Antiagrégants plaquettaires PDF 24/10/24

UE CV pharmacologie 24/10/24 10h-11h Professeure Lagoutte Renosi binôme 72 : GBK Antiagrégants plaquettaires Préambule : Antiagréga...

UE CV pharmacologie 24/10/24 10h-11h Professeure Lagoutte Renosi binôme 72 : GBK Antiagrégants plaquettaires Préambule : Antiagrégants plaquettaires, héparines et anticoagulant oraux sont des items de rang A. Il existe des fiches lisa sur le site sides uness. On pourra se baser dessus pour l’examen classant de 5 e année (toutes les fiches ne sont pas encore finalisées). Se connecter avec ses identifiants ent. On a les différents items au programme (330 pour ce cours). On a les items, le rang de connaissance, la description avec une synthèse de cours (Selon la prof ce n’est pas très digeste) La prof interrogera sur les médicaments et non sur la physiologie. Objectifs : o Identifier les DCI (dénomination commune internationale) des anti-agrégants plaquettaires / anti-coagulants / thrombotiques (noms de spécialités pas à connaitre, données pour info. On est censé prescrire en DCI même si en pratique ça se fait en nom de spécialité) o Décrire les mécanismes d’action et les voies d’administrations o Citer les principaux effets indésirables et les modalités de surveillance associées o Citer les particularités des phases ADME de chaque classe (pas dit cette année) o Déduire les interactions et contre-indications médicamenteuses possibles (attention aux insuffisances rénales) o Connaitre les indications de ces classes médicamenteuses Plan : I) Introduction : II) Anti-agrégants plaquettaires → via hémostase primaire 1. Acide acétylsalicylique (aspirine) 2. Inhibiteurs de P2Y12 3. Inhibiteur de la synthèse de l’ADP (dipyridamole) 4. Inhibiteurs du récepteurs GP IIb IIIa au fibrinogène II) Anti-coagulant → vise la coagulation (hémostase secondaire) 1. Héparines (HNF/HBPM) 2. Antagonistes de la vitamines K (AVK) 3. Anticoagulants Oraux Directs (AOD) 4. Autres Thrombolytique plus au programme (est qd même sur la diapo, juste pour notre curiosité) 1 UE CV pharmacologie 24/10/24 10h-11h Professeure Lagoutte Renosi binôme 72 : GBK I / Physiologie On fera de l’hémostase en P3, voici un bref résumé pour comprendre la suite du cours : Quand on se coupe en faisant la cuisine et qu’on a une lésion vasculaire : On a en premier temps une contraction du vaisseau médiée par la libération de sérotonine permettant de réduire la taille de la lésion et limiter la perte de flux sanguin. Les plaquettes, éléments figurés du sang, sont essentielles à l’hémostase primaire (1e étape de l’hémostase). Elles forment un thrombus plaquettaire (=clou plaquettaire, caillot) qui bouche en 1er temps la lésion avec un amas plaquettaires qui adhèrent, s’activent et s’agrègent ensemble. Dans un second temps, il y a l’étape de coagulation. Le thrombus plaquettaire est renforcé par un facteur de coagulation : la thrombine (élément clé) = facteur IIa (le facteur II étant la prothrombine). (Les facteurs de coagulation sont écrits en chiffre romain, de I à XIII, avec la lettre a quand ils sont activés). Le facteur II est la prothrombine, et le facteur IIa est le thrombine. Elle permet la formation d’un thrombus fibrino-plaquettaire. A cela s'ajoute un réseau de fibrine qui consolide la lésion. L’élément clé de la création de fibrine est la thrombine. La dernière étape est la fibrinolyse. Le caillot fibrino-plaquettaire se dissout et le vaisseau redevient intact. 