Aritmie: Generalità e Cause (PDF)

Università degli studi di Cagliari DIPARTIMENTO DI SCIENZE BIOMEDICHE Corso di Laurea in Farmacia Corso di Farmacoterapia 20° Lez: Terapia delle aritmie Docente: prof. Ezio Carboni Aritmie: generalità 1. L’aritmia è una anomalia nel battito o nella conduzione elettrica nel cuore. 2. Le aritmie...

Università degli studi di Cagliari DIPARTIMENTO DI SCIENZE BIOMEDICHE Corso di Laurea in Farmacia Corso di Farmacoterapia 20° Lez: Terapia delle aritmie Docente: prof. Ezio Carboni Aritmie: generalità 1. L’aritmia è una anomalia nel battito o nella conduzione elettrica nel cuore. 2. Le aritmie disturbano o interrompono la sequenza coordinata della contrazione e rilassamento degli atri e dei ventricoli. 3. Le conseguenze pato-fisiologiche sono una diminuzione della gittata e della pressione arteriosa. 4. I disturbi della generazione o della conduzione dell’impulso possono portare alla fibrillazione ventricolare e mettere a rischio la vita del paziente se a essa segue l’arresto cardiaco. Cause delle Aritmie 1 1. Le aritmie possono essere messe in evidenza tramite l’ECG. 2. La registrazione ECG è la somma elettrica di tutti i potenziali d’azione singoli. 3. Un aumentato automatismo nel fascio di His è una comune causa di aritmie. Cause delle aritmie 2 q Le cause delle aritmie includono: 1. Eccessiva stimolazione del cuore 2. Ischemia generata da coronaropatie o malattia coronarica, 3. Ischemia seguita da Infarto del miocardio 4. Squilibri elettrolitici (Na+, K+, Ca++) causate dai diuretici o da INTOSSICAZIONE DI FARMACI Murakoshi and Aonuma Circulation 2013 Figure 3. Causes of sudden unexpected death within 24 h in 204 cases in the Hisayama Study. Heart disease was responsible for 49% of cases, followed by stroke (33.3%), aortic disease (11.7%), and pulmonary disease (4.5%). Coronary artery disease was the leading cause of sudden unexpected death, accounting for approximately 30%, with unknown cardiac deaths, which were estimated to include primary electrophysiological disorders, accounting for 10% Il potenziale d'azione in una fibra del Purkinje è inziato da una rapida permeabilizzazione della membrana al Na+ .(Fase 0) Potenziale d’azione cardiaco 3 q Nelle fasi 1-3 l’efflusso dalle cellule cardiache degli ioni K+ permette la ripolarizzazione della membrana. q Durante la fase 2 (plateau) si aprono i canali al Ca++ e gli ioni Ca++ entrano nella cellula. q Nella fase 4 il potenziale di membrana ritorna alla condizione di riposo e può manifestarsi il successivo potenziale d’azione. q Questa proprietà è definita automatismo. Fasi del potenziale e movimento di ioni Fasi del ciclo cardiaco e corrispondenti modificazioni elettrocardio grafiche Flussi ionici e funzionalità cardiaca 1 q Il potenziale di membrana è attorno a -90 mV, e risulta in gran parte da una diversa concentrazione dello ione K+ che viene stabilita soprattutto dalla Na+ /K+ ATPasi q Lo specifico canale per il K+ è aperto (inward rectifier K+ channel) e il K+ può liberamente attraversare la membrana in risposta ai gradienti chimici o elettrici della cellula a riposo. q R= costante dei gas; T= temperatura assoluta; F= costante di Faraday; z= valenza dello ione Flussi ionici e funzionalità cardiaca 2 1. La concentrazione extracellulare (outside) di K+ di 4 mM e quella intracellulare (inside) di 150 mM K+ determinano un potenziale di equilibrio per il K+ di – 94 mV. 2. In questa situazione non vi è alcuna forza che spinge il K+ verso l’interno o verso l’esterno. 3. Se il K+ “outside” diventa 10 mM, come nell’insufficienza renale o ischemia miocardica gli ioni potassio si muoveranno attraverso i canali inward rectifier del K+ e un nuovo potenziale di equilibrio del K+ calcolato in -70 mV sarà raggiunto. Gradienti elettrici e chimici pe il K+ e per il Na+ Potenziale d’azione cardiaco 1 q Per scatenare un potenziale d’azione un miocita cardiaco è depolarizzato al di sopra del valore soglia del potenziale d’azione q La depolarizzazione avviene solitamente attraverso le giunzioni comunicanti per opera di un miocita contiguo. Potenziale d’azione cardiaco 2 1. In seguito alla depolarizzazione il canale al Na+ passa dallo stato chiuso (a riposo) a quello aperto e permette il passaggio degli ioni ioni Na+ . 2. Questo passaggio (che dura 1 msec) comporta il passaggio di 104 ioni e lo spostamento del potenziale del Na+ verso i + 64 mV. 3. Subito dopo il canale cambia conformazione e passa dallo stato attivo a quello inattivo che non permette la conduzione fino a quando il canale non riacquista la sua conformazione chiusa. 4. Questo in genere si ha dopo la ripolarizzazione Correnti e automatismo cardiaco q Il tessuto ventricolare non mostra automatismo ma può svilupparlo in caso di ischemia, eccessiva stimolazione simpatica o altre condizioni anomale. q Il cuore è dotato di varie proprietà: 1. conduzione, 2. refrattarietà 3. automatismo. Correnti e funzionalità cardiaca 1 q Due tipi di correnti sono coinvolte nella insorgenza e trasmissione dello stimolo q Il potenziale di azione è iniziato da un rapido ingresso di sodio nella cellula (correnti veloci). q Quando il potenziale di membrana è ridotto la depolarizzazione è mediata dal trasporto di altri ioni, in particolare Ca ++ (correnti lente) q Le correnti che interessano le cellule cardiache sono molto più complesse e interessano numerosi canali ionici Fig. 29.3 (Goodman). 1. I canal al K+ transient outward si aprono rapidamente quando la cellula è depolarizzata ma si inattivano rapidamente correnti ITO1 e ITO2 2. L’inibizione dei canali delayed rectifier, KCNH2 da parte di alcuni farmaci generano aritmie 3. La Na+/K+ ATPasi genera una corrente netta verso l’esterno quindi è ripolarizzante Correnti e automatismo cardiaco 1. Mutazioni dei geni che codificano per i questi canali sono responsabili di molte aritimie, 2. La conoscenza di questi canali ha permesso di una più precisa caratterizzazione dei farmaci antiaritmici. Origine degli impulsi e conduzione 1. Il tessuto di conduzione del cuore è il luogo dove avviene l'insorgenza dell'eccitamento e la sua conduzione alle varie parti del cuore, con un preciso ordine cronologico. 2. Il tessuto di conduzione ha capacità contrattile minima ed è formato da nodo senoatriale (SA), dal nodo atrioventricolare (AV) e dal fascio di His. 3. Il nodo SA, si trova in equilibrio elettrico instabile e quindi va incontro a depolarizzazione spontanea ciclica, e cosi impone il ritmo a tutto il cuore. Struttura del cuore e potenziale d’azione registrato nelle fibre del Purkinje Propagazione dell’impulso nel miocardio Disturbi nella formazione degli impulsi 3 q Gli impulsi originano in condizioni normali, nel nodo senoatriale (SA) dalla depolarizzazione spontanea delle cellule. q La velocità di depolarizzazione può essere alterata dal SNA: 1. l’attivazione del simpatico causerà tachicardia 2. l’attivazione del parasimpatico causerà invece una bradicardia Figure 2. Modello della membrana “orologio”. Sono illustrati I vari canali che contribuiscono al funzionamento. I canali b,Na , I CaT (Cav3.1 and Cav3.2), I TRPM4 and I TRPM7 inward currents sono tutti buoni candidati per sostenere la depolarizzazione diastolica. Il rilascio spontaneo di calcio nella diastole aumenta la concentrazione citoplasmatica del calcio e attiva i canali NCX-1 nella modalità forward. La corrento inward NCX depolarizza la membrana fino al raggiungimento della soglia Correnti e automatismo cardiaco 1 1. Le differenze nei potenziali d’azione nelle diverse regioni cardiache permettono di comprendere i profili farmacologici dei farmaci antiaritmici (Fig. 29.4). 