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Tema 3: El citoesqueleto Módulo I – Biología Celular Biología Celular y Tisular Grado de Fisioterapia Curso académico 2024/2025 Ve másYunta Cristina allá Yanes ...

Tema 3: El citoesqueleto Módulo I – Biología Celular Biología Celular y Tisular Grado de Fisioterapia Curso académico 2024/2025 Ve másYunta Cristina allá Yanes  Módulo I – TEMA 3: El citoesqueleto 889 1. Generalidades CHAPTER The Cytoskeleton 16 Sistema de filamentos altamente dinámico y adaptable,Forque se properly, they must organize themselves in space and inter- cells to function IN THIS CHAPTER organiza formando un entramado presente en todo el volumen act mechanically with each other and with their environment. They have to be correctly shaped, physically robust, and properly structured internally. Many FUNCTION AND ORIGIN OF THE have to change their shape and move from place to place. All cells have to be able CYTOSKELETON de la célula. to rearrange their internal components as they grow, divide, and adapt to chang- ing circumstances. These spatial and mechanical functions depend on a remark- ACTIN AND ACTIN-BINDING able system of filaments called the cytoskeleton (Figure 16–1). PROTEINS The cytoskeleton’s varied functions depend on the behavior of three families of protein filaments—actin filaments, microtubules, and intermediate filaments. MYOSIN AND ACTIN Each type of filament has distinct mechanical properties, dynamics, and biolog- MICROTUBULES o Presente múltiples funciones à Esqueleto celular, ical roles, but all share certain fundamental features. Just as we require our lig- aments, bones, and muscles to work together, so all three cytoskeletal filament systems must normally function collectively to give a cell its strength, its shape, INTERMEDIATE FILAMENTS and its ability to move. AND SEPTINS organización de estructuras internas, fenómenos de In this chapter, we describe the function and conservation of the three main filament systems. We explain the basic principles underlying filament assembly CELL POLARIZATION AND MIGRATION and disassembly, and how other proteins interact with the filaments to alter their dynamics, enabling the cell to establish and maintain internal order, to shape and tráfico intracelular, división celular, movilidad celular. remodel its surface, and to move organelles in a directed manner from one place to another. Finally, we discuss how the integration and regulation of the cytoskel- eton allows a cell to move to new locations. FUNCTION AND ORIGIN OF THE CYTOSKELETON o El sistema de filamentos está compuesto por tres tipos The three major cytoskeletal filaments are responsible for different aspects of the cell’s spatial organization and mechanical properties. Actin filaments determine the shape of the cell’s surface and are necessary for whole-cell locomotion; they diferentes de filamentos, cada uno con unas also drive the pinching of one cell into two. Microtubules determine the positions of membrane-enclosed organelles, direct intracellular transport, and form the mitotic spindle that segregates chromosomes during cell division. Intermediate características, composición, disposición y función filaments provide mechanical strength. All of these cytoskeletal filaments interact with hundreds of accessory proteins that regulate and link the filaments to other (A) cell components, as well as to each other. The accessory proteins are essential for 10 µm the controlled assembly of the cytoskeletal filaments in particular locations, and diferentes. they include the motor proteins, remarkable molecular machines that convert the energy of ATP hydrolysis into mechanical force that can either move organelles along the filaments or move the filaments themselves. © Copyright Universidad Europea. Todos los derechos reservados In this section, we discuss the general features of the proteins that make up 2 the filaments of the cytoskeleton. We focus on their ability to form intrinsically  remain strikingly dynamic and are