Pentapéptido (5) ○ Hexa, hepta, octa y nona Polipéptidos: son las moléculas compuestas de 10 a 70 aminoácidos Proteínas: se nombra así a las moléculas conformadas por más de 70 aminoácidos El grupo R: es el que le da las características ácido-base a un aminoácido Extremos: amino terminal y carboxilo terminal No ionizables: los enlaces peptídicos son muy fuertes Proteínas Son biomoléculas formadas por cadenas lineales de aminoácidos unidos por enlaces peptídicos. A cada aminoácido que constituye la proteína se le llama ´residuo´  Las proteínas son los elementos sólidos más abundantes de nuestro organismo que cumplen varias funciones indispensables para la vida humana. Necesidades proteicas de 1.5 a 1.8% de necesidad proteica Más del 50% de todos los sólidos que forman el cuerpo humano son proteínas. Funciones de las proteínas Enzimas Transporte Soporte y forma: tonicidad muscular de una persona Trabajo mecánico: ej-el poder mover nuestras extremidades (actina y miosina) Hormonas: todas tienen un origen proteicos (testosterona y estrógeno) Receptores de hormonas Funciones especializadas: como los anticuerpos Niveles estructurales de nuestras proteínas Estructura primaria Es la secuencia de aminoácidos unida por enlaces peptídicos En un extremo se encuentra el grupo amino terminal y en el otro el carboxilo terminal Cualquier cambio en el orden y la composición de los aminoácidos de la cadena provoca la alteración de su estructura y función Estructura secundaria Se mantiene por enlaces de hidrógeno, que dan forma a la hélice Esta da elasticidad, flexibilidad, suavidad y resistencia a la proteína En esta hay dos tipos: ○ a-hélice: este tipo se produce cuando la cadena lineas de los aminoácidos (estructura primaria) se enrolla sobre sí misma por la formación de puentes de hidrógenos entre los aminoácidos y origina una hélice. ○ B-plegada: es el tipo de estructura secundaria en donde los puentes de hidrógeno que se forman en la cadena de aminoácidos hacen que se pliegue sobre sí misma y toma una apariencia de lámina plegada. Estructura terciaria Es la conformación tridimensional de la proteína Es el pliegue de la hélice por los enlaces de hidrógeno con las moléculas de agua del entorno y puentes de disulfuro entre cisteínas Aquí se unen las secuencias de aminoácidos y las estructuras secundarias a-hélice y B-plegada. En este nivel se puede mencionar que la proteína es biológicamente activa El enlace que aporta más estabilidad a la estructura terciaria es el enlace covalente Proteínas globulares Proteínas fibrosas Tienen forma de esfera Tienen forma alargada como una Son solubles en agua trenza o cuerda Ej: inmunoglobulinas, albúminas, No son solubles en agua hemoglobinas y mioglobina. Ejemplo: colágeno, queratina, elastina. Estructura cuaternaria Los polipéptidos individuales son unidos unos a otros por enlaces de hidrógeno o puentes disulfuro Esta se presenta cuando se unen dos o más monómero proteínicos con la estructura terciaria Estos están donde las subunidades que forman la estructura cuaternaria son iguales o diferentes Los enlaces que mantienen unidos las subunidades son NO covalentes La estructura cuaternaria depende de la terciaria y ésta a su vez de la secundaria, que también depende de la primaria y esta del código genético Cualquier cambio en la secuencia de la estructura primaria afecta la función y forma de las proteínas Se utilizan ciertos prefijos para describir las subunidades que conforman ○ Homo= subunidades iguales (homodímeros) ○ Hetero= subunidades diferentes (heterodimeros) Estructura de las proteínas Conformación nativa: Forma estable en la que se dobla una proteína bajo condiciones fisiológicas y le confiere la función biológica para la que fue diseñada. Si se pierde la conformación nativa se pierde la función biológica de la proteína, por lo que se dice que la proteína ha sufrido desnaturalización. ○ La desnaturalización afecta todos los niveles estructurales de la proteína, a excepción de la estructura primaria, ya que no se rompen los enlaces peptídicos. Desnaturalización Es un proceso por el cual una proteína pierde su función biológica en consecuencia de haber perdido su conformación nativa, por acción de agentes físicos o químicos que la desestabilizan Pueden lograrse con algunos agentes como: ○ Detergentes ○ Solventes orgánicos ○ Radiación ○ Calor ○ Presión ○ pH A pesar de que todas las proteínas pueden sufrir desnaturalización; solo algunas pueden volver renaturalizarse. Plegamiento de las proteínas Cada molécula de una misma proteína se pliega en la misma estructura tridimensional estable cada vez que se sintetiza. Conformación activa: es la forma en la que la proteína es biológicamente funcional La estructura primaria de la proteína determina su plegamiento tridimensional y ensamblado de las subunidades de la estructura cuaternaria y por ende su conformación nativa.  No todas las proteínas se pliegan en la conformación nativa por sí solas- las ayudan las proteínas chaperonas. Hipertermia= muerte Proteínas chaperonas Se ha encontrado que hay algunas proteínas que requieren la ayuda de otras proteínas especiales para poder plegarse en la estructura que les corresponde Su función consiste en mantener la proteína como se estar y que no sufra modificaciones en su plegado El campo de la proteómica Proteoma: Es el inventario de proteínas que produce un organismo (humano o de otro tipo) Proteómica: Es el conjunto de técnicas bioquímicas utilizadas para el estudio de las proteínas (identificación de sus propiedades y actividad funcional) Estructura y funciones de la membrana Proteínas integrales Proteínas periféricas Proteínas ancladas a lípidos Proteínas integrales Son llamadas proteínas transmembrana; o sea que cruzan por completo la bicapa lipídica Pueden moverse en sentido lateral dentro de la membrana Tienen dominios que sobresalen por los lados extracelular y citoplásmico de la membrana (principalmente de forma globular) Los dominios transmembrana (segmentos dentro de la membrana) tienen estructura sencilla en forma de a-hélice Algunas proteínas integrales solo tienen un segmento que abarca toda la membrana, otros lo cruzan varias veces. Estas desarrollan funciones como: ○ Enzimas ○ Receptores que se unen con sustancias en la superficie de la membrana ○ Conductos o transportadores en el desplazamiento de solutos a través de la membrana ○ Agentes que transfieren electrones durantes procesos como