2. La durata del potenziale d’azione e la sua forma variano attraverso la parete della camera del ventricolo e in direzione apico-basale 3. Il tessuto di conduzione His-Purkinje, ha il potenziale di plateau maggiormente iperpolarizzato a causa di una differente espressione di canali e di gestione del calcio. Normale propagazione dell’impulso Correnti e automatismo cardiaco 2 1. Le cellule del nodo del seno (SA) e del nodo atrioventricolare (AV), mancano sostanzialmente di correnti al Na+ e la depolarizzazione viene ottenuta con i movimenti di ioni Ca++ attraverso la membrana. 2. Le cellule dei nodi SA e AV e quelle del sistema di conduzione mostrano il fenomeno della depolarizzazione spontanea diastolica. 3. La velocità del firing spontaneo è più rapida nelle cellule del nodo SA ed è determinato da canali al Ca++ speciali e dal rilascio di Ca++ spontaneo dal reticolo sarcoplasmatico. Correnti e automatismo cardiaco 3 1) Nelle cellule dell’atrio i potenziali d’azione sono molto brevi e c’è una corrente al K+ attivata dall’Ach. Quindi l’attività di queste cellule è modulata da parte del parasimpatico. 2) REFRATTARIETA’: Nelle cellule atriali, ventricolari e del sistema di conduzione, se un potenziale d’azione singolo è stimolato di nuovo, durante la prima fase del plateau, non vi è alcun canale disponibile ad aprirsi. 3) Quando uno stimolo è trasmesso o si origina durante la fase 3 della depolarizzazione l’insorgenza del potenziale è più lenta e di minore entità. 4) Nei tessuti nodali, gli stimoli prematuri sono depressi anche dopo la completa ripolarizzazione. Refrattarietà e interruzione della conduzione A: Differente stato di inattivazione B: Potenziale di membrana % di inattivazione e azione dei farmaci C: Recupero tempo dipendente nel tessuto nodale Tipi di aritmie 1 q Le aritmie possono avere origine in qualsiasi punto del cuore. q Esse includono: 1. Contrazioni premature, 2. Tachicardia, 3. Flutter 4. Fibrillazioni q La aritmie che originano nell’atrio e nell’area AV sono chiamate aritmie sopraventricolari q Quelle che originano sotto il nodo AV sono ventricolari Aritmie sopraventricolari 1. La aritmie che originano nell’atrio e nell’area AV sono chiamate aritmie sopraventricolari (tachicardia atriale parossistica, flutter atriale, e fibrillazione atriale). 2. La tachicardia atriale parossistica, è caratterizzata da una frequenza di 150-200 bpm, si può sviluppare e terminare spontaneamente in modo imprevedibile 3. L’individuo può provare ansia, palpitazioni cardiache, e sintomi di insufficienza cardiaca se l’aritmia persiste. Aritmie sopraventricolari 2 1. Nel flutter atriale, la frequenza raggiunge i 250-350 bpm, l’ECG mostra un’onda P anomala, più piccola non sinusale ma a forma di dente di sega e i ventricoli si contraggono con minore frequenza. 2. Nella fibrillazione atriale i battiti superano i 350 bpm. Nell’ECG, le onde atriali formano una “bag o worms ” (una busta di vermi) e non generano efficaci contrazioni atriali. 3. La fibrillazione atriale predispone alla formazione di coaguli di sangue negli atri (tromboembolia) Ritmi cardiaci normali e anormali Registrazioni elettrocardio grafiche delle comuni aritmie cardiache. Aritmie ventricolari 1 1. Originano sotto il nodo AV e i luoghi dove originano sono detti foci ectopici. 2. Essi si evidenziano quando gli impulsi elettrici trasmessi dal nodo SA sono ritardati o bloccati. 3. In questa situazione ogni area del cuore può originare un battito anomalo. 4. Quando i foci originano nell’atrio sono chiamati PAC (premature atrial contraction) e una PAC sarà classificata aritmia sopraventricolare 5. I foci ectopici che originano nei ventricoli sono chiamati PVC (premature ventricular contraction) (fig. 23.2) ECG di una contrazione ventricolare prematura (PVC) Post depolarizzazioni tardive (DAD) q Nella tachicardia ventricolare da sforzo un potenziale d’azione può essere seguito da una postdepolarizzazione tardiva (delayed after-depolarization, DAD). q Le DAD è una forma di ritmo indotto e può essere generata da 1) Ischemia miocardica, 2) Stress adrenergico, 3) Insufficienza cardiaca. 4) Intossicazione da digitale Post depolarizzazioni precoci (EAD) 1. La EAD (early after-depolarization) è generata dal marcato prolungamento del potenziale d’azione cardiaco. 2. Quando ciò accade la fase 3 di ripolarizzazione potrebbe essere interrotta da una post-depolarizzazione precoce. 3. Stimolazioni mediate da EAD sono più comuni quando il ritmo è lento, i valori di K+ bassi e quando si assumono farmaci che prolungano il potenziale d’azione (antiaritmici) . 4. Esse sono mediate da correnti di Na+ e Ca++ , e vengono indotti nelle cellule del Purkinje. Extrasistoli 1. Un altro caso di alterazione della formazione dell’impulso si verifica quando il potenziale di della membrana non ritorna al potenziale di riposo. 2. Anche in questo caso si può verificare una seconda depolarizzazione (depolarizzazione precoce) che può dar luogo a extrasistoli, Torsioni di punta 1 1. Quando la ripolarizzazione è particolarmente prolungata si può instaurare una tachicardia ventricolare prolungata con un intervallo QT marcato nota come “torsione di punta” 2. Le torsioni di punta sono una forma di tachicardia ventricolare con 140-180 bpm e QT lungo. 3. Tra le cause: diarrea, bassi ivelli plasmatici di Mg++ e di K+, malnutrizione, alcolismo, interazione tra farmaci (aloperidolo o claritromicina e fluoxetina (inibisce P450) Torsioni di punta 2 1. Le torsioni di punta sono caratterizzate da: 2. a) Allungamento del tratto QT(generalmente >0,60 secondi) b) Onde T slargate; 3) c) Complessi QRS polimorfi e loro fluttuazione attorno all'isoelettrica; d) Intervalli R-R variabili (frequenza di solito compresa tra i 140 e 180 battiti al minuto). Torsione di punta interrotta da defibrillatore cardiaco impiantabile Eziologia Tali aritmie spesso insorgono in corso di ischemia cardiaca, deplezione di potassio o ipopotassiemia; utilizzo di alcuni farmaci antiaritmici (chinidina e disopiramide), alcune fenotiazine, antidepressivi triciclici e cisapride; la sindrome del QT lungo o interventi cardiochirurgici. La frequenza ventricolare altissima causa sincope. Sincope Aritmie ventricolari 3 1. La tachicardia ventricolare può causare gravi alterazioni nel sistema circolatorio e può degenerare in fibrillazione ventricolare. 2. La fibrillazione ventricolare costituisce un’emergenza clinica e se non viene trattata immediatamente degenera in arresto cardiaco che porta a morte. 3. L’attività elettrica nei ventricoli è gravemente alterata, e i ventricoli non riescono a contrarsi in modo efficace per mantenere un’adeguata circolazione. Rientro 1. Il rientro si verifica quando il percorso di propagazione di un impulso è tale da farlo tornare al suo punto di partenza. 2. Si ha quindi la riattivazione del di tale sito, e il perpetuarsi dell’auto-attivazione rapida indipendentemente dall’attività del nodo SA. Tachicardia atrioventricolare da rientro Rientro 1) Rientro anatomicamente definito: gli impulsi si propagano tra due punti del cuore attraverso una o più vie con queste che hanno proprietà elettrofisiologicamente differenti. Questi fenomeni sono chiamati: Tachicardia AV da rientro. 