continuously remodeled and replaced every 48 hours, even within stable cell-surface structures that persist for decades. Besides forming stable, specialized cell-surface protrusions, the cytoskele- ton is also responsible for large-scale cellular polarity, enabling cells to tell the Módulo I – TEMA 3: El citoesqueleto difference between top and bottom, or front and back. The large-scale polarity information conveyed by cytoskeletal organization is often maintained over the lifetime of the cell. Polarized epithelial cells use organized arrays of microtubules, actin filaments, and intermediate filaments to maintain the critical differences between the apical surface and the basolateral surface. They also must maintain 1. Generalidades strong adhesive contacts with one another to enable this single layer of cells to serve as an effective physical barrier (Figure 16–4). Filaments Assemble from Protein Subunits That Impart Specific Physical and Dynamic Properties Cytoskeletal filaments can reach from one end of the cell to the other, spanning tens or even hundreds of micrometers. Yet the individual protein molecules that o Aunque se define como un sistema dinámico, esta característica así como la estructura y form the filaments are only a few nanometers in size. The cell builds the filaments by assembling large numbers of the small subunits, like building a skyscraper out of bricks. Because these subunits are small, they can diffuse rapidly in the cyto- sol, whereas the assembled filaments cannot. In this way, cells can undergo rapid distribución de sus componentes, dependerá del tipo celular y del momento del ciclo celular en el structural reorganizations, disassembling filaments at one site and reassembling them at another site far away. Actin filaments and microtubules are built from subunits that are compact and globular—actin subunits for actin filaments and tubulin subunits for microtu- que se encuentre. bules—whereas intermediate filaments are made up of smaller subunits that are themselves elongated and fibrous. All three major types of cytoskeletal filaments form as helical assemblies of subunits (see Figure 3–22) that self-associate, using a combination of end-to-end and side-to-side protein contacts. Differences in Dinámica 06 PANIAGUA BIOLOGIA 3 06 29/11/06 13:37 Página 284 the structures of the subunits and the strengths of the attractive forces between Estructura 892 Chapter 16: The Cytoskeleton 284 BIOLOGÍA CELULAR APICAL Figure 16–2 Diagram of cha cytoskeletal organization as microvillus with cell division. The crawli Punta drawn here has a polarized, d actin cytoskeleton (shown in r assembles lamellipodia and fi Figure 16–4 Organization of the push its leading edge toward polarization of the actin cytos cytoskeleton in polarized epithelial cells. 1 assisted by the microtubule c All the components of the cytoskeleton 9 2 (green), consisting of long mic terminal web cooperate to produce the characteristic that emanate from a single m – of actin 3 organizing center located in fr – shapes of specialized cells, including the 8 the nucleus. When the cell div – – – adherens junction epithelial cells that line the small intestine, Tallo 7 4 polarized microtubule array re – to form a bipolar mitotic spind – diagrammed here. At the apical (upper) 6 5 is responsible for aligning and – surface, facing the intestinal lumen, Microvellosidad segregating the duplicated ch (brown). The actin filaments fo bundled actin filaments (red) form microvilli contractile ring at the center o that increase the cell surface area available that pinches the cell in two af desmosome for absorbing nutrients from food. Below Placa chromosome segregation. Af basal division is complete, the two the microvilli, a circumferential band of cells reorganize both the micr actin filaments is connected to cell–cell actin cytoskeletons into small those that were present in the adherens junctions that anchor the cells to enabling them to crawl their s each other. Intermediate filaments (blue) Centríolo + + are anchored to other kinds of adhesive structures, including desmosomes and nucleus + hemidesmosomes, that connect the + + + epithelial cells into a sturdy sheet and Placa basal + + hemidesmosome attach them to the underlying extracellular Figura 6.39. Estructura del matrix; these structures are discussed Raíces ciliares cilio. basal lamina in Chapter 19. Microtubules (green) run blood cell, chases and engulfs bacterial and fungal cells that accidentally gain vertically from the top of the cell to the access to Igual que en el centríolo, el microtúbulo theesnormally sterile parts of the body, as through a cut in the skin. Like B no BASAL bottom and provide a global coordinate completo, pues queda montado sobre most crawling el A, que Microtúbulo B Microtúbulo A Brazo ocupacells, neutrophils advance by extending a protrusive externo structure filled intermediate filaments system that enables the cell to direct newly with newly parte de su circunferencia. Ambos microtúbulos Filamento (A ypolymerized B) actin filaments. When de dineína the elusive bacterial prey moves in de nexina 1 Brazo interno microtubules synthesized components to their proper son algo elípticos. A lo largo de la pared común sedirection, a different ex- the neutrophil is poised to reorganize its polarized protru- de dineína tiende un filamento de 2-3 nm de diámetro, constituido 2 actin microfilaments locations. sive structures within seconds (Figure 16–3). por una proteína llamada tectina. El doblete forma un ángulo de 100° con los radios del cilio, es decir, el mi- crotúbulo B queda un poco hacia afueraThe de laCytoskeleton Determines Cellular Organization and Polarity 3 perpendi- © Copyright Universidad Europea. Todos los derechos reservados cular al radio (Figs. 6.39 y 6.40). Este ángulo es constan- In cells that te, a diferencia de lo que ocurre en el centríolo, MBoC6 m16.02/16.02 have achieved a stable, differentiated donde CM8 CM3 3 morphology—such as mature los microtúbulos de los tripletes van girando neurons desde la or epithelial 8 cells—the dynamic elements of the cytoskeleton must also base a la punta. provide stable, large-scale structures for cellular organization. On specialized epi- Existen diferencias entre las tubulinas ciliares y las  Módulo I – TEMA 3: El citoesqueleto 1. Generalidades Microfilamentos Filamentos intermedios Microtúbulos © Copyright Universidad Europea. Todos los derechos reservados 4  Módulo I – TEMA 3: El citoesqueleto 2. Microfilamentos de actina ACTIN AND ACTIN-BINDING PROTEINS 899 actin molecule plus end plus end NH2 o Son los filamentos más finos y dinámicos. HOOC 37 nm o Compuestos por una proteína globular llamada ACTINA G que se organiza en fibras dando lugar a la ACTINA F ATP (ADP when in filament) o Pueden disponerse formando redes o haces. o Principales funciones: minus end minus end (A) (B) (C) 25 nm o Locomoción celular. accessory proteins cross-link and bundle the filaments together, making large- scale actin structures that are much more rigid than an individual actin filament. Figure 16–11 The structures of an actin monomer and actin filament. (A) The actin monomer has a nucleotide (either ATP or ADP) bound in a deep cleft in the Nucleation Is the Rate-Limiting Step in the Formation of Actin center of the molecule. (B) Arrangement o Contracción muscular. Filaments of monomers in a filament consisting of two protofilaments, held together by The regulation of actin filament formation is an important mechanism by which lateral contacts, which wind around each other as two parallel strands of a helix, cells control their shape and movement. Small oligomers of actin subunits can with a twist repeating every 37 nm. All the MBoC6 m16.12/16.11 assemble spontaneously, but they are unstable and disassemble readily because subunits within the filament have the same each monomer is bound to only one or two other monomers. For a new actin fila- orientation. (C) Electron micrograph of ment to form, subunits must assemble into an initial aggregate, or