la fotosíntesis y la respiración Proteínas periféricas Se sitúan completas fuera de la bicapa lipídica, ya sea en el lado citoplasmático o el extracelular Se relacionan con la superficie de la membrana mediante enlaces no covalentes Se clasifican como proteínas periféricas de anclaje y proteínas periféricas Funcionan como: ○ Ancla para las proteínas integrales ○ Enzimas ○ Factores que transmiten señales a través de la membrana Proteínas ancladas a lípidos Se localizan fuera de la bicapa lipídica, en la superficie extracelular o en la citoplasmática ○ GPI (glicosil-fosfatidil-inositol) Tienen enlaces covalentes con una molécula de lípido que se encuentra dentro de la bicapa Cáncer y ciclo celular clase #3 Ciclo Celular Serie de etapas definidas en una célula para su división Puede ocurrir in vivo o in vitro Fases principales del ciclo celular: ○ Interfase: la célula crece y efectúa distintas actividades metabólicas e implica más tiempo ○ Fase M: Incluye 2 procesos Mitosis: los cromosomas duplicados se separan en dos núcleos Citocinesis: división del citoplasma Ciclo celular in vivo Se reconocen tres categorías celulares amplias Células con un nivel relativamente alto de actividad mitótica: En esta categoría se incluyen las células germinales de varios tejidos adultos. Ej: células que recubren cavidades corporales y la superficie del cuerpo. Células muy especializadas sin capacidad para dividirse: Una vez que estas se diferencian, permanecen en ese estado hasta que llegan a morir. Ej: células nerviosas, musculares o eritrocitos Células que no se dividen en condiciones normales: a pesar de que no se dividen normalmente, pueden inducir para dividirse cuando reciben el estímulo apropiado. Ej: células hepáticas y linfocitos Control del ciclo celular Los puntos de control sirven para evitar algún fallo en el ciclo celular de tal forma que no es posible pasar a la siguiente fase si la anterior no ha concluido de manera satisfactoria. Puntos de control: Punto de restricción G1: Regula el paso de la etapa G1 a la etapa S. ¿Está intacto tu ADN? Punto de restricción G2: Regula el paso de la etapa G2 a la fase M. ¿Has completado la duplicación de ADN?  Punto de control M: Sucede entre la metafase y la anafase. !todos tus cromosomas están alineados en el ecuador! ○ Si no se cumple con alguno de los puntos de control, las celulas entran en etapa G0 Cáncer Es una enfermedad genética (mutación en genes) mayormente no heredable Las células cancerosas proliferan de manera incontrolable y producen tumores malignos que invaden el tejido sano circundante. Existen 2 tipos de crecimiento: ○ Tumor localizado: casi siempre puede tratarse y curarse mediante la extirpación quirúrgica de la neoplasia. ○ Tumor metastásico: Se diseminan por medio de la circulación linfática o sanguínea y se extienden a sitios distantes del cuerpo, donde establecen tumores secundarios letales (ya no son extirpables) Metástasis: diseminación de células cancerígenas a cualquier parte del cuerpo. La quimioterapia y la radiación son los tratamientos actuales, sin embargo, carecen de la especificidad necesaria para destruir a las células cancerosas sin ocasionar graves efectos colaterales. Propiedades básicas de una célula cancerosa La característica más importante de una célula cancerosa es la pérdida de control del crecimiento. Las células cancerosas no solo ignoran las señales que inhiben el crecimiento, si no que prosiguen su crecimiento en ausencia de las señales estimulantes del crecimiento que requieren células normales. Los genes que intervienen en la carcinogénesis se dividen en dos categorías: ○ Genes supresores de tumores ○ Oncogenes Inactivación: Supresores de tumores Alteración: Reparación de ADN Activación: Proto-oncogenes Origen del cáncer Muchos de los cánceres se deben a mutaciones en los genes, los 2 tipos componentes afectados son: Protooncogenes: codifican proteínas que promueven el ciclo celular y evitan la apoptosis. ○ Al sufrir mutaciones se convierten en oncogenes, es decir que causan el cáncer ○ Los más implicados en los cánceres humanos son de la familia gen Ras. Genes supresores de tumores: codifican proteínas que inhiben el ciclo celular y promueven la apoptosis. ○ Impiden la progresión del ciclo celular con el ADN está dañado. ○ Los más implicados mutados en la mayoría de los cánceres son los RB y p53. Otras causas son: mutaciones en los sistemas de reparación del ADN y mutación en la enzima telomerasa. Genes supresores de tumores Actúan como frenos celulares Codifican proteínas que restringen el crecimiento celular y previenen la transformación maligna de las células. Inician en el proceso de apoptosis y participan en el mecanismo de reparación del ADN. La pérdida de función o la inactivación de estos genes se asocia con tumorogénesis. Actúan de forma recesiva: se requiere la pérdida de actividad de ambas copias del gen para que se desarrolle una neoplasia. Las mutaciones que inactivan varios genes supresores de tumores se encuentran en cánceres tanto esporádicos como hereditarios. - Se requieren 2 mutaciones sobre el gen supresor para eliminar su actividad y promover el cáncer. Proto-oncogenes a oncogenes Son genes que tienen la capacidad de corromper las propias actividades celulares y conducirlas hacia un estado maligno. Función de los proto-oncogenes: promueven el crecimiento y la diferenciación celular. Los proto-oncogenes mutados se convierten en en oncogenes y son estos quienes codifican proteínas que promueven la pérdida del control de crecimiento y la conversión de una célula en su estado maligno  Los oncogenes actúan de manera dominante en células tumorales (una copia del gen es suficiente para causar neoplasia) ○ Neoplasia: Masa anormal de tejido que aparece cuando las células se multiplican más de lo debido o no se mueren cuando deberían Los oncogenes pueden: ○ Generar inestabilidad genética ○ Impedir la apoptosis ○ Promover la metástasis - Una mutación activa el oncogén y ésta es suficiente para promover el cáncer. Guardián del genoma La TP53 es el gen supresor de tumores mayormente relacionado con el desarrollo del cáncer humano que cualquier otro componente del genoma. TP53 es el gen que con mayor frecuencia presenta mutaciones en los cánceres humanos. ○ El 50% de todos los tumores humanos tienen células con mutaciones del gen TP53. La falta de este gen, induce un raro trastorno hereditario llamado síndrome de Li-Fraumeni. ○ Este síndrome tiene una incidencia muy alta de ciertos tipos de cáncer como el mamario, cerebral o la leucemia. Las neoplasias por mutaciones de TP53 tienen menor índice de supervivencia. El gen TP53 codifica a la proteína p53 quien regula el ciclo celular y la apoptosis. Carcinogénesis Es un proceso con múltiples pasos que se caracteriza por una progresión de alteraciones permanentes en una sola línea de células. Puede ocurrir en el transcurso de muchas divisiones celulares sucesivas y requerir de varios años para completarse.  