2. Rientro funzionalmente definito: Può avvenire anche in assenza di una via distinta. q Es: Un battito prematuro proveniente dalla parete ventricolare incontra un tessuto refrattario in una direzione. q Es: un’area di ischemia localizzata nel ventricolo rallenta la normale propagazione. Rientro Farmaci antiaritmici 1 1. Gli effetti terapeutici degli antiaritmici, dipendono dalla capacità di interferire con l’elettrofisiologia della membrana delle cellule cardiache. 2. Essi dovrebbero migliorare e riportare alla norma i flussi ionici, e ristabilire le normali proprietà cardiache. 3. Tutti gli antiaritmici hanno la potenzialità di peggiorare un’aritmia o causare una nuova aritmia. 4. L’aritmia causata da un farmaco viene definita PROARITMIA Meccanismi d’azione dei farmaci antiaritmici q Antiaritmici: 1. devono contrastare il meccanismo principale 2. bloccare il rientro 3. Devono ridurre la frequenza delle scariche nei tessuti con automatismo q Spesso gli Antiaritmici bloccano la causa scatenante ma attivano circuiti di rientro. Meccanismi d’azione farmaci antiaritmici 2 q I farmaci possono rallentare l’automatismo alterando uno dei quattro parametri della scarica pacemaker spontanea 1. Ridurre la pendenza della fase 4 (beta bloccanti) 2. Aumentare il potenziale di soglia (bloccanti dei canali al Na+ e al Ca++ ) 3. Aumentare il potenziale diastolico massimo (adenosina e acetilcolina) 4. Aumentare la durata del potenziale d’azione (bloccanti del canale al K+) Beta bloccanti Bloccanti dei canali al Na+e al Ca++ Adenosina acetilcolina Bloccanti del canale al K+ Rappresentazione di quattro modalità per ridurre la frequenza delle scariche nei tessuti con automatismo Blocco stato dipendente dei canali ionici q I canali ionici “oscillano” tra lo stato di riposo, quello aperto e quello inattivo. q I farmaci antiaritmici più utili devono avere alta affinità per il canale ionico nello stato aperto o inattivato e bassa affinità per i canali in stato di riposo. 1. A ogni potenziale d’azione i farmaci si legano ai canali del Na+ e li bloccano temporaneamente 2. A ogni intervallo diastolico i farmaci si dissociano e il blocco è tolto. Recupero del blocco dei canali al Na+ durante la diastole Farmaci antiaritmici 2 1. Una delle più comuni forme di proaritmia è la TORSIONE DI PUNTA 2. Essa è causata dai farmaci che bloccano i canali al sodio. 3. I farmaci antiaritmici possono rallentare la fase 0, o prolungare le fasi 0, 1, 2, e 3 della depolarizzazione 4. L’effetto principale dei farmaci di classe I è quello di rallentare la depolarizzazione e la conduzione durante la fase 0 del potenziale d’azione. Farmaci antiaritmici 3 1. Queste azioni sopprimono le aritmie delle cellule cardiache ipereccitabili e aritmogene. 2. La classe I è divisa in IA, IB, IC, in base al grado di blocco (moderato, lieve, o marcato) degli ioni Na+ durante la depolarizzazione. 3. Gli antiaritmici di classe IA rallentano anche l’efflusso di K+. Potenziale d’azione di una fibra del Purkinje e siti di azione degli antiaritmici https://www.youtube.com/watch?v=v7Q9BrNfIpQ Farmaci antiaritmici Effetti dei diversi farmaci antiaritmici di classe 1 Rappresentazione di due modalità per aumentare la refrattarietà I farmaci antiaritmici provano anche un effetto diverso sul periodo refrattario. Relazione tra depolarizzazione della membrana e sviluppo della forza contrattile. Conduction Velocity: Atrial/ventricular muscle fibers: 0.3-0.5 meters per second Specialized fibers for action potential propagation through the heart (e.g. Purkinje fibers): 0.02-4 m per second Refractory Period 1) Absolute Refractory Period: Definition: amount of time following an action potential during which the normal cardiac impulse cannot reexcite the previously excited tissue: this is the absolute refractory period; Duration -- normal absolute refractory period = 0.25-0.3 seconds 2) Relative refractory period: Cardiac muscle may be excited, but with greater difficulty than normal. Duration: approximately 0.05 seconds (adds somewhat to the absolute refractory period) Atrial refractory period (absolute refractory = 0.15 seconds/ 150 msec; relative refractory = 0.03 seconds/ 30 msec) -- shorter than ventricular refractory period. As a consequence, atrial contraction rates may be Aritmie causate da farmaci 2 Fine lezione Terapia delle aritmie Figure 2. Modello della membrana “orologio”. Sono illustrati I vari canali che contribuiscono al funzionamento. I canali b,Na , I CaT (Cav3.1 and Cav3.2), I TRPM4 and I TRPM7 inward currents sono tutti buoni candidati per sostenere la depolarizzazione diastolica. Il rilascio spontaneo di calcio nella diastole aumenta la concentrazione citoplasmatica del calcio e attiva i canali NCX-1 nella modalità forward. La corrento inward NCX depolarizza la membrana fino al raggiungimento della soglia Differenza di potenziale e correnti Rappresentazione schematica del rientro Flusso ematico e consumo di ossigeno Eventi ischemici: squilibrio nella relazione tra apporto e richiesta di ossigeno nel miocardio Università degli studi di Cagliari DIPARTIMENTO DI SCIENZE BIOMEDICHE Corso di Laurea in Farmacia Corso di Farmacoterapia 21° Lez: Terapia delle aritmie 2°p Docente: prof. Ezio Carboni Terapia delle aritmie Terapia antiaritmica 2 1. Fattori come ipossia, alterazioni elettrochimiche (ipokalemia), ischemia miocardica e alcuni farmaci possono causare aritmie. 2. Un obiettivo della terapia è l’identificazione e la rimozione delle cause scatenanti. 3. La sola identificazione di una anomalia non sempre giustifica l’attuazione di una terapia 4. La presenza di battiti ectopici, in pazienti convalescenti dopo infarto del miocardio è un noto indicatore dell’aumento del rischio di morte improvvisa 5. Nello studio CAST la terapia con flecainide ha soppresso i battici ectopici ma la mortalità è aumentata di 2-3 volte rispetto a un gruppo trattato con placebo Valutazione dei sintomi e terapia 1. Oltre alla rilevazione delle aritimie è necessaria un’attenta valutazione dei sintomi 2. Bradiaritmie o tachiaritmie potrebbero essere associate a presincopi, sincopi o anche arresto cardiaco. 3. Le palpitazioni riferite dai pazienti potrebbero essere minimamente sintomatici in alcuni e invalidanti in altri. 4. Il sintomo più comune è l’affanno, sia a riposo sa durante esercizio fisico e potrebbe dovuto a ridotto flusso cardiaco attribuibile all’aritmia 5. La tachicardia potrebbe non essere percepita come palpitazione ma potrebbe deprimere la funzione contrattile fino a generare una insufficienza cardiaca da tachicardia, che può essere controllata trattando l’aritmia Tre principali indicazioni per il trattamento delle aritmie cardiache ü Non tutte le aritmie devono essere trattate vista la potenziale azione tossica dei farmaci antiaritmici. ü Le aritmie che richiedono il trattamento ricadono in 3 categorie. 1. Aritmie che riducono l’output cardiaco (es. bradicardia severa, tachicardia o fibrillazione ventricolare) 2. Aritmie che possono scatenare aritmie più gravi ( es. flutter atriale, che può causare una tachicardia ventricolare) 3. Aritmie che possono causare embolie a causa della produzione di una stasi vascolare (es. fibrillazione atriale cronica) Farmaci antiaritmici Figure 1. The effect of the subtypes of Class I drugs on the cardiac action potential & ECG intervals in the normal heart in sinus rhythm. Drug effects on the action potential upstroke and conduction parameters in ischemic tissue, and/or at high heart rates is typically more significant. Chinidina Procainamide Disopiramide Farmaci antiaritmici IA: CHINIDINA 1. La chinidina si ottiene dalla corteccia della china (Cinchona officinalis). 