Histamine and Antihistaminic Agents PDF

‫الهيستامين ومضادات الهيستامين‬ ‫‪Histamine and Antihistaminic Agents‬‬ ‫‪.1‬المقدمة ‪:‬‬ ‫ٌعد الهٌستامٌن من مشتقات البٌتا إٌمٌدازول إٌتٌل أمٌن ‪ -imid...

‫الهيستامين ومضادات الهيستامين‬ ‫‪Histamine and Antihistaminic Agents‬‬ ‫‪.1‬المقدمة ‪:‬‬ ‫ٌعد الهٌستامٌن من مشتقات البٌتا إٌمٌدازول إٌتٌل أمٌن ‪ -imidazolylethylamine‬التً توجد فً أنسجة الثدٌات تتركز التؤثٌرات‬ ‫الفٌزولوجٌة الرئٌسٌة للهٌستامٌن على ا لجهاز الوعائً القلبً والعضالت ؼٌر الوعائٌة والؽدد خارج الصم ولب الكظر وفً حمٌع‬ ‫األحوال ٌلعب الهٌستامٌن دور هام كمرسال كٌمٌائً مكون من مجموعة مختلفة من السبل المتواجدة فً المتعضٌات متعددة الخالٌا مما‬ ‫ٌسمح له بنقل التفعٌل إلٌها كما أن تدخل الهٌستامٌن كوسٌط فً التفاعالت التؤقٌة وفرط الحساسٌة و تنظٌم اإلفراز الحمضً قاد إلى إٌجاد‬ ‫صفوؾ جدٌدة من األدوٌة المستخدمة فً معالجة اإلضطرابات التؤقٌة والهضمٌة وفرط اإلفراز الهضمً‬ ‫‪.2‬الهيستامين ‪Histamine‬‬ ‫‪NH2‬‬ ‫‪H2‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪H2‬‬ ‫‪5‬‬ ‫‪4‬‬ ‫‪3‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪N1‬‬ ‫‪N tele‬‬ ‫‪H‬‬ ‫‪pros‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪Histamine‬‬ ‫ٌعرؾ الهٌستامٌن عاد ًةة ‪ 4(5-)(2-aminoethyl)imidazole‬وتتكون بنٌته من مركب إٌمٌدازولً حلقً ؼٌر متجانس وسلسلة جانبٌة‬ ‫لإلٌتٌل أمٌن تصنؾ محموعات المٌتلٌن المكونة لسلسلة أمٌنو إٌتٌل الجانبٌة إلى ‪ α‬و‪ β‬ترتبط السلسلة الجانبٌة بواسطة‬ ‫‪ β-CH2‬بالموضع (‪ )4‬من حلقة اإلٌمٌدازول ٌشار إلى ‪ N‬الموجودة فً الموضع (‪)1‬من اإلٌم ٌدازول القسم األمامً ‪)π( pros‬و ‪N‬‬ ‫فً الموضع ‪ 3‬والقسم النهائً هو ‪ )( tele‬وتمٌز ‪ N‬فً السلسلة الجانبٌة بالرمز ‪Nα‬‬ ‫‪ ‬التشرد والصنوانية(التماكب النزوحي ( ‪Ionization and Tautomerism‬‬ ‫الصنوان ‪Tautomeric speciecs‬‬ ‫إن الهٌستامٌن مركب عضوي قلوي قادر على التواجد على شكل مزٌج من عدة أنواع من‬ ‫‪N.pKa1=5.80.‬‬ ‫‪N pKa2=9.40.