Cada cambio genético puede inducir una característica específica del estado maligno. Conforme estos cambios genéticos ocurren gradualmente, las células de la línea se hacen cada vez menos reactivas a la máquina regulatoria normal del organismo y también más capaces. Apoptosis Se define como el conjunto de reacciones bioquímicas que concluyen con la muerte ordenada y silenciosa de la célula. Es uno de los mecanismos clave del cuerpo para deshacerse de las células tumorales en una etapa temprana de su trayecto a ser maligna. Debido a la apoptosis las células con cáncer no siempre proliferan en el organismo. Cualquier alteración que atenúe la capacidad de una célula para destruirse a sí misma eleve la probabilidad de que dé origen a un tumor. Las 3 etapas de la apoptosis son: ○ Aparecen burbujas en la superficie: la membrana se altera y el volumen celular se reduce. ○ Cuerpos apoptóticos: con cuerpos pequeños que se dividen en circunferencias cuando el núcleo se reduce y la cromatina colapsa. ○ La célula apoptótica es fagocitada por macrofagos. Envejecimiento celular Estudios indican que p53 también puede llegar a controlar las vías de señalización que conducen a la vejez celular. Este es otro mecanismo que impide que las células inconsistentes den origen a tumores malignos. ○ Senescencia: la célula ya no tiene la capacidad de poderse dividir. Módulo lll Señales Intercelulares clase#1 Señalización celular Es el proceso mediante el cual las células hablan unas con otras. La señalización celular está relacionada con la regulación del crecimiento y división celular Es importante en la medicina comprender de qué manera una célula puede perder la capacidad de controlar la división celular y convertirse en un tumor maligno Elementos básicos de la señalización celular Moléculas mensajeras extracelulares: Pueden viajar a una distancia corta y estimular células en proximidad con el origen del mensaje, o viajar por todo el cuerpo y estimular células muy alejadas de la fuente. Señalización autocrina: Célula que produce el mensajero expresa receptores en su superficie los cuales pueden responder a este mensaje. Se estimulan o inhiben a sí mismas. Señalización paracrina: Las células producen moléculas mensajeras (inestables o fácilmente degradadas por enzimas) que viajan sólo distancias cortas por el espacio extracelular. Señalización endocrina: Las células producen moléculas mensajeras (hormonas) que viajan por el torrente sanguíneo hasta las células blanco localizadas de manera distante del cuerpo. Si no hay receptores no se reconocen los ligandos Transducción de señal Proceso global por el cual se comunica una célula con otra Paso 1: Una célula libera una molécula mensajera hacia otra del cuerpo Paso 2: La célula receptora responderá al estímulo extracelular solo si expresa receptores que reconocen y se unen de modo específico a la molécula mensajera particular (ligando) Paso 3: La interacción entre el receptor en la superficie extracelular y ligando produce una señal se transmite a través de la membrana hasta el dominio citoplasmático del receptor, donde hay dos vías principales por las cuales se transmitirá la señal al interior de la célula, induciendo la respuesta adecuada. ○ Paso 4, 5 y 6: Vía de señalización mediante un segundo mensajero: La señal se transmite a una enzima (efector) quien produce un segundo mensajero, los cuales activan o desactivan proteínas específicas. ○ Paso 4 y 6: Vía de señalización mediante el reclutamiento de proteínas: Proteínas interactúan entre sí o con componentes de una membrana celular mediante tipos específicos de dominios de interacción. Paso 7: Cada vía interactúa con una serie de proteínas distintas que operan en secuencia. Paso 8: Al final, las señales transmitidas por estas vías de señalización llegan a las proteínas blanco. Paso 9: Las proteínas blanco, intervienen en procesos celulares básicos. Transducción de señal De acuerdo con el tipo de célula y de mensaje la respuesta iniciada por la proteína blanco puede: Iniciar un cambio en la expresión génica Alterar la actividad de las enzimas metabólicas Especializarse Activar la síntesis del ADN Generar la muerte de la célula Fin de la transducción de la señal Esto es importante porque las células deben responder a nuevos mensajes El primer paso consiste en eliminar la molécula mensajera extracelular. 3 Formas para hacerlo: Los receptores activados de la célula, el receptor puede degradarse junto con su ligando, lo cual disminuye la sensibilidad de la célula a los estímulos posteriores. El receptor y el ligando se separan dentro de un endosoma, después de lo cual el ligando se degrada y el receptor regresa a la superficie celular. Ciertas células producen enzimas extracelulares que destruyen mensajeros extracelulares específicos. Mensajeros extracelulares Muchas moléculas que pueden funcionar como portadoras extracelulares de información. Entre ellas se incluyen: Aminoácidos y derivados de aminoácidos: Los ejemplos incluyen glutamato, glicina, acetilcolina, adrenalina, dopamina y hormona tiroidea. Actúan como neurotransmisores y hormonas. Gases, como NO y CO: Esteroides, derivados del colesterol: Las hormonas esteroides regulan la diferenciación sexual, el embarazo, el metabolismo de los carbohidratos y la excreción de iones Na* y K*. Eicosanoides: Son moléculas derivadas del ácido araquidónico. Regulan diversos procesos, como el dolor, la inflamación, la presión sanguínea y la coagulación de la sangre. Polipéptidos y proteínas: Algunas proteínas se excretan hacia el ambiente extracelular, donde participan en la regulación de procesos como la división celular, la diferenciación, la reacción inmunitaria o la muerte y supervivencia de las células. Receptores de los ligandos Por lo común se reconocen (aunque no siempre), por receptores específicos que se hallan en la superficie de la célula que responde. Los receptores se unen