2. È correlata alla chinina, e la sua azione benefica sul cuore fu osservata nel trattamento di malati di malaria con gli estratti della corteccia di china. 3. Blocca le correnti al Na+ e molte correnti al K+. 4. Deprime la contrazione del miocardio, ha effetti anticolinergici e alfa-bloccanti che si manifestano come effetti avversi e tossici. 5. La chinidina è usata per mantenere il ritmo sinusale in pazienti con flutter o fibrillazione atriale e per prevenire le ricadute della tachicardia ventricolare. (CO = Cardiac Output) Fig 13: Effetto della chinidina sulla frequenza atriale e ventricolare nel flutter atriale A dog was placed under alpha-chloralose anesthesia and atrial flutter was induced by programmed electrical stimulation of the atrium at a frequency of 20 Hz after first crushing the atrial muscle between the superior and inferior vena cavae. The atrial flutter was stable with an atrial rate of 400 beats/min. The ventricular rate was stable at 200 beats/min due to a 2:1 AV block. An i.v. infusion of 3 mg/kg quinidine was administered whereupon the atrial rate began to diminish. However, at the same time the ventricular rate also rose dangerously high to near 300 beats/min as the degree of AV block diminished to near 1:1. Shortly afterwards there was an arrest of the atrial flutter, and both atrial and ventricular rates fell to a stable level of 120-150 beats/min. Repeated attempts to re-initiate flutter (S) were unsuccessful. The experimental preparation closely duplicates clinical response. (Reproduced from Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 5th edition, 1975.) CHINIDINA meccanismo d’azione 1 1. Blocca i canali al Na+ in stato aperto con un tempo di recupero intermedio (3 sec) 2. Prolunga l’intervallo QT del 25 % a concentrazioni terapeutiche con un effetto dose dipendente 3. Concentrazioni basse 1µM: blocca la componente rapida di canali delayed rectifier IKr 4. Concentrazioni intermedie: blocca gli inward rectifier e le correnti transient outward e i canali al calcio di tipo L. Chinidina >> 1 µM 1 µM CHINIDINA meccanismo d’azione 2 1. Il blocco dei canali al Na+ permette alla chinidina di aumentare la soglia dell’eccitabilità e diminuire l’automatismo. 2. Il blocco dei canali al K+ prolunga il potenziale d’azione 3. La chinidina stimola le EAD quando il ritmo è lento e quando il [K+] è basso. 4. Nell’uomo produce anche il blocco dei recettori alfa e inibizione vagale. 5. L’uso endovena si associa a marcata ipotensione e tachicardia. CHINIDINA: effetti avversi cardiaci q A concentrazioni terapeutiche o inferiori: 1. un marcato aumento del QT con comparsa di torsioni di punta nel nel 2-8 % dei pazienti (suscettibilità individuale) q A concentrazioni plasmatiche elevate: 1. Blocco dei canali al Na+ e conseguente tachicardia ventricolare in quanto il rapporto 4:1 o 2:1 (300:150/75) con la riduzione del frequenza atriale può portare a 1:1 con frequenza ventricolare che sale fino a 220 e causare decessi q Uso di dosi crescenti per controllare il flutter atriale è stato abbandonato q La chinidina può aggravare la IC, ma in pazienti con ICC è tollerata, forse per il suo effetto vasodilatatore. Differenti tracciati dell’ECG Le torsioni di punta sono una forma di tachicardia ventricolare con 140-180 bpm e QT lungo. Tra le cause: diarrea, bassi ivelli plasmatici di Mg++ e di K+, malnutrizione, alcolismo, interazione tra farmaci (aloperidolo o claritromicina e fluoxetina (inibisce P450) CHINIDINA: effetti avversi 1. Il sovradosaggio produce cinconismo caratterizzato da ronzio nelle orecchie (tinnito), capogiri, ipersalivazione, cefalea e allucinazioni, 2. La chinidina causa diarrea (mecc. non noto), ipotensione (muscolatura liscia arteriolare) e affaticamento (muscolatura scheletrica): 3. Con minore frequenza causa, ipersensibilità, epatite, trombocitopenia. 4. Nei pazienti con insufficienza renale la clearance della chinidina è ridotta solo in maniera modesta. CHINIDINA: interazioni 1. La chinidina è un potente inibitore del CYP2D6 e rallenta la conversione della codeina in morfina 2. Inibisce la clearance della digossina e della digitossina in quanto inibisce il trasporto mediata dalla glicoproteina P 3. Il metabolismo della chinidina è indotto dal fenobarbital e dalla fenitoina e sono necessarie dosi alte per avere l’effetto terapeutico. 4. L’interruzione dell’assunzione di questi due farmaci determina effetti tossici della chinidina Disfunzioni generate da modificazioni post trasduzionali nel canale al Na+ sono responsabili delle aritmie acquisite Post-translational modifications of the cardiac Na channel: contribution of CaMKII-dependent phosphorylation to acquired arrhythmias Anthony W. Herren, Donald M. Bers, Eleonora Grandi American Journal of Physiology - Heart and Circulatory Physiology Published 15 August 2013 Vol. 305 no. 4, H431-H445 Ø The voltage-gated Na channel isoform 1.5 (NaV1.5) is the pore forming α-subunit of the voltage-gated cardiac Na channel, which is responsible for the initiation and propagation of cardiac action potentials. Herren et al., 2013 ü Mutations in the SCN5A gene encoding NaV1.5 have been linked to changes in the Na current leading to a variety of arrhythmogenic phenotypes, and alterations in the NaV1.5 expression level, Na current density, and/or gating have been observed in acquired cardiac disorders, including heart failure. ü The precise mechanisms underlying these abnormalities have not been fully elucidated ü While we describe the molecular and functional aspects of posttranslational regulation by PKA, PKC, oxidative stress, Ca, and CaM, we focus on Na channel phosphorylation by Ca/CaMdependent protein kinase II (CaMKII). ü We further use CaMKII modulation as a model to understand how Na channel dysfunction may be implicated in acquired arrhythmias. Anthony W. Herren et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2013;305:H431-H445 ©2013 by American Physiological Society Arrhythmogenic mechanisms of CaMKIIδC-mediated INa regulation. Anthony W. Herren et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2013;305:H431-H445 ©2013 by American Physiological Society Farmaci antiaritmici IA: Procainamide 1 q La procainamide, ha gli stessi effetti della chinidina, senza avere effetti alfa-bloccanti e anticolinergici q È il farmaco della classe IA più utilizzato q Può essere somministrato per via orale o parenterale. Viene somministrato in compresse a rilascio prolungato in quanto ha breve emivita. q È efficace nelle aritmie sopra-ventricolari e ventricolari ma è principalmente indicato nel trattamento ambulatoriale delle aritmie ventricolari. q ECG: Prolunga gli intervalli PR, QRS e QT. Procainamide: effetti farmacologici 1. La procainamide blocca, i canali al Na+ aperti e prolunga il potenziale d’azione (probabilmente blocca le correnti K+ outward. 2. La procainamide è metabolizzato a N-acetil procainamide 3. La N-acetil procainamide non blocca i canali al Na+ ma prolunga il potenziale d’azione. 