‬‬ ‫المختلفة المتشردة وؼٌر المشحونة ‪N. pKa 3=14.0‬‬ ‫اإلٌجابٌة بشكل (‪ )αNH3+‬فً ‪pH=7,4‬‬ ‫(‪ (% 96.6‬كؤنواع مقترنة أحادٌة الشحنة‬ ‫ٌتواجد تقرٌبا الهٌستامٌن حصرٌا ًة بنسبة‬ ‫الفٌزولوجٌة وقد حسبت نسبة تراكٌز الصنوان ) ‪ )Tautomer N–H \ N-H‬فكانت ‪2,4‬وهذا بدوره ٌشٌر بؤنه فً المحالٌل المائٌة‬ ‫ٌتواجد ‪ %80‬من الهٌستامٌن كؤحادي الشحنة اإلٌجابٌة (‪ )monocation‬على شكل ‪ N-H‬و‪ %20‬منه على شكل‪N-H‬‬ ‫توحً دراسات عالقة البنٌة بالتؤثٌر بؤن (‪ )αNH3+‬أحادي الكاتٌون هام فً تعز ٌز الفعالٌة عند مستقبالت الهٌستامٌن والتواجد العابر‬ ‫ألكثر أنواع الهٌستامٌن ؼٌر المشحونة المحبة للدسم وبالتالً ٌمكن أن ٌتوضع مإقتا ًة فً أؼشٌة الخلٌة‬ ‫وتدعم دراسات أخرى اإلقتراح بؤن ال صنوان ‪ N-H‬أحادي الكاتٌون للهٌستامٌن ٌعتبر نوعٌا ًة فارماكولوجٌا ًة على مس تقبالت ‪ H1‬بٌنما‬ ‫تعتبر الصنوان ‪1,3‬هامة وانتقائٌة فً تنبٌه مستقبالت ‪ H2‬كما هو موضح فً الصٌػ التالٌة‪:‬‬ ‫‪1Page‬‬ ‫‪Prof. Ahmad Hassan‬‬  ‫‪+‬‬ ‫‪NH3‬‬ ‫‪NH2‬‬ ‫‪H2‬‬ ‫‪NH2‬‬ ‫‪H2‬‬ ‫‪H2‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪H2‬‬ ‫‪H2‬‬ ‫‪H2‬‬ ‫‪5‬‬ ‫‪5‬‬ ‫‪4‬‬ ‫‪5‬‬ ‫‪4‬‬ ‫‪4‬‬ ‫‪3‬‬ ‫‪3‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪N1‬‬ ‫‪3‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪+H2O‬‬ ‫‪N1‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪N1‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪H‬‬ ‫‪H‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪+ H2O‬‬ ‫‪H‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪ H‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪pros‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪pros‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪tele‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪tele‬‬ ‫‪tele‬‬ ‫‪pros‬‬ ‫‪Histamine N  Tautomer‬‬ ‫‪Monocations‬‬ ‫‪Dicacations‬‬ ‫‪NH2‬‬ ‫‪H2‬‬ ‫‪NH2‬‬ ‫‪H2‬‬ ‫‪H2‬‬ ‫‪NH2‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪H2‬‬ ‫‪H2‬‬ ‫‪H2‬‬ ‫‪4‬‬ ‫‪5‬‬ ‫‪4‬‬ ‫‪5‬‬ ‫‪4‬‬ ‫‪5‬‬ ‫‪1‬‬ ‫‪1‬‬ ‫‪1‬‬ ‫‪N3‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪‬‬‫‪N3‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪+H2O‬‬ ‫‪N3‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪+H2O‬‬ ‫‪H‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪H‬‬ ‫‪H‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪H‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪tele‬‬ ‫‪pros‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪tele‬‬ ‫‪pros‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪tele‬‬ ‫‪pros‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪Dicacations‬‬ ‫‪Histamine N Tautomer‬‬ ‫‪Monocations‬‬ ‫‪Stereochemistry‬‬ ‫‪ ‬الكيمياء الفراغية‬ ‫يعتبر الهٌستامٌن جزٌئة عدٌمة التناظر المراتً ‪ achiral molecul‬وعادة ًةتعرؾ مستقبالت الهٌستامٌن بؤنها تملك انتقائٌة فراؼٌة‬ ‫اتجاه الروابط عدٌمة التناظر المراتً إن دراسات نماذج الجزٌئة وعالقة البنٌة بالتؤثٌر فً تؤثٌر التصاوغ التكوٌنً على فعالٌة الهٌستامٌن‬ ‫تدل على قوة البنى التدوٌرٌة ‪ trans-gauche‬فً تفعٌل مستقبالت هذه المادة ‪ ,‬كماأن الدراسات المتعلقة بنظائر الهٌستامٌن التكوٌنٌة‬ ‫‪ٌ trans‬ملك إلفة تجاه كل من مستقبالت ‪,H2, H1‬بٌنما تكوٌن المٌسر‪ gauche‬الٌعمل على‬ ‫تدل بؤن الشكل التدوٌري المفروق‬ ‫مستقبالت ‪H2‬‬ ‫‪.3‬اإلصطناع الحيوي والتوزع للهيستامين‪Biosynthesis and Distribution‬‬ ‫ٌتم اصطناع الهٌستامٌن اعتباراًة من الح بٌبات السٌتوبالسمٌة فً الخالٌا المخزنة الرئٌسٌة ( الخالٌا البدٌنة واألسسات ) ٌتشكل الهٌستامٌن‬ ‫‪Histidine‬‬ ‫‪ pyridoxal phosphate‬المعتمدة على أنزٌم‬ ‫‪ S-Histidine‬بتحفٌز إما‬ ‫عادة اعتٌاراًة من الحمض األمٌنً‬ ‫)‪ ) decarboxylase)(HDS‬أو‪ Aromatic amino acid decarboxylase‬لكن الركازة الخاصة تملك إلفة أكبر اتجاه ‪HDS‬‬ ‫‪HDSI s‬‬ ‫‪ ,‬تتضمن مثبطات ‪ -fluoromethyl histidine (FMH ( HDS‬وفالفونٌدات معٌنة وبالرؼم من ذلك لم ٌثبت بؤن‬ ‫‪1‬إلى أكثرمن ‪ 100‬مكػ \غ تتواجد ه ذه الركازة‬ ‫مفٌدة سرٌرٌا ًة ٌتواجد الهٌستامٌن ؼالبا ًة فً كل أنسجة الثدٌٌات بتراكٌز تترواح من‬ ‫بتراكٌز عالٌة خاصة فً الجلد ومخاطٌة القصبات ومخاطٌة األمعاء وتتواجد بتراكٌز أعلى فً السائل الدماؼً الشوكً للثدٌٌات أكثر منه‬ ‫فً البالزما وسوائل البدن األخرى ‪.‬‬ ‫‪ ‬التخزين والتحرر ‪Storage and Release‬‬ ‫ٌتم اصطناع معظم الهٌستامٌن وتخزٌنه فً الخالٌا البدٌنة والخالٌا المنتجة للحبٌبات المحبة لألسس ثم ٌتم تخزٌن معقد بروتٌن هٌستامٌن‬ ‫( ضد‬ ‫محتواها الخلوي ‪ Eocytosis‬وباستجابة لمجال واسع من المحرضات المناعٌة‬ ‫فً الحوٌصالت المفرزة وتتحرر بإفراز‬ ‫ومستضد ) وؼٌر مناعٌة ( منتجات الجراثٌم والتؤثٌرات الفٌزٌائٌة والتؤثًرات الكولٌنرجٌة )‬ ‫ٌبدأ تحرر الهٌستامٌن( بدوره وسٌط فً تفاعالت فرط الحساسٌة ) بتفاعل معقد مستضد ‪–IgE‬مع ؼشاء الخالٌا المخزنة للهٌستامٌن‬ ‫‪2Page‬‬ ‫‪Prof. Ahmad Hassan‬‬  ‫‪intrace1lula1er-p‬مما ٌإدي إلى‬ ‫‪hospliokinase‬‬ ‫ٌقود هذا التفاعل إلى تفعٌل الفوسفوكٌناز داخل الخلوي‬ ‫تراكم ‪ inositol phosphates diacylglycerols‬و ‪ٌ Ca+2‬نتج تحررالهٌستامٌن باإلفراز الخلوي التسرٌبً بعد فك حوصلة‬ ‫الهٌستامٌن من الخالٌا المخزنة وٌتم تحرر الهٌستامٌن من الخالٌا البدٌنة فً مخاطٌة المعدة بواسطة الؽاسترٌن واألسٌتٌل كولٌن تدل‬ ‫الدراسات الكٌمٌائٌة العصبٌة بؤن الهًستامٌن ٌتم تخزٌنه فً أماكن عصبٌة انتقائٌة فً الجملة العصبٌة المركزٌة (‪)CNS‬‬ ‫‪Receptors‬‬ ‫‪ ‬المستقبالت‬ ‫ٌقترح التحلٌل الفارماكولوجً الشامل‬ ‫عندما ٌتحرر الهستامٌن تحدث التؤثٌرات الفارماكولوجٌة بتوسط مستقبالت سطح الخلٌة النوعٌة‬ ‫‪ H‬و‪ H2‬و‪ H3‬وقد تم كشؾ مستقبالت الهٌستامٌن ‪ H1‬فً أنسجة‬ ‫‪1‬‬ ‫وجود ثالث أنواع على األقل من مستقبالت الهٌستامٌن المختلفة‬ ‫‪ GI‬والجهاز البولً التناسلً والجهاز‬ ‫مختلفة واسعة دماغ الثدٌٌات و العضالت الملساء فً الطرق الهوائٌة والقناة المعدٌة المعوٌة‬ ‫الوعائً القلبً ولب الكظر والخالٌا الظهارٌة واللمفاوي ات ولقد حددت بنٌة مستقبالت الهٌستامٌن ‪ H1‬وتبٌن أنها تملك مالمح مختلفة‬ ‫ٌملك بروتٌن المستقبل ‪ H1‬كتلة جزٌئٌة تبلػ ‪ٌ 56KDa‬مثل التعاقب الناتج فً بروتٌن‬ ‫هامة تمٌزها عن مستقبالت الهٌستامٌن ‪H2‬‬ ‫ٌوٌا ًة من سبعة حقول ؼشائٌة كارهة للماء‬ ‫‪ 491‬حمض أمٌنً ٌتكون هذا المستقبل بن‬ ‫البقري بسلسلة من‬ ‫المستقبل ‪H1‬‬ ‫‪ G‬إن العروة الثالثة داخل خلوٌة للمستقبل كبٌرة جداًة وتبلػ‬ ‫‪ )TMs( Transmembrane‬ممبزة لمعظم مستقبالت البروتٌن‬ ‫‪212‬حمض أمٌنً وذٌل النهاٌة ‪ C‬داخل خلوٌة قصٌر نسبٌا ًة ( ‪ 17‬حمض أمٌنً ) ولقد زودت دراسات موقع الطفرات المباشرة ببرها ن‬ ‫‪ H‬وحاجباته إن العروة الثالثة )‪ (TM3‬والعروة الخامسة( ‪ (TM5‬من الحقول الؽشائٌة لبروتٌن‬ ‫‪1‬‬ ‫على ارتباط حقول منبهات الهٌستامٌن‬ ‫المستقبل مسإولتان عن ارتباط الهٌستامٌن كماأن األسبارتات (‪ )107‬الموجودة فً المستقبل تعتبر المسإولة األساسٌةإلرتباط الهٌستامٌن‬ ‫ومناهضات ‪ H1‬بالمستقبل وقد ٌكون ذلك نتٌجة التفاعل ‪ٌ. Asp-coo- --H3N+-R‬عرؾ األسبارجٌن (‪ ) 207‬الموجود فً حقل (‬ ‫(‪ٌ )200‬تفاعل مع ‪Nπ‬‬ ‫الموجود فً حلقة اإلٌمٌدزاول للهٌستامٌن بٌنما قد تبٌن بؤن اللٌزٌن‬ ‫‪ (TM5‬بتفاعله مع نتروجٌن ‪‬‬ ‫النٌوكلٌوفٌلٌة ذات الرباط العادي ٌتضمن تمرٌر اإلشارة( التفعٌل) فً مستقبالت الهٌستامٌن ‪ H1‬تفعٌل الفوسفولٌباز‪ ) PLC( C‬مما ٌنجم‬ ‫وزٌادة حركة ال ‪ Ca+2‬فً معظم النسج ‪.