con gran afinidad con sus moléculas de señalización y traducen está interacción cambios que ocurren dentro de la célula. Los receptores más importantes que evolucionan para mediar la transducción de las señales extracelular son los siguientes: Receptores unidos con proteína G (GPCR). Proteína tirosina cinasa receptora (RTK). Conductos activados por ligando. Receptores para hormonas esteroideas. Receptores de las células B y T. Receptores de ligandos Receptores unidos con proteína G (GPCR): Se llaman así porque interactúan con proteínas G. Son una enorme familia de receptores que contienen siete hélices a transmembrana; por eso también se conocen como receptores transmembranales siete (ZIM). Estos receptores traducen la unión de moléculas extracelulares de señalización en la activación de proteínas de unión con GTP (trifosfato de guanosina). Entre los ligandos naturales que se unen con GPCR se encuentran: ○ Hormonas (Adrenalina y glucagón). ○ Neurotrasmisores. ○ Derivados del opio (morfina, codeína, etc). ○ Quimioatrayentes (moléculas que atraen células tapociticas del sistema inmunitario) ○ Odorantes y saborizantes (moléculas detectadas por los receptores olfatorios y gustativos que inducen los sentidos del olfato y el gusto). ○ Fotones. Desensibilización por Arrestinas en GPCR Las arrestinas constituyen un pequeño grupo de proteínas que se unen con los GPCR y compiten por la unión con las proteínas G heterotriméricas. La arrestina previene la activación adicional de más proteínas G. Como consecuencia, la célula deja de responder al estímulo, mientras que ese estímulo aún actúa en la superficie externa de la célula (desensibilización). La desensibilización es uno de los mecanismos que le permite a una célula responder a un cambio en su ambiente en lugar de continuar obedeciendo la señal. Receptores de los ligandos Proteína tirosina cinasa receptora (RTK): Son proteínas integrales de membrana que contienen una sola hélice transmembrana y un dominio extracelular para unión con ligando, y proteínas tirosinas cinasas citoplasmáticas. Una cinasa es una enzima que transfiere grupos fosfato a una proteína o molécula diana, y un receptor de tirosina quinasa transfiere grupos fosfato específicamente al aminoácido tirosina. La unión de un ligando con una RTK siempre resulta en la dimerización del receptor, seguida de la activación del dominio proteína cinasa del receptor. Los receptores pegan fosfatos a sus tirosinas en los dominios intracelulares de cada uno de ellos. La tirosina fosforilada puede transmitir la señal a otras moléculas en la célula. Dimerización de las RTK Se han reconocido dos mecanismos para la dimerización del receptor: ○ Dimerización mediada por un ligando. ○ Dimerización mediada por un receptor Los receptores tirosina cinasa son cruciales para muchos procesos de señalización en seres humanos, por ejemplo; se unen factores de crecimiento, que son moléculas señalizadoras que promueven la división y supervivencia celulares.  Entre los factores de crecimiento se encuentran: ○ El factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), participa en la sanación de heridas. ○ El factor de crecimiento nervioso NGF), cuya provisión regular es necesaria para mantener vivos a ciertos tipos de neuronas. Otros receptores Conductos activados por ligando: Son proteínas que tienen la función de conducir un flujo de iones a través de la membrana plasmática. Funcionan como base para la formación de un impulso nervioso. Receptores para hormonas esteroideas: Las hormonas esteroideas se difunden a través de la membrana plasmática y se unen con sus receptores, que se encuentran en el citoplasma. La unión de ambos provoca que se muevan hacia el núcleo. Esta interacción da origen a un aumento o descenso del ritmo de transcripción de los genes. Receptores de las células B y T: Participan en la reacción a los antígenos extraños. Uniones Celulares Son estructuras en la superficie muy especializadas para unirse y comunicarse entre sí. Son fundamentalmente de 3 tipos: De anclaje o adherente: Son las responsables de los contactos de una célula con la otra, para construir los tejidos sometidos a trabajos mecánicos  Estrechas u oclusivas: Crean un sello a prueba de agua entre dos células animales adyacentes. ○ Intervienen 2 tipos de proteínas: ocludina y claudina. De hendidura o comunicantes (GAP): Son canales entre células vecinas que permiten el transporte de iones, agua y otras sustancias. En las células vegetales se llaman plasmodesmos.  Mitocondrias clase #2 Estructura mitocondrial Membrana externa: rodea por completo a la mitocondria, sirve como límite externo. Membrana interna: se subdivide en dos dominios entrecortados mediante conexiones estrechas o uniones de las crestas. ○ Membrana limitante interna: Se encuentra anexa a la membrana mitocondrial externa, Es rica en las proteínas encargadas de importar a las proteínas mitocondriales ○ Membranas de las crestas: se encuentra en el interior del órgano como una serie de hojas membranosas invaginadas, llamadas crestas, las cuales alojan la maquinaria para la respiración y la formación de ATP. Matriz mitocondrial: está ubicada en el interior de las crestas y presenta una consistencia gelatinosa por la elevada concentración de proteínas hidrosolubles. Espacio intermembrana: Ubicado entre las membranas interna y externa. Las proteínas del espacio intermembranal son mejor conocidas por su participación en el inicio de la apoptosis. Membrana Externa Casi el 50% del peso de la membrana externa lo constituyen los lípidos y contienen una ,mezcla de enzimas que participan en actividades como: ○ Oxidación de adrenalina, degradación del triptófano y la elongación de los ácidos grasos. Porinas: son proteínas integrales que poseen un canal interno relativamente grandes de cadenas beta Las porinas no son estáticas, pueden realizar una apertura o cierre como respuesta a las condiciones dentro de la célula ○ Provoca la permeabilidad a moléculas como el ATP, NAD y coenzima A, que tiene funciones clave en el metabolismo energético dentro de la mitocondria. Membrana interna Muestra un proporción de proteína/lípido muy alta (una molécula de proteínas por cada 15 fosfolípidos) Es rica en el fosfolípido cardiolipina (características de las membranas plasmáticas bacterianas), que tiene una función importante para facilitar la actividad de las proteínas participantes de la síntesis de ATP. Esta membrana es