Aminoglycosides: A Comprehensive Overview PDF

Antibiotiques Hétérosidiques AMINOSIDES  Aminocyclitol  Hétérosides 3 4 4 3 6 6 1 1 + + Pr. Idrissa NDOYE 1 I Généralités 1- Définition  Hétérosides naturels ou d’hémisynthèse 2- Structure hétérosidique 3- Classification des aminosides  Liaison osidique : liaison ose-aminocyclitol...

Antibiotiques Hétérosidiques AMINOSIDES  Aminocyclitol  Hétérosides 3 4 4 3 6 6 1 1 + + Pr. Idrissa NDOYE 1 I Généralités 1- Définition  Hétérosides naturels ou d’hémisynthèse 2- Structure hétérosidique 3- Classification des aminosides  Liaison osidique : liaison ose-aminocyclitol composés α (actifs) ou ß (inactifs) 4- Caractères physico-chimiques 5- Mode d’action 2 6- Spectre d’activité 7- Résistance bactérienne 8- Pharmacocinétique 9- Toxicité II- Monographies des principaux composés 3 I Généralités 1- Définition des aminosides  Antibiotiques de structure hétérosidique  Antibiotiques aminocyclitol 4 3 6 Aminocyclitol 3 1 1 Cyclitol 4  Antibiotiques de structure hétérosidique • Constitués par une génine (= aminocyclitol) 3 1 • Reliée à 1 ou 2 molécules d’oses ou aminosucres 4 6 5 Hétérosides naturels ou d’hémisynthèse • Microorganismes Actinomycètes  Streptomyces Streptomycine  Micromonospora Gentamicine mycine micine • Streptomycine, 1er antibiotique hétérosidique  Microbiologiste WAKSMAN, 1943 1er antibiotique actif sur bacille de KOCH (Tuberculose)  Spectre moins large que tétracyclines 6 2- Structure hétérosidique La structure osidique se distingue par : • La nature de la génine • La nature de l’ose • Le mode d’enchaînement génine-ose 7 2.1- Nature de la génine  Spectinamine = N,N-diméthylstreptamine 1 3 1 3 3 1 6 5  Liaison osidique en 4-5 avec un ose  Type Spectinomycine 1 4 3 8  D-streptidine = 1,3- diamidino streptamine  Liaison osidique en 4  Type Streptomycine 9  2-Désoxy-D-Streptamine  Liaison osidique en 4 et 6  Kanamycines, Gentamycines, Tobramycine, Sisomycine 10  2-Désoxy-D-Streptamine  Liaison osidique en 4 et 5  Néomycines, Paramomycine Ribostamycine, lividomycine, 11 2.2- Nature de l’ose  Sucre neutre  D-Ribose  L-Streptose H CHO 12 2.2- Nature de l’ose  D-glucose  Sucre aminé  D-glucosamine 2-désoxy-amino-D-glucopyranose  Néosamine C 2,6-didésoxy-2,6-diaminoD-glucopyranose 13 3- Classification des aminosides génines streptamine streptidine désoxy-D-streptamine 4,5 aminosides naturels aminosides (hémisynthèse) spectinomycine streptomycine disubstitués Néomycine Paramomycine Lividomycine Framycétine 4,6 disubstitués Kanamycine Gentamycine Sisomycine Tobramycine Dibékacine Amikacine Isépamycine Nétilmycine 14 Liaison osidique : liaison ose-aminocyclitol composés α (actifs) ou ß (inactifs) Type d’enchaînement cyclitol-ose-osamine osamine-cyclitol-osamine (4-6) osamine-cyclitol-riboseosamine (4,5) streptomycine kanamycine, gentamycine, tobramycine, nétilmycine néomycine, paramomycine, soframycine (framycétine) lindamycine, SPECTINOMYCINE (génine-ose) Liaison osidique 4-5 avec le même ose 15 4- Caractères physico-chimiques (1/2) • poudre blanche, saveur amère • peu soluble solvants organiques • très hydrosolubles • présentent un caractère basique faible dû aux fonctions amine et guanidine. • utiliser sous forme de sels (sulfates) solubles dans l’eau. 16 4- Caractères physico-chimiques (2/2) • Dosage colorimétrique du streptose – chauffage – en milieu alcalin – ajouter sulfate de fer et d’ammonium • Dosage par