4. La N-acetil procainamide si trova a concentrazioni più alte e nella terapia cronica determinando l’aumento della refrattarietà e il prolungamento QT 5. Quando le concentrazioni di N-acetil procainamide superano i 30 mg/ml si possono verificare torsioni di punta Procainamide: effetti avversi 1. La procainamide può causare nausea, diarrea, anoressia e eruzioni cutanee. 2. Può causare lo sviluppo di un “anticorpo antinucleo” con comparsa di sintomi simili al “lupus eritematoso” 3. La comparsa di questi sintomi impone la sospensione immediata del trattamento. 4. Disopiramide: Proprietà simili a quelle della chinidina e procainamide. Farmaco di seconda scelta con marcata attività anticolinergica. A dosi elevate causa insufficienza cardiaca. Lidocaina Mexiletina Tocainide Farmaci antiaritmici IB: Lidocaina 1. La lidocaina è principalmente utilizzato come anestetico locale 2. È utilizzato ampiamente come antiaritmico per le aritmie ventricolari specie quando queste conseguono a un infarto o si manifestano durante un intervento chirurgico. 3. La lidocaina era somministrata in tutti i pazienti con sospetto di infarto del miocardio 4. A causa della ridotta sopravvivenza dei pazienti dimessi, la lidocaina non è più somministrata di routine. 5. Questo effetto negativo è forse dovuto al fatto che la lidocaina aggravava lo scompenso) Lidocaina: meccanismo d’azione 1. La sua azione principale è l’inibizione dell’automatismo (riducendo la pendenza della fase 4) 2. La lidocaina blocca, i canali al Na+ aperti e quelli inattiviati. 3. Il recupero dell’inattivazione è molto rapido ed è più importante nei tessuti depolarizzati (ovvero ischemici) e in tessuti a rapida conduzione. 4. La lidocaina non è efficace per le aritmie atriali, e non deprime la normale conduzione dell’impulso del miocardio. 5. Forse perché i potenziali sono così brevi e i canali Na+ sono disponibili per il legame quasi solo nella diastole. Figure 4. Ipotesi sul meccanismo d’azione della Lidocaina ERP – Effective Refractory Period Figure 4. Ipotesi sul meccanismo d’azione della Lidocaina italiano La Lidocaina si lega ai canali al Na aperti (O) e attivati (I) ma ha un’affinità molto bassa per quelli nello stato di riposo (R) . In basso si può osservare che tutti i canali in stato di riposo non sono legati dalla lidocaina che però si lega in modo cumulativo durante il potenziale d’azione. In assenza di farmaco i canali al Na rapidamente ritornano nello stato di riposo (eccitabile) alla fine della fase 3 con il risultato che il periodo refrattario effettivo e molto vicino al termine del potenziale d’azione. Dal momento che il farmaco si dissocia lentamente (150 msec) e il periodo effettivo refrattario (ERP) si estende oltre la normale durata del potenziale d’azionie (APD), e in tal modo sopprime la formazione delle extrasistoli. La dissociazione tempo dipendente favorisce il cumularsi di canali bloccati dal farmaco quando questi sono depolarizzati con elevata frequenza. Nonostante questo la lidocaina a concentrazioni terapeutiche riesce a dissociarsi in tempo e non causa effetti rilevanti sul QRS Recupero del blocco dei canali al Na+ durante la diastole Farmaci antiaritmici IB: Lidocaina q Va somministrata per via parenterale i.m. o e.v. in infusione lenta. q La sua azione per singola somministrazione ha una breve durata a causa di un rapido metabolismo epatico. q La lidocaina a concentrazioni elevate causa stimolazione (tremori, irrequietezza e convulsioni) ma anche depressione del SNC, con confusione mentale e verbale, parestesia q Aggrava il blocco cardiaco o lo scompenso; a livello tossico, causa effetto anestetico e possibile arresto cardiaco e respiratorio. Flecainide Propafenone Farmaci antiaritmici IC: 1. Flecainide La flecainide (Almarytm) e propafenone sono farmaci riservati al trattamento di aritmie che non rispondono ad altri antiaritmici. In particolare aritmie sopraventricolari 2. Questi farmaci deprimono in modo molto marcato la conduzione cardiaca (fase 0). 3. La flecainide ha aumentato la mortalità in pazienti reduci da infarto (Studio CAST 1989), 4. Viene prescritta per il mantenimento del ritmo sinusale in pazienti con aritmie sopraventricolari compresa la fibrillazione atriale in pazienti che non hanno patologie strutturali cardiache. Flecainide: meccanismo d’azione 1 1. La flecainide blocca le correnti al Na+ e le correnti delayed- rectifier del K +. 2. Blocca, “in vitro” anche le correnti al Ca++ . 3. La durata del potenziale d’azione è diminuita nelle cellule di Purkinje (per il blocco dei canali al Na+?) 4. La durata del potenziale d’azione è aumentata nelle cellule del ventricolo a causa del blocco dei canali delayed-rectifier del K+. 5. Non causa EAD in vitro o torsioni di punta Flecainide Flecainide: meccanismo d’azione 2 1. La flecainide prolunga il potenziale d’azione nel tessuto atriale in presenza di ritmi rapidi (effetto desiderabile). 2. Prolunga la durata del PR, del QRS e del QT. 3. Blocca i canali al Ca++ del reticolo sarcoplasmatico nei miociti isolati 4. Essa sembra agire direttamente sul difetto molecolare del canale RyR2 nei pazienti con mutazioni del recettore alla ryanodina e alla calsequestrina. 5. Sopprime le aritmie ventricolari nei pazienti con tachicardia ventricolare polimorfica catecolaminergica refrattari alla terapia antiaritmica standard con beta bloccanti. Flecainide: effetti avversi 1. La flecainide produce pochi disturbi soggettivi nella maggioranza dei pazienti. 2. Gli effetti avversi includono disturbi GI, bradicardia, blocco cardiaco, e potenzialmente ICC perché deprimono la contrattilità cardiaca 3. Può causare induzione o aggravamento di aritmie potenzialmente letali: accelerazione del ritmo ventricolare in pazienti con flutter atriale. 4. Può causare tachicardia ventricolare da rientro in pazienti reduci da infarto del miocardio. 5. Determinano offuscamento della vista dose-dipendente. Propafenone: meccanismo d’azione 1. Il propafenone blocca le correnti al Na+ e le correnti del K+ (delayed-rectifier). 2. Rallenta la conduzione in tessuti a risposta rapida 3. Prolunga la durata del PR e del QRS 4. È prescritto come racemo, e l’enantiomero S (+) blocca i recettori beta-adrenergici 5. Viene prescritta per il mantenimento del ritmo sinusale in pazienti con aritmie sopraventricolari compresa la fibrillazione atriale 6. L’efficacia nelle aritmie ventricolari è modesta. Farmaci antiaritmici classe II: 1. Beta bloccanti La loro azione come antiaritmici deriva dalla capacità di ridurre l’attivazione simpatica associata a patologie cardiache. In vitro bloccano i canali al Na+. 2. La loro azione riduce la frequenza, l’eccitabilità, la conduzione, e l’automatismo specialmente nel muscolo ventricolare, e aumenta il periodo refrattario. 3. Essi riducono anche l’automatismo dei nodi SA e AV. 4. Indicati per le aritmie sopraventricolari e ventricolari e la prevenzione di episodi ricorrenti di infarto del miocardio. 5. I farmaci più utilizzati sono Propranololo, Esmololo e Sotalolo (L’acebutolo è efficace quanto la chinidina, il nadololo è preferito per alcune aritmie congenite.) Antiaritmici classe II: Propranololo 1. Il propranololo, (Inderal) è ampiamente utilizzato come antiaritimico per prevenire le aritmie ventricolari dopo infarto. 