impermeables; todas las moléculas e iones requieren transportadores de membrana especiales para ingresar a la matriz La composición de y organización de ésta membrana son las claves para las actividades bioenergéticas de este organelo. Matriz mitocondrial Contiene enzimas y ribosomas (de menor tamaño que los de cortisol) Tiene su propio material genético (ADNmt) y los mecanismos para producir su propio ARN y proteínas Existan varias moléculas de ADN, el cual es circular en plantas y animales ○ No forma cromosomas ○ Es importante porque codifica un pequeño número de polipéptidos mitocondriales (13 en los humanos) que se integran a la membrana mitocondrial interna con los polipéptidos codificados por genes que se encuentran en el núcleo. ○ El ADNmt humano codifica 2 ARNr y 22 aRNt que se utilizan en la síntesis de proteínas dentro del organelo. Funciones de las mitocondrias Se conocen como su principal función en la generación del ATP que se usa en la mayor parte de las actividades celulares que requieren energía ○ Síntesis de muchas sustancias (ciertos aminoácidos y los grupos hemo) ○ Participan en la captación y liberación de iones calcio, que son iniciadores esenciales de actividades celulares (junto con el RE, regulan la concentración de Ca+2 del cortisol) ○ La muerte celular Fusión y fisión de la mitocondrias Las mitocondrias pueden fusionarse entre sí o dividirse (fisionarse) en dos. ○ Es probable que el equilibrio entre la fusión y la fisión sea un factor determinante de la cantidad. longitud y grado de interconexión de las mitocondrias. Cuando la fusión se vuelve más frecuente que la fisión, las mitocondrias tienden a volverse más alargadas e interconectadas. El predominio de la fisión conduce a la formación de mitocondrias más numerosas y pequeñas. Varias enfermedades neurológicas hereditarias se deben a mutaciones en los genes que codifican los componentes de la maquinaria de fusión mitocondrial. Enfermedades mitocondriales ADN transmitido exclusivamente por la madre Se estima que 1 de cada 500 habitantes tiene una enfermedad mitocondria Estudios han demostrado que 1 de cada 200 habitantes tiene una mutación del ADNmt que no estopa implicada tener enfermedad mitocondrial Enfermedades mitocondriales El 90% de la energía necesaria provenientes de las mitocondrias Hay aproximadamente 3000 genes en la mitocondria 3% de los genes intervienen en la síntesis de ATP 95% intervienen en otros procesos celulares Enfermedades mitocondriales ADNmt 16,569pb → ADN de doble cadena, circular. Cada célula tiene cientos de mitocondrias y cada mitocondria > 10 copias de ADNmt. Las mutaciones mitocondriales suelen ser: ○ Heteroplasmia → una sola célula contendrá una mezcla de ADN mitocondrial mutante y de tipo salvaje. ○ Homoplasmia → Dominio total de ADN mutante o normal. La gravedad de la enfermedad causada por mutaciones mitocondriales depende de las proporciones relativas de ADN de tipo silvestre y mutante presente. ADNmt Altamente Mutante Muchas patologías asociadas es a causa de deleciones o mutaciones en el ADNmt. No posee intrones. La mayoría de las anomalías son esporádicas. Las mutaciones en ADNmt son 5 - 10 veces mayor que el ADN nuclear. ○ El ADmt no está protegido por hiscona: ○ Poseen mecanismos de reparación deficientes ○ Expuesto a radicales libres. Heteroplasmia > 60% = enfermedad. Se presentan a cualquier edad. Generalmente las infantiles son potencialmente mortales. Ejemplos de enfermedades mitocondriales  Respuesta Inmune clase #3 Visión general de la respuesta inmune 1 Inmunidad Consiste en actuar contra los patógenos invasores. Combinación de células y órganos linfoides: médula ósea, el timo, el bazo, ganglios linfáticos. Sistema Inmune Es el conjunto de órganos, células y proteínas. Su función es identificar las macromoléculas extrañas o sustancias extrañas ajenas a nuestro organismo (polvo, microorganismos, virus, bacterias) ¿Cómo actúa? Células que matan o ingieren células infectadas o alteradas. Proteínas solubles que pueden neutralizar, inmovilizar, matan patógenos. Patógenos: son agentes infecciosos que pueden provocar una enfermedad. Pueden evolucionar para evitar ser eliminados. Protección de patógenos Barreras de protección: ayudan a evitar que se introduzcan a nuestro cuerpo algún patógeno por medio de esta barrera la cual está compuesta de: ○ Superficie externa del cuerpo. ○ Revestimiento de su tracto interno. Cuando se rompen las barreras inician las respuestas inmunes para contener y eliminar a los invasores. Tipos de respuestas inmunes Innatas: son la primera línea de defensa del cuerpo contra infecciones, y actúan de manera rápida y generalizada. No requieren exposición previa al patógeno y no tienen memoria, por lo que reaccionan igual ante cada exposición. Adaptativas: son específicas para cada patógeno y se desarrollan tras la exposición inicial. Tienen memoria inmunológica, lo que permite una respuesta más rápida y efectiva en exposiciones futuras al mismo patógeno. Tipos de patógenos Dependen de la capacidad que tenga nuestro cuerpo para poder diferenciar si lo que entra a nuestro organismo es propio o no. Los que se producen principalmente dentro de una célula hospedadora: virus, bacterias, ciertos parásitos y protozoarios. Los que se producen en los compartimientos extracelulares del hospedero: gran parte de bacteria y patógenos celulares. Respuestas inmunes innatas 2 Es la primera línea de defensa del cuerpo. ○ También es conocida como: “No específica” Responde de inmediato ante la presencia de patógenos sin necesidad de una exposición previa. Protección rápida, detecta amenazas microbianas comunes y activa respuestas más especializadas del sistema inmunitario adaptativo. Componentes principales: ○ Células fagocíticas (macrófagos, células dendríticas) Receptores de reconocimiento de patrones (PRR), como los TLR (Toll-like receptors) Teoria de Charles Janeway El propuso que el sistema inmune innato no solo protege al cuerpo de manera inmediata contra patógenos, sino que también activa el sistema inmune adaptativo para una respuesta más específica. Receptores de reconocimiento de patrón Estos sensores son esenciales en el sistema inmunológico innato, ya que permite detectar directamente ciertas moléculas (macromoléculas) que son comunes en patógenos como virus y bacterias. (Estas no son producidas por el cuerpo) Receptores tipo TOLL- LIKE (TLR) Son un tipo de proteína que se encuentra presente en las membranas de las células que conforman el sistema inmunológico. Estas proteínas actúan en la inmunidad inmediata de la primera línea de defensa contra infecciones. Actúan como sensores de patógenos. Reconocen estructuras moleculares frecuentes en microorganismos y activan una respuesta inmune temprana para combatir la infección. Su descubrimiento proviene en 1996. Proveniente del estudio de una mosca de fruta (Drosophila melanogaster).  