‬وقد تم كشؾ مستقبالت الهٌستامٌن ‪ H2‬فً عدد‬ ‫عنه تراكم ‪inositol phosphate‬‬ ‫واسع من األنسجة بشكل واضح فً الحاالت العالجٌة ( الخالٌاالعضلٌة القلبٌة وأؼشٌة الخالٌا المفرزة للحمض ( الجدارٌة )فً مخاطٌة‬ ‫‪ H2‬بمٌزات عامة تتجلى بوجود‬ ‫المعدة ) ‪.‬وتتوسط هذه المستقبالت تؤثٌرات الهٌستامٌن المفرزة للحمض تتمٌز مستقبالت الهٌستامٌن‬ ‫‪ 59k Dalton‬ومواقع ‪ N-glycosylation‬ؼٌر األساسٌة فً مكان محدد من‬ ‫البروتٌن ‪ G‬المقترن بالمستقبل ذو الكتلة الجزٌئٌة‬ ‫النهاٌة ‪ٌ C‬تجلى اإلختالؾ الواضح بٌن بنى نسائل مستقبالت ‪ H1‬و‪ H2‬بؤن العروة الحوٌصلٌة الثالثة أقصر وعروة النهاٌة ‪ C‬أطول فً‬ ‫‪ TM5‬تعتبر‬ ‫‪ TM3‬مع األسبارتات وبقٌة التٌرونٌن الموجودة فً‬ ‫بروتٌن المستقبل ‪ H2‬كما أن األسبارتات الموجودة على طول‬ ‫مسإولة كماٌبدو على ارتباط الهٌستامٌن ٌتم حدوث التؤثٌرات الفٌزٌولوجٌة والفارماكولوجٌة لروابط مستقبالت ‪ H2‬بواسطة تبٌه البروتٌن‬ ‫)‪) cAMP‬المرسال الؽشائً الثانً‬ ‫‪ G‬المقترن بالمستقبل والذي بدوره ‪ٌ.‬فعل أدٌنالت سٌكالز واألدٌنوزٌن أحادي فوسفات الحلقً‬ ‫اكتشفت نسائل مستقبالت الهٌستامٌن البشرٌة ‪ H3‬عام ‪ 1999‬وكانت فكرة مثٌرة لإلهتمام جدٌدة ومعتبرة فً حقل مستقبالت الهٌستامٌن‬ ‫ٌعتقد بؤن مستقبل ‪ٌ H3‬قوم بدور مستقبل ذاتً عصبً ٌنظم اصطناع الهٌستامٌن وتحرره من ‪ CNS‬وقد ركزت الدراسات الالحقة على‬ ‫موقع الهٌستامٌن فً النسج المحٌطٌة بمافٌها مخاطٌة المعدة حٌث ٌمكن أن تتحكم هذه المستقبالت سلبا ًة فً إفراز الحمض المعدي وفً‬ ‫لم تتوضح بشكل كامل فإن ذلك‬ ‫‪H3‬‬ ‫النهاٌات الودٌة القلبٌة فً العضلة القلبٌة على الرؼم من أن آلٌات تمرٌر اإلشارة فً مستقبالت‬ ‫ٌدعم الدلٌل بكون هذه المستقبالت تنتمً إلى عائلة المستقبالت المقترنة بالبروتٌن ‪ G‬وقد تم تقرٌر مستقبل هٌستامٌن جدٌد نوع ‪ H4‬أول‬ ‫مرة فً عام ‪ٌ 2000‬تمٌز بوجود ‪ 390‬حمض أمٌنً وبروتٌن ‪G‬المقترن ب ‪ %40‬من المستقبل المطابقة للمستقبل ‪ٌ H3‬تواجدهذا‬ ‫‪T‬‬ ‫ال والؽدة التوتٌة والخالٌا المناعٌة الفعالة مثل خالٌا‬ ‫المستقبل فً مواضع محددة جداًة أوالًة فً أنسجة األمعاء والطح‬ ‫والعدالت‪ neutrophils‬والحمضات ‪ eosinophils‬وهذا بدوره ٌدل على الدور الهام لمستقبالت ‪ H4‬فً تنظٌم الوظٌفة المناعٌة ‪.‬‬ ‫‪3Page‬‬ ‫‪Prof. Ahmad Hassan‬‬  ‫‪ ‬إنهاء فعل الهيستامين ‪Termination of Histamine Action‬‬ ‫ٌوجد ثالث طرق إلنهاء التؤثٌرات الفٌزولوجٌة للهٌستامٌن‬ ‫‪. 