2. Può essere somministrato per via orale o per via e.v. in situazione di emergenza 3. Esso rallenta la conduzione e prolunga l’iperpolarizzazione 4. Può causare ipotensione, e bradicardia 5. Il sovradosaggio può causare scompenso cardiaco e potenzialmente arresto cardiaco 6. Possono manifestarsi eruzioni cutanee, confusione mentale e disturbi della vista. Farmaci b-bloccanti: selettività Sotalolo Antiaritmici classe II: Esmololo 1. L’esmololo (Brevibloc) agisce selettivamente sul b1 cardiaco. 2. Somministrato per via e.v. nelle emergenze acute in chirurgia per ridurre rapidamente la frequenza. 3. La durata d’azione è molto breve (pochi minuti) in quanto metabolizzato rapidamente dalle esterasi plasmatiche e epatiche. 4. Il sovradosaggio può causare eccessiva bradicardia, ritardata conduzione AV e ipotensione. Farmaci antiaritmici classe II: Sotalolo 1 q Il sotalolo agisce oltre a essere un b-bloccante prolunga i potenziali d’azione inibendo i canali ”inward rectifier” e altre correnti del K+. q È prescritto come racemo (L: b più potente) entrambi gli enantiomeri bloccano le correnti al K+. q È approvato per le tachicardie ventricolari, per quelle atriali o flutter. La sua efficacia è pari ai bloccanti del canale al Na+. Farmaci antiaritmici classe II: Sotalolo 2 1. Il sotalolo allunga la durata del potenziale d’azione in tutto il cuore e l’intervallo QT sull’ECG 2. Diminuisce l’automatismo, rallenta la conduzione, attraverso il nodo AV, e allunga la refrattarietà, del nodo AV (azioni beta-bloccanti e sui canali al K+) 3. Può causare EAD e torsioni di punta (1.5-2 %) specie quando il K+ plasmatico è basso. 4. Effetto dose dipendente (a differenza della chinidina) 5. È escreto immodificato e aumenti della concentrazione plasmatica si possono avere in pazienti con disfunzioni renali. Antiaritmici di classe III Amiodarone Sotalolo (II, III classe) Dofetilide Farmaci antiaritmici III classe: Bloccanti dei canali del potassio 1. Gli antiaritmici di questa classe bloccano i canali al K+ durante la fase di ripolarizzazione ( fase 3). 2. Questa azione prolunga il periodo refrattario e riduce la frequenza dell’aritmia 3. L’Amiodarone è il farmaco più importante di questa classe e anche uno degli antiarimici più prescritti. 4. Oltre a bloccare i canali al K+, blocca anche i canali al Na+ (classe IA ), del calcio (classe IV) e i recettori alfa Struttura di un canale al potassio q I canali al potassio dl tipo T e 1 P contribuiscono alla ripolarizzazione e limitano la frequenza dei potenziali d’azione. I loro blocco determina aritmie. q l tetraetilammonio, (TEA) altera la conduzione al K+ e altera il potenziale d'azione, Farm.antiaritmici III classe: Amiodarone 1. L’Amiodarone (Cordarone), è un antiaritmico molto potente con molteplici e differenti attività. 2. Oltre a bloccare i canali al K+ (blocca anche i canali al Na+ (classe IA ), del calcio (classe IV) e i recettori alfa 3. Il farmaco può essere utilizzato per quasi tutte le aritmie sopraventricolari e ventricolari. 4. L’Amiodarone è strutturalmente simile alla tiroxina, e molte delle sue azioni potrebbero essere dovute all’interazione con il recettore nucleare per la tiroxina T4. ADP – Action Potential Duration ERP – Effective Refractory Period Fig 9. Effetto dei farmaci antiaritmici di III classe sul rientro Left: Reentrant excitation is present at the Purkinje fiber Ventricular myocardial border. This can produce a sustained ventricular arrhythmia such as ventricular tachycardia (VTach). Right: Class III agents block IKr and prolong the APD (action potential duration) in the normal region of the heart, resulting in an increased ERP (effective refracotory period). This effect can prevent or abolish reentry by making ERP greater than the conduction time (CT) around a reentrant circuit. Amiodarone: struttura Amiodarone: indicazioni terapeutiche 1. L’Amiodarone è efficace nel mantenere il ritmo sinusale in pazienti con fibrillazione atriale. 2. È il farmaco indicato per terapia orale in pazienti con tachicardia ventricolare ricorrente o con fibrillazione resistente ad altri farmaci. 3. Per il controllo acuto della tachicardia ventricolare è indicata la somm. e.v. che ha sostituito il trattamento con lidocaina per prevenire l’arresto cardiaco in pazienti non ospedalizzati. Amiodarone: effetti farmacologici 1. L’Amiodarone ha effetti inibitori sulle correnti al K+ “outward e inward”, blocca i canali al Na+ inattivati (si dissocia rapidamente), riduce le correnti al Ca++, e inibisce in modo non competitivo i recettori beta 2. Il principale effetto antiaritmico è il prolungamento del periodo refrattario, visibile all’ECG come un prolungamento dell’intervallo QT. 3. L’amiodarone, riduce la frequenza, e la conduzione AV con il prolungamento degli intervalli PR e QRS. 4. Il prolungamento degli intervalli PR, QRS e QT e la bradicardia sinusale sono frequenti nella terapia cronica. Amiodarone Vari trasportatori Amiodarone: caratteristiche 1. Può essere somministrato per via orale che per e.v. 2. L’Amiodarone e.v. causa ipotensione e ridotta performance cardiaca. 3. È altamente lipofilo, si concentra nei tessuti ed è eliminato molto lentamente. 4. Il suo metabolismo è complesso e può generare un matabolita attivo (desmetilamiodarone), 5. ha un’emivita lunga da 1 a 3 mesi, per cui è consigliabile effettuare un dosaggio plasmatico per controllare il dosaggio. Amiodarone: effetti avversi 1. Visto il suo metabolismo particolare gli effetti avversi potrebbero essere dovuti ad accumulo di sostanza nei tessuti. 2. L’effetto più grave è la fibrosi polmonare che può essere rapida, progressiva e fatale. 3. Con dosi di 200 mg/giorno (fibrillazione atriale) le patologie polmonari non sono comuni 4. Con dosi > di 400 mg/giorno: 1) monitorare la funzionalità polmonare; 2) indagini radiografiche; 3) valutare fattori di rischio come patologie polmonari preesistenti 5. Interazioni con la funzione tiroidea. Dronedarone 1. È un derivato benzofuranico non iodato dell’amiodarone che ha lo stesso meccanismo d’azione. 2. È approvato per trattamento della fibrillazione atriale d del flutter atriale. 3. Mantiene il ritmo sinusale e riduce la velocità di risposta ventricolare durante gli episodi di fibrillazione atriale. Dronedarone: terapia 1. La terapia con dronedarone è associata a un numero di effetti collaterali inferiore all’amiodarone. 2. E’ anche molto meno efficace nel mantenere il ritmo sinusale 3. Ha ridotto i ricoveri ospedalieri rispetto al placebo in pazienti con fibrillazione atriale. 