nucleus, that is negatively stained actin filament. stabilized by multiple subunit–subunit contacts and can then elongate rapidly by (C, courtesy of Roger Craig.) addition of more subunits. This process is called filament nucleation. Many features of actin nucleation and polymerization have been studied with purified actin in a test tube (Figure 16–13). The instability of smaller actin aggre- gates creates a kinetic barrier to nucleation. When polymerization is initiated, this barrier results in a lag phase during which no filaments are observed. During this lag phase, however, a few of the small, unstable aggregates succeed in making the transition to a more stable form that resembles an actin filament. This leads to a © Copyright Universidad Europea. Todos los derechos reservados plus minus 5 end end  7.4.1. Estructura y dinámica Módulo I – TEMA 3: El citoesqueleto Intercambio rotatorio (“treadmilling”) Propiedad de los MFs en que la actina se desplaz como en una cinta rotatoria 2. Microfilamentos de actina Ensamblaje neto polimerización Desensamblaje n o La formación de los microfilamentos de actina consume despolimerización energía. El filamento mant constante, aunq neto de subunida o El filamento presenta polaridad polím o Distinguimos 3 fases en la creación de un filamento: o Nucleación. o Elongación. o Steady-State. o Para la correcta función de los microfilamentos es necesario la participación de múltiples proteínas accesorias: ABPs (Actin blinding protein). © Copyright Universidad Europea. Todos los derechos reservados 6  Módulo I – TEMA 3: El citoesqueleto 06 PANIAGUA BIOLOGIA 3 06 29/11/06 13:35 Página 245 2. Microfilamentos de actina - Organización CAPÍTULO 6: CITOESQUELETO 245 Monómeros de actina Extremo – Extremo + Filamentos Proteínas que favorecen la de actina polimerización de la actina Complejo ARP Fimbrina Filamina Minimiosina Tropomiosina REDES HACES Ø Contráctiles Membrana Ø No Contráctiles plasmática Red de filamentos de actina entrecruzados Haces de filamentos de actina paralelos no (corteza celular y lamelipodios) contráctiles (filopodios, microvellosidades) © Copyright Universidad Europea. Todos los derechos reservados Tropomiosina 7 Actinina  s basadas en el citoesqueleto de actina SEM lulas sensoriales l órgano de Corti 252 BIOLOGÍA CELULAR Módulo I – TEMA 3: El citoesqueleto Haces contráctiles de filamentos de actina (fibras de estrés) 2. Microfilamentos de actina - Organización fibroblastos, conos de crecimiento neuronales A Reposo (fijación al sustrato) Red de filamentos Formación de REDES de actina lamelipodios platinum replica EM 06 PANIAGUA BIOLOGIA 3 06 29/11/06 13:35 Página 252 o La formación de redes es característico de células móviles. B Movimiento (formación de lamelipodios) Locomoción celular Revenu et al., Nature RMCB2004 252 BIOLOGÍA CELULAR Nuevos haces contráctiles de filamentos de actina Geodomo celular (fibras de estrés) de las microvellosidades se unen las proteínas fimbr Haces contráctiles villina y minimiosina. Esta última se une a la calmodu de filamentos de actina para conectar los filamentos de actina a la membr idades (fibras de estrés) plasmática, formando haces no contráctiles de micro C mentos Formación de nuevos (Fig. 6.14). haces de filamentos contráctiles Cuando los filamentos de actina penetran en el c plasma, las tres proteínas mencionadas desaparece A Reposo (fijación al sustrato) cada haz de microfilamentos Fibras de retracción (el esqueleto de cada ubunidades platinum replica EM crovellosidad) Placa de se une a los haces provenientes de adhesión otras microvellosidades mediante otra proteína, la Red de filamentos drina (espectrina), que establece puentes transversa pido en de actina Formación de lamelipodios entre haces y entre éstos y la membrana plasmática. D ta proteína, Adhesión que esy avance al sustrato muy similar a la espectrina del n trocito, mide 200 5 nm y está formada por dos dí ros dispuestos a lo largo, enfrentados por la cab Cada dímero Restos está formado por dos cadenas ( y ) l de la placa