El gen Toll codifica la proteína Toll, que es la molécula funcional responsable de realizar las actividades biológicas, como la defensa inmune Los ratones carecían de un que codifica un receptor que identificaba eL LPS, Ese receptor faltante era el TLR4 (Un receptor de la familia de los TLR) Identificado previamente por Janeway y Medzhitov en humanos. Función de los TLR en humanos y su ubicación en humanos son receptores cruciales para la inmunidad innata, la primera línea de defensa contra infecciones Estos se encuentran principalmente en: La superficie de las células: Aquí detectan patógenos que están fuera de la célula, como bacterias o hongos. Dentro de las membranas endosomales/lisosomales: Estos TLR detectan patógenos que han sido ingeridos por la célula, como virus que entran en las células. Reconocimiento de patógenos de los TLR Los humanos tienen al menos 10 tipos diferentes de TLR. Cada uno de ellos está especializado en detectar diferentes componentes de patógenos TLR4: Detecta el lipopolisacárido (LPS), un componente de la membrana externa de las bacterias gramnegativas. Esto es crucial para que el sistema inmune innato responda a este tipo de infecciones bacterianas. TLR5: Detecta flagelina, una proteína que se encuentra en los flagelos bacterianos (las estructuras que las bacterias usan para moverse). TLR3: Detecta ARN de doble cadena, una molécula típica de muchos virus que se replican dentro de las células. TLR9: Detecta dinucleótidos CpG no metilados, que son secuencias de ADN bacteriano que no se encuentran en el ADN humano. Respuesta inflamatoria e innata La activación de los TLR desencadena una respuesta inflamatoria que concentra células inmunitarias y proteínas plasmáticas en el sitio de infección. Durante este proceso, células fagocíticas (como los macrófagos) migran al área infectada, donde reconocen y destruyen los patógenos. La inflamación también es una respuesta de doble filo: si no se controla adecuadamente, puede causar daño tisular y enfermedades crónicas. Defensinas Son péptidos antimicrobianos (Un péptido es una pequeña cadena de aminoácidos), que son "antimicrobianos" (que actúan contra microorganismos como bacterias, virus y hongos.) Estas defensinas son secretadas por dos tipos de células: Células epiteliales: Son las células que recubren las superficies del cuerpo, como la piel o los revestimientos de órganos internos, como los pulmones o el intestino. Linfocitos: Son células del sistema inmunológico que ayudan a protegernos de infecciones. La función de la defensinas: estas se unen a los patógenos extracelulares (patógenos que están fuera de las células) y ayudan a destruirlos o neutralizarlos, ayudando al cuerpo a combatir infecciones. Linfocito citolítico Natural Killer (NK) Son un tipo de linfocitos que forman parte del sistema inmunitario innato y tienen un papel crucial en la defensa del organismo contra infecciones virales y ciertos tipos de cáncer. Son llamadas "asesinas naturales" porque tienen la capacidad de identificar y eliminar células infectadas o cancerosas sin necesidad de una activación previa o de una exposición a un patógeno específico, como ocurre en el sistema inmunitario adaptativo. Respuesta inmune frente a virus y células infectadas La respuesta innata no se limita a atacar patógenos extracelulares. Contra los virus y patógenos intracelulares, los linfocitos Natural Killer (NK) juegan un papel clave. Las células NK reconocen células infectadas y las destruyen induciendo apoptosis, un mecanismo que también funciona contra ciertos tipos de células cancerosas. Colaboración entre inmunidad innata y adaptativa El sistema inmunitario innato y el adaptativo están interrelacionados. Las células innatas, como los fagocitos y las células NK, no solo ofrecen una respuesta inmediata, sino que también activan el sistema inmune adaptativo, que es más específico y duradero. Este principio fue central en la hipótesis de Janeway, quien propuso que la inmunidad adaptativa depende de la activación inicial por componentes del sistema innato. Respuestas inmunes adaptativas 3 Tipo de inmunidad que se produce cuando el sistema inmunitario de una persona responde a una sustancia extraña o un microorganismo, como sucede después de una infección o vacunación. Es un periodo lento durante el cual el sistema inmune se prepara para un ataque contra un agente extraño. Son altamente específicas y pueden discriminar entre dos moléculas muy similares. Por ejemplo La sangre de una persona que acaba de recuperarse del sarampión contiene anticuerpos que reaccionan con el virus que causa el sarampión Los linfocitos B producen anticuerpos que están diseñados específicamente para unirse a las proteínas virales del sarampión. Estos anticuerpos (como la inmunoglobulina G, IgG) son altamente específicos, lo que significa que están hechos para reconocer y neutralizar sólo los antígenos del virus del sarampión. Después de la recuperación, estos anticuerpos persisten en la sangre y confieren inmunidad a largo plazo. Si la persona está expuesta nuevamente al virus del sarampión, estos anticuerpos reconocen el virus y ayudarán a eliminarlo rápidamente, evitando una reinfección. pero no con un virus relacionado, como el que causa las paperas - Los virus del sarampión y las paperas son diferentes porque tienen proteínas únicas en su superficie llamadas antígenos. - Estas proteínas actúan como "marcas de identidad" que el sistema inmunológico usa para reconocer cada virus. - Aunque ambos virus pertenecen a la misma familia ( Paramyxoviridae ), sus antígenos tienen formas y estructuras distintas. Por eso, los anticuerpos que se crean para atacar al virus del sarampión no reconocen al virus de las paperas, ya que sus "marcas" son diferentes. El sistema adaptativo también tiene una “memoria”, que generalmente significa que la persona no volverá a sufrir del mismo patógeno más adelante en su vida.  