3 étapes dans l’hémostase : 1. Hémostase primaire 2. Coagulation 3. Fibrinolyse. Vidéo sur YouTube pour mieux comprendre : https://www.youtube.com/watch?v=e16Pb1_kubc https://www.youtube.com/watch?v=9QVTHDM90io https://www.youtube.com/watch?v=gLL5jUwkdwI 2 UE CV pharmacologie 24/10/24 10h-11h Professeure Lagoutte Renosi binôme 72 : GBK 1. L’hémostase primaire Tout commence avec une brèche vasculaire → mise à nu de l’endothélium/sous-endothélium ce qui entraîne l’expression de collagène. Le facteur vWF (von willebrand) adhère au collagène. Les plaquettes, à l’aide de leurs récepteurs et grâce à ce facteur vWF, adhèrent au collagène : étapes d’adhésion des plaquettes. La forme des plaquettes se modifie, elles émettent des pseudopodes. Elles s’activent et sécrètent différent médiateurs solubles (ADP = adénosine diphosphate et thromboxane A2) Enfin, elles finissent par s’agréger entre elles = agrégation plaquettaire et forment avec le fibrinogène (fixé aux récepteurs plaquettaires GPIIbIIIa ) un thrombus plaquettaire. C’est la plaquette qui est au cœur de l’hémostase primaire 3 UE CV pharmacologie 24/10/24 10h-11h Professeure Lagoutte Renosi binôme 72 : GBK 2. L’hémostase secondaire (véritable coagulation) En parallèle, l’étape de coagulation débute. On parle de cascade de coagulation, ayant pour but de transformer la prothrombine en thrombine par le facteur Xa. (cascade qui n’est pas à connaître. Ce qu’il faudra savoir par contre, c’est sur quel(s) facteur(s) de coagulation agissent les différents médicaments) La thrombine (= facteur IIa) va permettre de transformer du fibrinogène en fibrine. Il y a 2 voies d’activation pour activer la thrombine, donc former la fibrine (= facteur Ia) : La voie intrinsèque La voie extrinsèque. Elle fait intervenir d’autres facteurs de coagulation Aujourd’hui, on parle plutôt d’une voie commune d’activation de la thrombine avec au centre le facteur tissulaire = TFPI Au milieu de tout ça, on a des systèmes de régulations (en rouge sur le schéma) → TFPI et antithrombine III (important car cible des héparines) (maintenant antithrombine III est obsolète, on parle juste d’antithrombine) Tout cela permet la formation du réseau de fibrine qui consolide le thrombus initialement constitué que de plaquettes. Nouvelle cascade Cette nouvelle cascade, donnée par les hémostasiens, est plus simple. On a toujours ces facteurs IIa et Xa au centre de cette propagation pour la formation de la fibrine, pour consolider le caillot initialement constitué uniquement de plaquettes. 4 UE CV pharmacologie 24/10/24 10h-11h Professeure Lagoutte Renosi binôme 72 : GBK 3. La fibrinolyse (Elle n’en a pas parlé cette année) La fibrinolyse permet de former de la plasmine. Cette plasmine lyse le complexe fibrino-plaquettaire au bout de quelques jours. On a également des activateurs et inhibiteurs. NB : Tous les activateurs et inhibiteurs ne sont pas à retenir, ils sont juste là pour nous montrer par la suite la cible d’actions des différents traitements que nous allons voir. 4. Physiopathologie Il existe 2 types de thromboses, pour chacune d'elles, la physiopathologie est complètement différente. Pas du tout les mêmes étiologies, donc pas mêmes facteurs initiaux, donc thérapeutiques différentes. A. Les thromboses artérielles (à gauche) Formation d’un thrombus artériel qui engendre un IDM (infarctus du myocarde), AVC, AOMI. Étiologie