1‬اإللتقاط الخلوي ‪ cellular uptake‬أظهرت الدراسات المجراة على الحٌوانات بؤن التقاط الهٌستامٌن ٌتم بوجود خالٌا‬ ‫عدٌدة وخاصة بؤن اإللتقاط عملٌة جزئٌة معتمدة على ‪ Na+‬الموجودة فً الؽدد المعدٌة عند األرنب ومن ثم ٌستقلب الهٌستامٌن‬ ‫بواحدة من هذه الخالٌا‬ ‫‪. 2‬تخميد الحساسية للخاليا ‪ Desensitization of cells‬إن بعض مستقبالت ‪ H1‬تحوي أنسجة ٌوجد فٌها فقد متجانس فً‬ ‫الحساسٌة لتؤثٌرات الهٌستامٌن ربما ٌكون ناجم عن تعدٌل أوتطفٌرالمستقبل‬ ‫‪. 3‬اإلستقالب ‪Metabolism‬‬ ‫إن الطرٌق األكثر شٌوعا ًة إلنهاء فعل الهٌستامٌن ٌتجلى بالتعطٌل األنزٌمً ‪Enzymatic inactivation‬‬ ‫ٌتوزع األنزٌم الهٌستامٌنً )‪ N-Methyl transferace(HMT‬بشكل واسع فً األنسجة الثدٌٌة وٌحفز نقل مجموعة المٌتٌل من ‪S-‬‬ ‫‪Nt-methylhistamine‬و‪S- teine‬‬ ‫)‪ adenosyl –L-methionine(SAM‬إلى اآلزوت الحلقً ‪tele‬فً الهٌستامٌن فٌنتج‬ ‫‪ oxidative deamination‬بواسطة أنزٌم‬ ‫‪ adenosyl-L-hornocys‬تتعرض مادة الهٌستامٌن لعملٌة نزع أمٌن تؤكسدي‬ ‫وهو مركب ؼٌر فعال فٌزٌولوجٌا ًة ٌنطرح فً البول وبشكل‬ ‫‪ )DAO(diamine oxidase‬فٌنتج‪Imidazole acetic acid,‬‬ ‫و مونوأمٌنو أوكسٌداز ‪MAO‬إلى ‪N-methyl imidazole‬‬ ‫‪NT'methylhistarnine‬بواسطة أنزٌم ‪DAO‬‬ ‫مشابه ٌتحول‬ ‫‪acid‬‬ ‫‪ ‬وظائف الهيستامين داخلي المنشأ فيما يتعلق بالتدخل الفارماكولوجي‬ ‫ٌظهر الهٌستامٌن العدٌد من الوظائؾ اإلمراضٌة والدوائٌة فً أنسجة وخالٌا مختلفة‬ ‫ٌملك الهٌستامٌن عدة تؤثٌرات مهمة من وجهة النظر العالجٌة والدوائٌة أهمها‬ ‫‪ - 1‬دور هام ولكنه محدود كوسٌط كٌمٌائً لتفاعالت فرط الحساسٌة‬ ‫‪ - 2‬دور رئٌسً فً تنظٌم إفراز الحمض المعدي‬ ‫‪ - 3‬دور عارض كناقل عصبً فً ال‪CNS‬‬ ‫‪.4‬مضادات الهيستامين ‪H1‬‬ ‫ٌشٌر مصطلح العوامل المضادة للهٌستامٌن تارٌخٌا ًة إلى األدوٌة التً تحجب تؤثٌرات الهٌستامٌن على مستقبالت ‪ H1‬أكثر من مستقبالت‬ ‫‪ٌ piperoxan‬مكن أن ٌقً الحٌوانات من‬ ‫‪ H2‬بدأ تطور األدوٌة المضادة للهٌستامٌن فً أكثر من خمسة عقود مضت مع اكتشاؾ بؤن‬ ‫التشنج القصبً المحدث بسبب الهٌستامٌن أتبعت هذه النتٌجة بإصطناع عدد من مركبات ‪ N-phenylethylenediamines‬بفعالٌات‬ ‫مضادة للهًستامٌن أعلى من تلك العائدة ‪ piperoxan‬قادت دراسات عالقة البنٌة بالتؤثٌر التقلٌدٌة البعٌدة فً هذه السلسلة المعتمدة بشكل‬ ‫‪ H 1‬المحتوٌة على زمرة‬ ‫المجموعة الوظٌفٌة إلى تقدٌم