Mientras que todos los animales poseen algún tipo de inmunidad innata contra microbios y parásitos. Solo se sabe que los vertebrados desarrollan una respuesta adaptativa. Hay dos amplias categorías de inmunidad adaptativa: Inmunidad humoral, que se lleva a cabo por anticuerpos. Los anticuerpos son proteínas globulares, transportadas por la sangre, de la superfamilia de las inmunoglobulinas (IgSF). La inmunidad humoral está mediada por linfocitos B (o células B) que, cuando se activan, se diferencian en células que secretan anticuerpos. Inmunidad mediada por células la cual se lleva a cabo por diversos leucocitos como macrófagos y linfocitos T cooperadores 1 (Th1 por sus siglas en inglés) Macrofagos: tipo de glóbulo blanco que rodea los microorganismos y los destruye, extrae las células muertas y estimula la acción de otras células del sistema inmunitario. Ambos tipos de inmunidad adaptativa están mediados por linfocitos, que son leucocitos nucleados (glóbulos blancos) que circulan entre la sangre y los órganos linfoides. e) Célula B: produce anticuerpos que neutralizan una toxina bacteriana. f) Célula bacteriana recubierta con anticuerpos: que la hace susceptible a la fagocitosis o muerte inducida por complemento. g) Apoptosis inducida en una célula infectada por un linfocito T activado (célula T). Las respuestas inmunes innatas y adaptativas están vinculadas entre sí  Como las células dendríticas y los macrófagos, fagocitan los patógenos, y usan las proteínas extrañas para estimular la producción de anticuerpos específicos y células T dirigidas contra el patógeno. Las células NK también producen sustancias (ej. IFN-γ) que influyen en la respuesta de las células T. Los anticuerpos se dirigen principalmente contra materiales extraños que se encuentran fuera de las células del cuerpo. Dichos materiales incluyen la proteína y los componentes polisacáridos de las paredes de las células bacterianas, toxinas bacterianas y proteínas de la cubierta viral. En algunos casos, los anticuerpos se pueden unir a una toxina bacteriana o partícula de virus e impedir directamente que el agente ingrese a una célula hospedera (véase figura 17-2e). En otros casos Los anticuerpos funcionan como “etiquetas moleculares” que se unen a un patógeno invasor y lo marcan para su destrucción. Las células bacterianas recubiertas con moléculas de anticuerpos (véase figura 17-2f) son ingeridos rápidamente por fagocitos ambulantes o destruidos por moléculas de complemento transportadas en la sangre. Los anticuerpos no son efectivos contra los patógenos presentes dentro de las células, de ahí la necesidad de un segundo tipo de sistema de armas. La inmunidad mediada por células es llevada a cabo por linfocitos T (o células T) que, cuando se activan, pueden reconocer y matar específicamente a una célula infectada o extraña (véase figura 17-2g). Las células B y T surgen del mismo tipo de célula precursora (una célula madre hematopoyética) en la médula ósea, pero se diferencian a lo largo de distintas vías en diferentes órganos linfoides. Leucocitos se subdividen en: Granulocitos: Neutrófilos Eosinófilos Basófilos Agranulocitos: Linfocitos Monocitos Trombocitos - plaquetas Vías de Diferenciación (Figura 17-6) Una célula madre hematopoyética puede diferenciarse en: 1. Célula progenitora mieloide: Da origen a eritrocitos, basófilos, neutrófilos, macrófagos y células dendríticas. 2. Célula progenitora linfoide: Da origen a linfocitos NK, células T o células B. Las células T se diferencian en el timo, mientras que las células B lo hacen en la médula ósea. Linfocitos T Se llaman así porque sufren diferenciación en el timo. Tienen una vida media prolongada y participan en la inmunidad mediada por células. Los linfocitos B (células B) Se llaman así debido a que fueron identificados en su momento como una población separada en la bolsa de Fabricio de las aves y en los órganos bursa equivalentes (p. ej., médula ósea) de los mamíferos. Participan en la producción de anticuerpos circulantes. (células plasmáticas) Las células destructoras naturales (NK) Se originan de las mismas células precursoras que los linfocitos B y T Se denominan así porque están programadas para destruir ciertos tipos de células transformadas.  Se programan durante su desarrollo para destruir ciertas células infectadas por virus y algunos tipos de células tumorales. - Los linfocitos B se diferencian en: el hígado fetal o en la médula ósea adulta - Los linfocitos T se diferencian en la glándula del timo, un órgano ubicado en el pecho que alcanza su tamaño máximo durante la infancia. Agammaglobulinemia congénita Por ejemplo, los humanos pueden sufrir una rara enfermedad conocida como agammaglobulinemia congénita en la que el anticuerpo humoral es deficiente y la inmunidad mediada por células es normal. Monocitos: Son leucocitos más grandes en extendido sanguíneo. Trombocitos o plaquetas: Los trombocitos son pequeños fragmentos citoplasmáticos limitados por membrana y anucleados que derivan de los megacariocitos. Enfermedades autoinmunes 4 Esclerosis múltiple Descripción: ○ Una enfermedad inflamatoria crónica que generalmente ataca a adultos jóvenes. Causando daño neurológico grave y a menudo progresivo en la cual los anticuerpos atacan la vaina de mielina que rodea los axones de las neuronas. Prevalencia: ○ Según la OMS más de 1,8 millones de personas padecen esclerosis múltiple en todo el mundo Sintomatología: ○ Fatiga, debilidad muscular, y problemas visuales. ○ Dificultad motora y cognitiva. ○ Trastornos urinarios y emocionales. Importancia clínica: ○ Curso impredecible y variado ○ Impacto en la calidad de vida ○ Enfermedad crónica sin cura Diabetes tipo 1 Descripción: ○ Generalmente se presenta en niños y es el resultado de la destrucción autoinmune de las células β secretoras de insulina del páncreas. mediada por células T autorreactivas, Prevalencia: ○ Estadísticas de el 2014 se estiman que 422 millones la presentan principalmente aquellas que heredan ciertos alelos del locus del MHC ya que son susceptibles a desarrollar diabetes tipo 1 Sintomatología: ○ Micción, sed y apetito en exceso ○ Pérdida de peso, cansancio y visión borrosa ○ Cambios de humor ○ Infecciones recurrentes, cetoacidosis. Importancia clínica: ○ Comorbilidades (enfermedades renales, problemas vasculares) ○ Daño a órganos ○ Impacto en calidad de vida ○ Limitaciones funcionales La enfermedad de Graves y la tiroiditis Descripción: ○ La enfermedad de Graves, trastorno autoinmunitario que causa