un acide explore la basicité • Dosage biologique antibiogramme 17 5- Mode d’action  Transport par un système respiratoire  Bactéricides concentration dépendante  Liaison à l'unité 30 S du ribosome  Inhibe la synthèse protéique  Erreurs de lecture de l'ARNm  Naissance protéines anormales ou tronquées  Effet post-antibiotique 18 6- Spectre d’activité • Assez large – bactéries Gram (-) aérobies – bacilles Gram (-), bacilles Gram (+) • Streptomycine active sur Mycobactéries (M. leprae, M. tuberculosis) • Spectinomycine Neisseria gonorrhea : blennorragie (IST) 19 7- Résistance bactérienne 1- Défaut de pénétration de l’antibiotique (RNBN) 2- Altération de la cible de l’antibiotique 3- Inactivation de l’antibiotique (RAHN) 4' 6' Ad HO HO Phos 3' NH2 5' Ac O 2' 1' H OH O 4  Hémisynthèse - AAC : Acétyl-transférases / NH2 - ANT : O-Nucléotidyl-transférases / OH - APH : O-Phospho-transférases / OH 20 8- Pharmacocinétique • Absorption voie digestive faible, voire nulle • Antibiotiques administrés par VP (IM,IV) • Utilisations par VO traitement local d’infections intestinales • Produits éliminés inchangés par voie urinaire. 21 9- Toxicité • Néphrotoxicité liée à la – dose administrée – durée du traitement – fréquence des injections - 20 % des malades traités • Personnes âgées et insuffisances rénales 22 9-Toxicité • Manifestations allergiques • Ototoxicité : Atteinte cochléo-vestibulaire (surdité et troubles équilibre) • Gentamicine est le plus toxique 23 II- MONOGRAPHIES DES PRINCIPAUX COMPOSÉS 24 2.1- Génine : streptidine 25  Streptomycine (1/2) NH C H2N NH 2 6 1 OH OH HO H2N C N H Streptidine (génine) 4 3 Génine : streptidine 5 O NH O 4' 5' H3C 2' 3' HO 6" HOH2C 1" O 4" HO 3" L-Streptose (ose) L-Streptose O 5" HO 1' CHO N-méthyl L-glucosamine (ose) NHCH3 2" N-méthylL-glucosamine 26  Streptomycine (2/2) • Streptomyces griseus, Waksman, 1943 • Molécule 3 fonctions basiques dont deux groupes guanidine utilisation sous forme de sels trisulfates Remarque : • L-streptose + L-N-méthyl-glucosamine = streptobiosamine 27  Utilisations thérapeutiques • Streptomycine : germes gram+ et gram-, bacilles acido-alcoolo résistants. • Traitement contre tuberculose (M. tuberculosis) association avec autres antituberculeux isoniazide, éthambutol rifampycine • Ne pas dépasser dose totale de 80 g • Traitement contre peste, tularémie, brucellose association avec tétracyclines. 28  Dihydrostreptomycine • Réduction de la streptomycine la fonction aldéhyde en 3 du L-streptose est réduite en alcool (-CH2OH) • TRI-ANTIBIOTIC® collyre CHIBRET • ENTERCINE®, sulfate • Endocardites, infections digestives. 29 2.2- Génine : 2-désoxy-streptamine dioside 4,6 30 2 2  Kanamycines, A,= B, C : R1 = NH2, R2 OH C (1/2) OH H2HO N OH CH2 OH 3’ R1 OH O O H2N 4’ CH2R2 HO 6 OH O 3-amino-3-désoxy-D-glucose kanosamine H2N (ose) 4 O D-glucoamine NH2 D. O. S. Désoxy-2-streptamine (génine) A :: R1 R1 == OH, OH, R2 R2 == NH NH22 A 2 B :: R1 R1 == NH NH22,, R2 R2 == NH NH22 B 2 2 C :: R1 R1 == NH NH22,, R2 R2 == OH OH C 2 Kanamycine B = aminodéoxykanamycine A 31  Kanamycines, A, B, C (2/2) • Glucosides naturels • Streptomyces kanamyceticus (UMEZEWA, 1957) • Kanamycine A employée sous forme de monosulfate de K de sulfate acide de K • STERIMYCINE® pommade ophtalmique 24960 UI 32  Utilisations thérapeutiques (1/2) • Kanamycine IM  Antituberculeux de réserve.  