B Movimiento (formación de lamelipodios) ramente diferentes. de adhesión Esta organización del esqueleto de la microvell dad es la típica de los haces no contráctiles de micro E mentos. Fijación al Las microvellosidades sustrato (reposo) no tienen por qué c Nuevos haces contráctiles traerse; sólo deben quedar separadas unas de o de filamentos de actina Geodomo celular (fibras de estrés) para que, a través de su superficie, tenga lugar la ab ción intestinal, y por ello deben permanecer rígid Figura 6.11. Movimiento de un fibroblasto en cultivo. Esta rigidez la consiguen mediante un apretado haz A: En el estado de reposo se observan haces contráctiles filamentos, estabilizado por la fimbrina y la villina, y m de microfilamentos anclados en placas de fijación. B: La fibroblastos, conos de crecimiento neuronales tenido célula enlamelipodios emite dría laEstas sustrato. tensión porpara unión estructuras la minimiosina. La fodrina avanzar y despegarse no sólocontienen entre losredes filamentos del man de cada de microfila- C Formación de nuevos haces de filamentos contráctiles sino también C: Cuandoentre se8 fijan al sustrato, haces de filamentos y, por tanto, células sensoriales © Copyright Universidad Europea. Todos los derechos reservados mentos. las tre redes los lamelipodios microvellosidades. de microfilamentos se transforman en haces de microfilamentos de tipo contráctil. D: Estos haces se for-  Módulo I – TEMA 3: El citoesqueleto 2. Microfilamentos de actina - Organización REDES © Copyright Universidad Europea. Todos los derechos reservados 9  Módulo I – TEMA 3: El citoesqueleto 06 PANIAGUA BIOLOGIA 3 06 29/11/06 13:35 Página 245 2. Microfilamentos de actina - Organización CAPÍTULO 6: CITOESQUELETO 245 HACES Monómeros o La formación de haces es característico de estructuras de actina Haces NO contráctiles Extremo – Extremo + Filamentos Proteínas que favorecen la de actina + Minimiosina especializadas: polimerización de la actina Complejo ARP Fimbrina o Microvellosidades à NO contráctil. Filamina Minimiosina na 246 Tropomiosina o Sarcómero à Contráctil. o Son filamentos más largos a los que se incorpora entre otras la TROPOMIOSINA. Membrana plasmática Red de filamentos de actina entrecruzados Haces de filamentos de actina paralelos no (corteza celular y lamelipodios) contráctiles (filopodios, microvellosidades) B © Copyright Universidad Europea. Todos los derechos reservados Tropomiosina 10  Módulo I – TEMA 3: El citoesqueleto Membrana 2. Microfilamentos de actina - Organización plasmática Haces contráctiles Red de filamentos de actina entrecruzados Haces de filamentos de actin (corteza celular y lamelipodios) contráctiles (filopodios, micr o Los filamentos de actina se disponen con polaridades Tropomiosina enfrentadas. Filamento Miosina delgado Actinina Proteína de coronación ARP o bien tropomodulina (en el extremo +) o TROPOMIOSINA à Alrededor del filamento de actina. Placa de fijación o MIOSINA à Dos subunidades que interaccionan Haces de fila formando una hélice (cola) y las dos cabezas en la de actina con de tensión, la Interacción a misma dirección, es el actor principal en la la contracció contracción. MYOSIN AND ACTIN o TROPONINA à Proteína que se asocia a la Figura 6.5. Diferentes configuraciones de microfilamentos a los que da lugar la actina y proteínas asoc Filamento grueso 06 PANIAGUA BIOLOGIA 3 06 29/11/06 13:36 Página 260 lulas no musculares. A partir del complejo nucleador ARP, los monómeros de actina forman microfilamen extremo (+). Los filamentos pueden unirse a filamina, originando redes de filamentos, o a la tropomios tropomiosina, y en presencia de Ca2+ permite la neck or hinge de filamentos. Estos haces pueden unirse a actinina e interaccionar con moléculas de miosina para dar 260 Miosina los contráctiles, o a fimbrina y minimiosina para dar lugar a haces de filamentos paralelos no contráctiles BIOLOGÍA CELULAR MYOSIN AND ACTIN 915 teína de coronación en el extremo (+) impide el crecimiento. interacción MIOSINA – ACTINA. (A) 100 nm light chains 