hipertiroidismo, caracterizado por producción excesiva de hormonas tiroideas y un agrandamiento de la tiroides. La tiroiditis, se refiere a la inflamación de la glándula tiroides, pudiendo ser causada por factores autoinmunitarios, infecciosos o ambientales, puede resultar en hiper/hipotiroidismo. Prevalencia: ○ Graves: Afecta entre el 1% y el 2% de la población mundial. ○ Tiroiditis: Común, sin datos específicos. Sintomatología: ○ Graves: Pérdida de peso, nerviosismo, sudoración, fatiga, exoftalmos. ○ Tiroiditis: Fatiga, cambios de peso, dolor en el cuello, síntomas de hipertiroidismo/hipotiroidismo. Importancia clínica: ○ Complicaciones Graves: Puede causar problemas cardiovasculares, como arritmias y osteoporosis debido al exceso de hormonas, e hipotiroidismo, ○ Impacto en la Calidad de Vida Artritis reumatoide  Descripción: ○ Enfermedad caracterizada por la destrucción progresiva de las articulaciones del cuerpo debido a una cascada de respuestas inflamatorias. Donde la membrana se inflama y engrosa debido a la infiltración de células inmunitarias autorreactivas y autoanticuerpos en la articulación Prevalencia: ○ Aproximadamente al 1% de la población sufre esta enfermedad Sintomatología: ○ Dolor articular ○ Rigidez articular ○ Deformidad articular Importancia clínica: ○ Comúnmente tiene comorbilidades como las cardiopatías ○ Destrucción articular ○ Afecta gravemente la movilidad y la independencia de la persona Lupus eritematoso sistémico Descripción: ○ Inicia erupción rojiza que se desarrolla en las mejillas durante las primeras etapas de la enfermedad a menudo ataca los tejidos de todo el cuerpo, incluidos el sistema nervioso central, los riñones y el corazón Prevalencia: ○ Afecta a 5 millones de personas en todo el mundo particularmente más frecuente en mujeres Sintomatología: ○ Fatiga extrema ○ Eritema en alas de la mariposa ○ fiebre inexplicable ○ Trastornos hematológicos ○ Nefritis lúpica Importancia clínica: ○ Afecta a nivel multisistémico ○ Requiere un control clínico continuo Enfermedades inflamatorias  Descripción: ○ Como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa se caracterizan por inflamación dolorosa del intestino. Estas condiciones son el resultado de una respuesta inapropiada por el sistema inmune a las bacterias comensales normales que habitan en nuestro sistema digestivo Prevalencia: ○ 396 casos por 10^5 habitantes prevalente en poblaciones hispanoamericanas. Sintomatología: ○ Dolor abdominal ○ Diarrea crónica ○ Pérdida de peso inexplicable ○ Sangrado rectal Importancia clínica: ○ Genera complicaciones intestinales ○ Se necesita tratamiento crónico ○ Incidencia a desarrollar cáncer colorrectal Componentes genéticos que influyen en el desarrollo de las enfermedades Se ha demostrado que una diversidad de genes están ligados a producir una mayor susceptibilidad a enfermedades auto inmunes. Como lo son: Aquellos que codifican polipéptidos de MHC de clase II : Locus del MHC v Genes que codifican proteínas implicadas en la via de señalización de células T : Proteína tirosina fosfatasa y los genes que codifican ciertas citocinas proinflamatorias o sus receptores En caso de gemelos idénticos si uno de estos presenta enfermedades autoinmunes el otro gemelo tendrá una probabilidad de el 25% al 75% en también desarrollarla Factores ambientales o epigenéticos Componentes genéticos que influyen en el desarrollo de las enfermedades Terapia con fármacos inmunosupresores Medicamentos como la ciclosporina A y CellCept suprimen el sistema inmunitario para que no ataque al cuerpo. Sin embargo, estos fármacos hacen que las personas sean más propensas a infecciones, porque inhiben todo el sistema inmune. La ciclosporina A actúa inhibiendo la calcineurina, una proteína clave en la activación de células T, disminuyendo el daño a los tejidos. Restaurar la tolerancia inmunológica En este enfoque se busca que el cuerpo deje de atacar sus propias células. Un ejemplo es la Copaxone, utilizada para tratar la MS imitando la proteína básica de la mielina para engañar al sistema inmunitario, haciéndolo atacar a estos péptidos imitadores en lugar de la mielina del propio cuerpo. Otro tratamiento es el Tovaxin, que busca atacar específicamente las células del sistema inmune que están causando el problema utilizando las propias células T afectadas del paciente. Tratamientos con citocinas Tratamiento con el interferón beta (IFN-β) El interferón beta es una proteína natural que produce el cuerpo, específicamente las células inmunitarias, en respuesta a infecciones o inflamaciones. Esta proteína ayuda a regular la actividad del sistema inmunitario y a controlar la inflamación. Puede inhibir la actividad de las células T y B, las cuales son responsables de atacar la mielina. Reduce la inflamación: Disminuye la cantidad de moléculas inflamatorias (citocinas) que promueven el daño a la mielina. Evita la entrada de células inmunitarias dañinas al sistema nervioso central, lo que reduce el daño en las neuronas. Eliminar o bloquear células B Las células B, responsables de producir anticuerpos, también contribuyen a las enfermedades autoinmunes. Fármacos como Rituxan destruyen las células B y son eficaces en tratamientos como la artritis reumatoide y la MS. Rituximab (Rituxan) es un anticuerpo monoclonal que se une a una proteína llamada CD20, presente en la superficie de las células B. Esto provoca la destrucción de las células B. Al eliminar las células B, se reduce la producción de autoanticuerpos y se limita su capacidad de presentar autoantígenos y producir citocinas, lo que ayuda a controlar la inflamación y el daño en tejidos. Interrumpir el movimiento de células autorreactivas Medicamentos como Tysabri previene que las células inmunitarias lleguen a las áreas dañadas. Al evitar que las células autorreactivas lleguen a las áreas inflamadas, se reduce el daño tisular. Sin embargo, también plantea riesgos, principalmente el aumento de la susceptibilidad a infecciones, pero pueden aumentar el riesgo de infecciones graves. Trasplante de células madre hematopoyéticas Es un tratamiento que se utiliza en casos graves de enfermedades autoinmunes y tiene como objetivo "reiniciar" el sistema inmunológico del paciente. Este enfoque busca eliminar las células inmunitarias defectuosas que están atacando los propios tejidos del cuerpo y reemplazarlas con células madre sanas que puedan regenerar un sistema inmunológico funcional y no autorreactivo. 1.