4. In uno studio ha aumentato la mortalità in pazienti con fibrillazione atriale permanente. Confronto tra Amiodarone, sotalolo e propafenone nella prevenzione della fibrillazione atriale Confronto tra Amiodarone, sotalolo e propafenone nella prevenzione della fibrillazione atriale Figure 15. Panel A: Kaplan-Meier Estimates of Death from Cardiovascular Causes (Primary Outcome). Among 1376 patients with atrial fibrillation and congestive heart failure who were followed for a mean of 37 months, 182 patients (27%) in the rhythm-control group died from cardiovascular causes, as compared with 175 patients (25%) in the rate-control group (hazard ratio, 1.06; 95% confidence interval, 0.86 to 1.30). (From Roy et al, 2008). Panel B: Kaplan-Meier Estimates of the Percentage of Patients Remaining Free of Recurrence of Atrial Fibrillation in the two treatment groups (hazard ratio for recurrence among patients in the amiodarone group, 0.43 [95 percent confidence interval, 0.32 to 0.57]). Follow-up began 21 days after randomization (designated day 0). (From: Roy et al, 2000). Antiaritmici di classe IV Verapamil Diltiazem Farmaci antiaritmici IV classe: Calcio Antagonisti 1. Questi farmaci riducono l’ingresso di calcio attraverso i canali al calcio voltaggio dipendenti di tipo L. 2. Nel cuore riducono la frequenza di depolarizzazione delle cellule del nodo SA e la e rallentano la velocità di conduzione del nodo AV. 3. I bloccanti dei canali al calcio riducono anche la forza di contrazione delle cellule cardiache e quindi possono precipitare lo scompenso in pazienti con ICC. 4. L’azione vasodilatatrice è utile nei pazienti con angina e con ipertensione q Tutti i bloccanti dei canali VSCC sono vasodilatatori ma solo il Diltiazem e il Verapamil sono antiaritmici Farmaci antiaritmici IV classe Farmaci antiaritmici IV classe Verapamil 1. Il verapamil (Isoptin) riduce l’attività del nodo SA determinando una lieve riduzione della frequenza ma la sua azione principale è la riduzione della conduzione nel nodo AV. 2. È molto utile nel trattamento delle aritmie rapide del nodo AV e di altre tachicardie sopraventricolari. 3. Il verapamil viene somministrato 3 volte al giorno per via orale o per via endovenosa in situazioni di emergenza. 4. Gli effetti avversi includono cefalea, capogiri, disturbi GI e stipsi e ipotensione posturale. 5. Le complicanze riguardano depressione cardiaca e scompenso specie se somministrati assieme ai beta-bloccanti Farmaci antiaritmici IV classe Diltiazem q Il diltiazem (Diladel) ha effetti sovrapponibili a quelli del verapamil. q La depressione cardiaca è leggermente inferiore, q L’azione vasodilatatrice è maggiore di quella del verapamil. Altri Farmaci antiaritmici: Adenosina 1 1. Adenosina (Adenoscan) è un farmaco antiaritmico ad azione mista da utilizzare in situazioni di emergenza 2. La sua azione è mediata da recettori accoppiati alle prot. G 3. Attiva le correnti al K+, sensibili all’Ach dei nodi SA e AV con iperpolarizzazione e riduzione della durata del pot. d’azione. 4. Riduce l’attività del nodo SA e AV, determinando la riduzione della frequenza e la riduzione della conduzione nel nodo AV che interrompe la tachicardia Altri Farmaci Antiaritmici: Adenosina 2 1. L’Adenosina riduce anche le correnti al Ca++ quindi può avere un’azione antiaritmica aumentando la refrattarietà del nodo AV inibendo le DAD indotte dalla stimolazione del simpatico. 2. Ha brevissima durata d’azione (15 -30 sec), va somministrata in bolo in una vena centrale, 3. ha una emivita di pochi secondi, viene captata da carriers, e deaminata dall’adenosina deaminasi (Il dipiramidolo ne inibisce l’uptake) 4. Aanche gli effetti avversi (asistolia, difficoltà respiratoria, broncospasmo e ipotensione sono altrettanto brevi. Azioni e meccanismo dell’Adenosina Altri Farmaci Antiaritmici: Ivabradina 1. La Ivabradina è un bloccante selettivo delle If (correnti funny) in grado di rallentare l’attività pacemaker riducendo la depolarizzazione diastolica delle cellule del nodo SA. 2. Blocca il canale HCN4 in stato aperto con un blocco uso-dipendente ma non in modo completo, conservando il ruolo di pace-maker. 3. A differenza dei beta-bloccanti, riduce la frequenza senza influenzare la contrattilità miocardica, la ripolarizzazione ventricolare o la conduzione intracardiaca. 4. È indicata per la tachicardia sinusale inappropriata caratterizzata da palpitazioni, vertigini, elevata frequenza e intolleranza ortostatica. Altri Farmaci Antiaritmici: Ranolazina 1. La Ranolazina è stata sviluppata come farmaco antianginoso, ma successivamente è stata osservata l’azione antiaritmica per la sua capacità di bloccare diversi canali ionici 2. Il farmaco blocca la corrente nascente INA e la corrente tardiva INAL . Quest’ultima con una sensibilità 10 volte maggiore. 3. Blocca anche la corrente rettificatrice ritardata del K+. 4. Il blocco è dipendente alla frequenza e dal voltaggio 5. Essa ha proprietà antiaritmiche nei confronti di aritmie sia atriali che ventricolari e previene l’induzione della fibrillazione atriale. Terapia delle Aritmie Considerazioni particolari 1. Il controllo delle aritmie è particolarmente difficile in quanto variazioni improvvise dell’ECG come la fibrillazione ventricolare, che si possono manifestare in qualsiasi momento mettono in pericolo la vita del paziente. 2. In ospedale il monitoraggio delle ECG deve essere fatto con attenzione e il personale medico deve essere pronto a intervenire 3. I farmaci antiaritmici sono somministrati spesso per via e.v. a un dosaggio scelto con attenzione e gli effetti avversi che vanno riconosciuti non appena compaiono per prevenire proaritmie, depressione cardiaca e insufficienza cardiaca. Aritmie causate da farmaci 2 Scelta della terapia: Bradicardia sinusale 1. La bradicardia sinusale è definita quando la frequenza scende al di sotto di 60 bpm. 2. Viene trattata con atropina che aumenta la frequenza cardiaca, la conduzione AV, e la pressione arteriosa. 3. L’alternativa è l’impianto di un pace-maker Terapia del flutter atriale e della fibrillazione atriale 1. Flutter atriale: frequenza 250 - 350 bpm 2. Fibrillazione atriale : frequenza > 350 bpm e ritmo ventricolare irregolare 3. Obiettivo: prevenire la sovra-stimolazione ventricolare e la formazione di coaguli negli atri (trombo-embolia) 4. Farmaci: beta-bloccanti, calcio-antagonisti, e la digossina in quanto rallentano la conduzione AV e stabilizzano e proteggono i ventricoli. 5. Il trattamento cronico: beta bloccanti in quanto controllano la frequenza ventricolare, da preferire ai calcio antagonisti e alla digossina. Tachicardia sopraventricolare parossistica 1. Improvvisa insorgenza con rapida risoluzione di una tachicardia sopraventricolare. 2. Area coinvolta: Nodo AV 3. Trattamento acuto: Adenosina 4. Terapia cronica: Beta-bloccanti, Calcio-antagonisti, digossina 5. Tachicardia sopraventricolare: frequenza > 100 bpm 6. In presenza di stimolazione simpatica: beta bloccanti (propranololo, metoprololo), 7. Calcio Antagonisti (verapamil e diltiazem) sulla base delle condizioni del paziente. Terapia delle aritmie ventricolari 1. Tachicardia ventricolare: La più comune causa sono le contrazioni ventricolari premature (PVC) 2. Tachicardia ventricolare: tre o più PVC consecutive 3. Richiede trattamento immediato per prevenire la fibrillazione ventricolare 4. Farmaco di scelta: Amiodarone (Cordarone) in vena in vena Lidocaina 5. Trattamento cronico 1°: Amiodarone (Cordarone) 6. Trattamento cronico 2°: Sotalolo (Rytmobeta) e Betabloccanti(PVC) Controindicazioni dei farmaci antiaritmici relative al paziente Inizio della terapia a lungo termina per migliorare i sintomi della fibrillazione atriale. Figure 11. Antiarrhythmic drug therapy to maintain sinus rhythm in patients with recurrent paroxysmal or persistent atrial fibrillation. Committee Members et al. Circulation. 