infections généralisées ou localisées à Staphylocoque  Infections Gram (-)  Infections tractus digestif-voie orale. • Toxicité : ne pas dépasser 20-40 g. 33  Dérivés hémisynthétiques  Dérivés de la kanamycine B 3’ 4’  Tobramycine = 3’-désoxykanamycine B 3’ 4’ 34  Dérivés hémisyhthétiques  Dérivés de la kanamycine B 3’ 4’  Dibékacine = 3’,4’-didésoxykanamycine B 3’ 4’ 35  Dérivés de la kanamycine A : Amikacine  Analogue structural de la kanamycine A  Amide γ amino alpha hydroxy butyrique en 1 4' Ad X Phos 6' HO X HO 3' NH2 5' O 2' 1' H OH O 4 H N 2 HO 2 3 6 5 1 NH O 1'' HO O HO H2N O OH C CH CH2 CH2 NH2 L-AHBA OH 2'' 36  Gentamicines C1, C1a, C2 ❶ 4’ 3’ ❷ ❸ - ANT : O-Nucléotidyl-transférases / OH - APH : O-Phospho-transférases / OH 37  Gentamicines C1 ❶ 4’ 3’ ❷ ❸  Gentamicine C1 R1= R2 = CH3 38  Gentamicines C2 ❶ 4’ 3’ ❷ ❸  Gentamicine C2 R1= CH3 R2 = H 39  Gentamicines C1a ❶ 4’ 3’ ❷ ❸  Gentamicine C1a R1= R2 = H 40  Analogues structuraux de la gentamicine C1a  Sisomicine ❶ ❷ ❸  Nétilmicine = 1-N-éthyl-sisomicine 41  Utilisations thérapeutiques • Gentamicine GENTALLINE®, GENTOGRAM® • Sisomycine SISOLLINE® • Tobramycine NEBCINE®(sulfate) Pseudomonas aeruginosa • Amikacine AMIKLIN® – dérivé d’hémisynthèse de kanamycine • Dibékacine (sulfate) : infections urinaires sévères • Nétilmicine NETROMICINE®, sulfate 42 2.3- Génine : 2-désoxy-streptamine dioside 4,5 43  Néomycines • Actives, toxiques ATB topiques 5’’ ❶ 4 ❷ 5 ❸ 1’ 5’ ❹ 44  Néomycines R1 R2 Néomycine B H CH2NH2 Néomycine C CH2NH2 H • Micromonospora purpurea • OSE-GENINE-RIBOSE-OSE-Tétracycle • Active, toxique ATB topique 45  Paromomycine • Structure proche de néomycine B • En 5’’ CH2OH remplace CH2NH2 ❶ 5’’ ❷ 4 5 ❸ 1’ 5’ ❹  Décontamination intestinale 46  Utilisations thérapeutiques • Néomycines (sulfate) NEOMYCINE DIAMANT® – S. fradiae • Paramomycine (sulfate) HUMAGEL® HUMATIN® – S. rimosus • pathologies digestives • diarrhées infectieuses et parasitaires • infections oreille et œil 47  Utilisations thérapeutiques (2/3) • Framycétine = néomycine B (sulfate) : ISOFRAMICOL®, SOFRAMYCINE® – aminosides néphrotoxiques – ne sont pas utilisés par voie générale – mais seulement utilisés par voie locale, ORL 48 2.4- Génine : spectinamine  Spectinomycine TROBICINE* Bis(méthylamino) Pyranone dioxane  Streptomyces spectabilis (1961) traitement des infections à gonocoques chez les sujets allergiques à la pénicilline 49 2.4- Génine : spectinamine  Spectinomycine TROBICINE® 50  Utilisations thérapeutiques (3/3)  lividomycine LIVALINE®  Ose –Génine-Ose-Ose-Ose - Produite par Streptomyces lividus - Activité assez proche de la kanamycine - Néphrotoxicité importante 51  Structure de la lividomycine LIVALINE®  Ose –Génine-Ose-Ose-Ose 52 Conclusion  Les aminosides sont une famille d’antibiotiques homogène.  Ils ont un intérêt thérapeutique dans les infections sévères en conservant une activité bactéricide vis-a-vis de nombreuses bactéries à Gram négatif et à Gram positif.  Compte tenu de leur index thérapeutique étroit (existence d’une néphrotoxicité et d’une ototoxicité)  L’utilisation des aminosides doit s’inscrire dans un cadre strict de prescription (indications limitées, schémas d’administration milieu hospitalier) 53 Conclusion  L’utilisation doit s’accompagner d’une surveillance adaptée.  La fréquence des résistances acquises impose la réalisation d’un antibiogramme  il y a cependant synergie des associations pénicilline +aminoside 54 AMINOSIDES 55 βLACTAMINES 56