athéromateuse (l’athérome). o La fissuration de la plaque d’athérome active les plaquettes ce qui crée un thrombus. Dans cette physiopathologie du thrombus artériel, les plaquettes sont l’élément clé. De ce fait, les thrombus artériels sont traités par des anti-agrégants plaquettaires (on vise l’hémostase primaire). B. Les thromboses veineuses (à droite) MTEV (maladie thrombo-embolique veineuse), pathologie cardio-embolique (fibrillation atriale) Etiologie = triade de Virchow : il y a un déséquilibre hémostatique o Lésion pariétale veineuse (lésion endothéliale ou pathologie endothéliale) : endothélium qui favorise l’apparition des thromboses veineuses o Phénomène d’hypercoagulabilité lié à : 5 UE CV pharmacologie 24/10/24 10h-11h Professeure Lagoutte Renosi binôme 72 : GBK ✔ Des phénomènes pathologiques (cancer, thrombophilie) ✔ Des phénomènes physiologiques (grossesse) o Stase veineuse : alitement prolongé, long voyage en avion, plâtre…. II / Les antiagrégants plaquettaires On cherche à anticoaguler, on vise alors la 2e étape de l’hémostase qui est la coagulation où le médiateur central est la thrombine et également le facteur Xa (qui Plus sur le marché transforme la prothrombine en thrombine) En thérapeutique on utilise donc les anti-coagulants. Thrombose artérielle = anti-agrégant ; thrombose veineuse = anticoagulant 1. L’acide acétylsalicylique (aspirine) (++) L’aspirine est un inhibiteur de la cyclooxygénase plaquettaire (COX, enzyme) : ASPEGIC (+ haute posologie), KARDEGIC, RESITUNE. On retrouve des phospholipides membranaires dans la bicouche lipidique ainsi que l’enzyme phospholipase A2 permettant la synthèse d’acide arachidonique. 6 UE CV pharmacologie 24/10/24 10h-11h Professeure Lagoutte Renosi binôme 72 : GBK A partir de cet acide arachidonique, on va produire des prostaglandines, du thromboxane et des cytokines via 2 enzymes : COX 1 : constitutive, ubiquitaire COX 2 : inductible, produite uniquement en cas de stimulus inflammatoires L’aspirine a un effet inhibiteur sur la COX 1 et COX 2. A faible dose, elle agit préférentiellement sur COX 1, notamment au niveau plaquettaire, elle a donc une action irréversible ciblée d’anti-agrégant plaquettaire → limite la synthèse de thromboxane A2. Il y a une corrélation entre la dose et l’effet : o A faible dose (entre 75 et 150 mg/j) sous forme de Kardégic : 🡺 anti-agrégant plaquettaire ; inhibition irréversible de la COX 1 constitutive par acétylation o A dose moyenne (entre 500mg et 3g/j) : 🡺 effets antalgique et antipyrétique o A forte dose (>3g) : 🡺 effet anti-inflammatoire et antalgique car beaucoup moins sélective ; inhibe la COX 2 inductible au moment de l’inflammation donc 🡺 diminution de la synthèse de prostaglandines de cytokines pro- inflammatoires et anti-agrégants. A) Effets indésirables : – Troubles gastro-intestinaux (notamment lors d’une utilisation au long court) : érosion, ulcérations, ulcères, saignements +++ L’aspirine inhibe la synthèse de prostaglandines qui vont servir à la stimulation des cellules à mucus qui protègent l’estomac de sa propre acidité. La diminution de sécrétion des prostaglandines diminue le mucus= risque d’érosion et d’ulcères B) Indications (à dose anti-agrégante) : - Prévention évènements cardio vasculaires artériels : - Traitement de complications thromboemboliques artérielles, du syndrome coronarien aigu On l’utilise donc en préventif et en curatif. C) Contre-indications : - Risque hémorragique, ulcère gastro-duodénaux (parce qu’on a moins de mucus au niveau de l’estomac) 7 UE CV pharmacologie 24/10/24 10h-11h Professeure Lagoutte Renosi binôme 72 : GBK - Insuffisance hépatique sévère non contrôlée - Insuffisance rénale sévère non contrôlée - Insuffisance cardiaque sévère non contrôlée - ATCD asthme sous AINS (car l’aspirine est un AINS) (concerne les grosses doses) - GROSSESSE (dose>100 mg/j) sauf nécessité absolue (SAPL : Syndrome des anti- phospholipides qui favorisent l’apparition des thromboses et donc provoquent des fausses couches à répétition) Contre-indication absolue : GROSSESSE à partir du 6ème mois (24 SA) D) Interactions médicamenteuses : - Majoration risque hémorragique avec autres ttt antiagrégants / anticoagulants / thrombolytiques / ISRS (inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine) / AINS (ibuprofène) - Varicelle/virose : risque de syndrome de Reye (on donnera du paracétamol à la place) - Lévothyroxine : dose >2g entraîne l’inhibition de la liaison des hormones thyroïdiennes aux protéines plasmatiques 2. Les antagonistes P2Y12 (++) (pas retenir le nom juste les DCI, très utilisés en clinique) Suffixe -grel (sauf ticlopidine : chef de file historique mais plus prescrit car effets indésirables ++) ou suffixe -grélor. Suffixes différents car classes chimiques différentes : Les Thiénopyridines : -Ticlopidine = TICLID (effets indésirables ++ et donc plus du tout utilisé) -Clopidogrel = PLAVIX, en association avec ac. Acétylsalycilique = DUOPLAVIN -Prasugrel = EFIENT Les Cyclopentyltriazolopyrimidines : -Ticagrelor = BRILIQUE -Cangrelor = KENGREXAL 8 UE CV pharmacologie 24/10/24 10h-11h Professeure Lagoutte Renosi binôme 72 : GBK L’Adénosine DiPhosphate (ADP) est un agrégant plaquettaire, c’est le ligand naturel du récepteur P2 Y12, il entraîne à la suite d’une cascade intracellulaire, et une activation plaquettaire. Habituellement ADP se lie à P2Y12 ⇒ active protéine Gi ⇒ inhibition de l’adénylate cyclase d’où diminution AMPc ->PKA inactive ⇒ protéine VASP non phosphorylée ⇒ activation plaquettaire. Inhibiteurs de la voie de l’ADP - Thiénopyridines (-grel) = Antagonistes irréversibles sur le récepteur purinergique P2Y12. - Cyclopentyltriazolopyrimidines (-grélor) = Antagonistes réversibles sur le récepteur purinergique P2Y12 + inhibition transporteur équilibrant de type 1 de nucléosides (ENT-1) qui ↑ la concentration d’Adénosine endogène locale. ⇒ VASP-phosphorylé donc plaquettes dans un état quiescent. 9 UE CV pharmacologie 24/10/24 10h-11h Professeure Lagoutte Renosi binôme 72 : GBK Le Prasugrel et le Clopidogrel sont des prodrogues (pro-médicaments) et nécessitent donc d’être métabolisés pour avoir un métabolisme actif. Si patients déficitaires en enzymes de métabolisme --> pas d’action. Ticagrelor et Cangrelor sont directement actifs. A) PK (pharmacocinétique ) : - Toute per os (sauf cangrélor en IV) ; Clopidogrel, prasugrel, ticlopidine : Prodrogues - Métabolisation : - Clopidogrel : métaboliseur CYP2C19, on peut avoir un polymorphisme génétique et avoir une résistance au clopidogrel donc pas d’activation (c’est une prodrogue) et donc inactif. - Prasugrel : CYP3A4 - Clopidogrel, prasugrel et ticlopidine sont des substrats des PgP - Clopidogrel est un inhibiteur du 2B6 - Elimination mixte rénale/hépatique - Effet > 5 j car liaison irréversible -Ticagrélor/Cangrélor : ▪ Actif directement ▪ Métabolisme hépatique 3A4 ▪ Durée effet 4 jours ▪ Ticagrélor : Substrat PgP « Résistance au clopidogrel » : - Pharmacogénétique : o SNP sur CYP2C19 - Test biologique disponible pour voir s’il y a mutation du CYP2C19 : o Par taux de phosphorylation de VASP par cytométrie o Génotypage CYP2C19 B) Indications : - Coronaropathies (syndrome coronarien aigu et suite SCA) Contre-indications absolues communes : Risques d’hémorragies + insuffisance hépatique modérée -Clopidogrel : Insuffisance hépatique (IH) sévère (car médicaments métabolisés par le foie) -Prasugrel : IH sévère, antécédents AVC ou AIT -Ticagrélor : Antécédents hémorragiques IC, IH modérée à sévère C) Effets indésirables : 10 UE CV pharmacologie 24/10/24 10h-11h Professeure Lagoutte Renosi binôme 72 : GBK - Communs : Risques hémorragiques - Spécifiques : - Ticlopidine ⇒ EI +++ donc plus trop utilisé, --> toxicité hématologique donc nécessite un suivi par NFS --> toxicité hépatique : ↑ transaminases, hépatites - Clopidogrel : Troubles gastro-intestinaux (dyspepsie), dysgueusie, cytopénie, PTI - Prasugrel : PTI - Ticagrélor : Hyperuricémie, paresthésie, confusion, bradycardie, troubles respiratoires D) Interactions médicamenteuses : - Clopidogrel : inhibiteurs du CYP2C19 : IPP, antifongiques azolés, clobazam, felbamate (antiépileptiques) - Ticagrélor : inhibiteurs 3A4 puissant : kétoconazole, atazanavir, ritonavir... + substrat à P-gp à marge thérapeutique étroite comme la digoxine. E) Précautions d’emploi : - Clopidogrel : il faut être attentif aux sujets âgés > 75 ans, petit poids < 60 kg (↓ doses à 5mg/j) - Prasugrel : malabsorption glc-galactose : ne pas utiliser - Ticagrélor : Prudence patient avec bradycardie, antécédent asthme ou BPC. Elle n’en a pas parlé cette année 3. Les inhibiteurs de la synthèse d’ADP (dipyramidole, c’est le seul) La prof ne nous interrogera pas dessus, elle dit que les plus importants à retenir absoluments sont l’aspirine et l’antagoniste P2Y12. Elle nous en parle car on les rencontrera sûrement dans nos études, ou encore à l’hôpital☺. Mécanisme d’action mal connu. - Inhibition des phosphodiestérases (PDE) ⇒ empêche dégradation d’AMPc intraplaquettaire donc prolonge l’effet inhibiteur sur l'agrégation plaquettaire et effet vasodilatateur - Inhibition PLA2 ⇒ Augmentation ADP extracellulaire : action vasodilatatrice - Utilisé per os (curatif) ou IV (diagnostic), pas utilisé en 1ère intention A) Précaution d’emploi : 11 UE CV pharmacologie 24/10/24 10h-11h Professeure Lagoutte Renosi binôme 72 : GBK - Augmentation très progressive des posologies pour éviter EI vasodilatation, céphalées, hypoTA, bouffées de chaleur B) Contre-indication : - Situations à risques hémorragiques C) Indication : - Prévention des accidents thrombo emboliques systémiques en association (toujours) avec les anticoagulants oraux chez les patients porteurs de prothèses valvulaires avec l'ac. Acétylsalicylique lors des pontages coronariens ou au décours d'un IDM. Pas établi que l'effet de l'association soit supérieur à l'aspirine seule. 4. Les inhibiteurs des récepteurs GP IIb IIIa au fibrinogène (utilisés uniquement en cardiologie interventionnelle) A) Mécanisme d’action : --> Inhibition de la fixation du fibrinogène à son récepteur plaquettaire spécifique (GPIIbIIIa)-> pas de thrombus B) Effets indésirables : - Risque hémorragique, réaction allergique C) Interactions médicamenteuses : Rien de décrit 12