2001;104:2118-2150 Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved. Risoluzione della fibrillazione atriale mediante cardioversione Fine lezione Terapia delle aritmie 2p Figure 4. Ipotesi sul meccanismo d’azione della Lidocaina ERP – Effective Refractory Period Figure 4. Modulated Receptor Hypothesis based computer-simulation of timedependent changes in Na channel states and lidocaine block of Na channels associated with the cardiac action potential. Lidocaine binds to Na channels in open (O) and inactivated (I) states but has very low affinity for channels in the rested (R) state. As indicated (middle), channels are in a rested state during diastole, open transiently during the upstroke, and are in an inactivated state during the plateau. As shown at the bottom, all channels are in a drug-free state after a long rest, but lidocaine binding to open and inactivated channels develops rapidly during the action potential. The extent of rapid open channel block is “clipped” due to the open state being relatively short lived (~1 msec). Drug-channel interaction continues to progress during the plateau as lidocaine binds to inactivated channels. In the absence of drug, Na channels normally rapidly return to the rested (excitable) state at the end of phase 3 (with a time constant of ~20 msec), resulting in the end of the ERP very near the end of the normal APD. However, the process by which excitability recovers is different in the presence of drug, because a large fraction of Na channels become drug-associated during a single beat, and drug dissociation during diastole is “relatively slow” compared to the recovery from inactivation of drug-free channels (e.g. lidocaine dissociates with a time constant of ~150 msec). Figure 4. continua This relatively slow process of unblocking extends the ERP to well beyond the duration of the action potential duration (APD), and suppresses the formation of early extrasystoles. The time-dependent dissociation of drug from channels also results in an accumulation of drug-associated (blocked) channels at high heart rates where the unblocking process becomes incomplete in-between beats (the steady-state effect on the upstroke velocity or conduction is hence rate-dependent). However, for lidocaine the process of drug dissociation is mostly complete by the end of a normal diastolic interval, resulting in little cumulative block at the time of each action potential upstroke at normal resting heart rates. Hence normal therapeutic concentrations of lidocaine have little effect on the QRS, despite the fact that ~80% of Na channels become blocked by the end of a typical ventricular action potential. Three main indications for the therapy of arrhythmias (Ing.) ü Cardiac arrhythmias are a frequent problem in clinical practice. ü Not all arrhythmias require treatment with potentially toxic antiarrhythmic drugs. Arrhythmias that typically require treatment fall into 3 basic categories: ü arrhythmias that decrease cardiac output (e.g. severe bradycardia, ventricular tachycardia or fibrillation) ü arrhythmias that are likely to precipitate more serious arrhythmias (e.g. atrial flutter may lead to sustained ventricular tachycardia) ü arrhythmias that are likely to precipitate an embolism due to creation of vascular stasis (e.g. chronic atrial fibrillation) Figure 5. Effect of diastolic membrane potential on lidocaine dissociation from Na channels (channel unblocking). Normal ventricular tissue has a diastolic resting potential near -85 mV, whereas chronically ischemic tissue is more depolarized (e.g. -60 mV). Upper right: the time constant for lidocaine dissociation from Na channels is highly voltage dependent, with the time constant becoming progressively larger at more depolarized potentials. This is also illustrated at the bottom which shows a pair of ventricular action potentials recorded from normal & ischemic tissue, and the percent of Na channels blocked by lidocaine as a function of time. There is a more marked drug effect in ischemic tissue due to both an increased percentage of inactivated & blocked channels at depolarized potentials, and slower unbinding kinetics following a previous action potential. Conduction it the sick (depolarized) tissue is selectively depressed. (Figure is adapted from Sampson & Kass, 2011 and Hume & Grant, 2012). Membrane proteins interact with their host cell membrane, which contributes to their preference for different functional states. This happens because membrane proteins, purple, change shape as they visit different functional states, top vs. bottom panels. When a molecule, such as an antiarrhythmic, the pink ovals with black tails, changes the properties of the cell membrane, represented by the blue circles with two tails, it also changes the membrane's interactions with the embedded proteins and thereby protein function, as indicated by the black arrows vs. red arrows. Therefore, antiarrhythmics that change the properties of bilayer will change function of diverse membrane proteins through this general, membrane-mediated mechanism. Image credit: Dr. Radda Rusinova The multidimensional role of calcium in atrial fibrillation pathophysiology: mechanistic insights and therapeutic opportunities 1 Stanley Nattel, Dobromir Dobrev European hearth journal vol 33 pp 1870 Atrial fibrillation (AF) is the most common sustained cardiac arrhythmia, and its prevalence is increasing with the ageing of the population. Presently available treatment options are far from optimal and new insights into underlying mechanisms are needed to improve therapy. A variety of recent lines of research are converging to reveal important and relatively underappreciated multidimensional roles of cellular Ca2+ content, distribution, and handling in AF pathophysiology. The objective of the present paper is to review the participation of changes in cell Ca2+ and related processes in the mechanisms that lead to AF initiation and maintenance, and to consider the relevance of new knowledge in this area to therapeutic innovation. The role of Ca2+ in physiology of focal ectopic and re-entrant activity is discussed together with changes and related Ca2+-handling and Ca2+sensitive signalling systems.. Finally, we consider the implications for development of new arrhythmia management approaches and future research and development. • Figure 1 Basic mechanisms underlying atrial fibrillation. (A) Atrial fibrillation can be maintained by rapid focal ectopic activity or reentry. Re-entry requires a vulnerable substrate and initiating trigger. (B) Cellular mechanisms of focal activity. Ca2+-related functions are in red. (C) Determinants of atrial fibrillation maintaining re-entrant activity. Left: wavelength = refractory period × conduction velocity, determines size of functional re-entry circuits. Right: reduced wavelength allows more simultaneous circuits, making atrial fibrillation termination less likely. Wavelength can be reduced by decreased action potential duration. Ca2+-related functions that reduce wavelength include decreased ICaL and increased Ca2+dependent K+ current (IKCa). • Figure 2 Cellular mechanisms underlying focal ectopic activity. • (A) Delayed afterdepolarizations result from abnormal diastolic Ca2+ release from the sarcoplasmic reticulum via RyR2 Ca2+ release channels. • (B) Early afterdepolarizations result from excessive APD prolongation that allows ICaL to depolarize the cell from the AP plateau. Figure 3 Molecular mechanisms leading to delayed afterdepolarizations/ectopic activity in atrial fibrillation and novel Ca2+related targets and therapeutic opportunities (blue boxes). Delayed afterdepolarizations result from diastolic sarcoplasmic reticulum Ca2+ releases via RyR2 channels. The excess Ca2+ is removed by NCX, creating a depolarizing transient inward current (Iti). RyR2 dysfunction may result from hyperphosphorylation or sarcoplasmic reticulum Ca2+ overload. Altered RyR2 modu