150 nm N-terminus 14.3 nm 180 nm neck or hinge region (B) C-terminus Figure 16–26 Myosin II. (A) The two g 2 nm in this electron micrograph. (B) A myos A Filamento grueso bipolar (polaridad opuesta en cada extremo) con unas 225 moléculas de miosina green) and four light chains (blue). The © Copyright Universidad Europea. Todos los derechos reservados (A) 100 nm light chains coiled-coil of two α helices 11 Dimerization occurs whe myosin head. N-terminus driven by the association of regularly sp (B) extended rod in solution, and this part o  CAPÍTULO 6: CITOESQUELETO 247 Módulo I – TEMA 3: El citoesqueleto Meromiosina HMM-S1 Meromiosina ligera (LMM) Punto de pesada HMM-S2 flexión (HMM) 2 nm 150 nm 2. Microfilamentos de actina - Organización Cadenas ligeras (4) Cadenas pesadas (2) A Moléculas de miosina F-actina Tropomiosina Extremo + Sentido del movimiento Extremo – Dos moléculas de miosina con Haces contráctiles polaridad opuesta Extremo – Sentido del movimiento Extremo + B Deslizamiento de filamentos de actina accionados por miosina (un par de moléculas) Filamento delgado Tropomiosina Extremo + F-actina Sentido del movimiento Extremo – 06 PANIAGUA BIOLOGIA 3 06 14.313:36 29/11/06 nm Página 260 180 nm Filamento grueso SARCÓMERO 6 nm 260 BIOLOGÍA CELULAR Filamento bipolar de 16 moléculas (polaridad opuesta en cada extremo) Extremo – Sentido del movimiento Extremo + 14.3 nm 180 nm C Deslizamiento de filamentos de actina accionados por miosina (varios pares de moléculas) A Filamento grueso bipolar (polaridad opuesta en cada extremo) con unas 225Miosina-P moléculas de miosina Ca2+ (activada) ADP + P ATP Vuelta de hélice (36.5 2+nm) Filamento delgado (6 nm) Calmodulina Ca Calmodulina36.5 nm 43 nm Miosina no 14.3 nm activada Quinasa Ca2+ Calmodulina Quinasa D Activación de la miosina Filamento grueso (14 nm) Figura 6.7. A: Representación de dos moléculas de miosina vistas en posiciones diferentes. B: La interacción de la cabeza de una molécula de miosina con un filamento de actina, seguida de la flexión de la molécula de miosina por el punto de unión de ambas meromiosinas, desplaza el filamento de actina hacia la cola de la miosina. Al disponerse la miosina en parejas con pola- Troponina T Troponina C G-actina ridad opuesta, los dos filamentos de actina movidos por la Complejo pareja sede troponinas dirección opuesta. C: Es posible que sean no desplazan enTropomiosina Troponina I una sola pareja, sino varias parejas de miosina las que se agrupen, formando cortos filamentos de un espesor similar a los de actina. DeB las 16demoléculas Parte derelajada una sarcómera miosina dibujadas, dos estarían interaccionando con los filamentos de actina dibujados, las otras 14 estarían interaccionando con otros tantos filamentos de actina que quedarían fuera del plano de la imagen (ya que cada pa- reja de miosina está desplazada y girada respecto a la anterior). D: Para que interaccione la miosina con la actina, debe produ- cirse la activación de la miosina. Esta activación la realiza la quinasa de la cadena ligera de la miosina cuando está unida al © Copyright complejo Ca Universidad 2+ -calmodulina.Europea. Todos los derechos reservados 12  Módulo I – TEMA 3: El citoesqueleto Sarcómero 2. Microfilamentos de actina – Contracción Banda I Banda A muscular Zona H Línea Z Haces contráctiles Durante la contracción del músculo desaparece la Zona H y se comprime la Banda I. © Copyright Universidad Europea. Todos los derechos reservados  Módulo I – TEMA 3: El citoesqueleto 2. Microfilamentos de actina – Contracción muscular © Copyright Universidad Europea. Todos los derechos reservados 18  Módulo I – TEMA 3: El citoesqueleto 2. Microfilamentos de actina – Contracción muscular 06 PANIAGUA BIOLOGIA 3 06 29/11/06 13:35 Página 247 (estrella). A su vez, cada filamento delgado es compartido por 3 filamentos gruesos (triángulo). X140 000. realizadas a nivel de la banda A y externamente a la banda H. Cada filamento grueso queda rodeado por 6 filamentos delgados M, que corresponde al punto medio de los