عدد من مضادات‬ ‫‪ isosterism‬ووتعدٌل فً‬ ‫كبٌر علً أسس‬ ‫‪ diarylalkylamine‬فً عام ‪1940‬إلى عام ‪ٌ 1970‬شار إلى مضادات الهٌستامٌن ‪ H1‬حالٌا ًة بالجٌل األول أومضادات الهٌستامٌن‬ ‫التقلٌدٌةوهً مرتبطة بنٌوٌا ًة وتضم عدد من ‪Aminoalkylethers, ethylenediamines, piperazines, propylamines,‬‬ ‫‪phenothiazines.dibenzocycloheptenes‬‬ ‫تشكل هذه المركبات األساس للفعالٌات الفارماكولوجٌة والتً تساهم بدورها فً اإلستخدامات العالجٌة والتؤثٌرات الجانبٌة‬ ‫"‪"nonsedating‬‬ ‫وقد طورت وقدمت عدد من المركبات األكثر حداثة من الجٌل الثانً أومضادات الهٌستامٌن ؼٌر المنومة‬ ‫‪ antihistamines‬تظهر أدوٌة الجٌل الثانً بعض التشابه البنٌوي بؤدوٌة الجٌل األول ولكنها قد عدلت لتكون أكثر نوعٌة فً تؤثٌرها‬ ‫ومحددة أكثر فً توزعها ‪.‬‬ ‫‪4Page‬‬ ‫‪Prof. Ahmad Hassan‬‬  ‫‪ ‬آلية التأثير ‪Mechanism of Action‬‬ ‫‪ H1‬وقد تم تقٌٌم‬ ‫ٌمكن أن تعرؾ مضادات ‪ H1‬بؤنها األدوٌة التً تثبط تنافسٌا ًة تؤثٌر الهٌستامٌن على األنسجة المحتوٌة على مستقبالت‬ ‫مضادات الهٌستامٌن ‪ H1‬فً الزجاج م ن خالل قدرتها على تثبٌط تؤثٌر الهٌستامٌن المحفز لتشنجات قطعة طولٌةمعزولة من معً خنزٌر‬ ‫ؼنٌا كما قد تم تقٌٌم مضادات ‪ H1‬فً العضوٌة الحٌة من خالل قدرتها على حماٌة الحٌوانات من التؤثٌرات القاتلة الناجمة عن إعطاء‬ ‫‪ aerosol‬لتمٌٌز مضا دات الهٌستامٌن التنافسٌة عن األنماط األخرى فً تؤثٌرها تم إضافة القرٌنة ‪pA‬‬ ‫الهٌستامٌن ورٌدٌا ًة أو إٌرزول‬ ‫إلى المعاٌرات فً الزجاج وتعرؾ القرٌنة ‪ pA2‬بؤنها اللوؼارٌتم العكسً للتركٌز المولً من المضاد الذي ٌخفض اإلستجابةالناجمة عن‬ ‫تناول جرعة مضاعفة من المنبه إلى تلك الناجمة عن تناول جرعة وا حدة تبدي مضادات ‪ H1‬األكثر فعالٌة قٌم ‪ PA‬متمٌزة أكبر من‬ ‫ستة على الرؼم من وجود العدٌد من المخاطر لمنع التدخل فً دراسات عالقة البنٌة بالتؤثٌر المستخدمة لقٌم ‪ٌ pA2‬صور المثال التالً‬ ‫( ‪ Pyrilamine(mepramine‬كمضاد من ‪9.1‬إلى ‪9.4‬فً‬ ‫قٌم ‪ pA2‬التً تمٌزالمضادات التنافسٌة ٌبلػ مجال هذه القٌم بالنسبة‬ ‫القصبات الهوائٌة ومعً خنرٌرؼٌنٌا بالمقارنة مع قٌمة ‪ pA 2‬فً أذٌنة خنزٌر ؼنٌٌا (حٌث توجد مستقبالت ‪ ) H2‬وهً‪ 5.3‬ونستنتج من‬ ‫‪ H1‬وٌوجد بعض المالمح‬ ‫ذلك بؤن ‪ Pyrilamine‬مثبط ؼٌرتنافسً ضعٌؾ على المستقبالت األذٌنٌة ومثبط تنافسً على مستقبالت‬ ‫‪ H1‬أٌضا ًة تحررالهٌستامٌن لكن التراكٌز‬ ‫البنٌوٌة المتطلبة للتدخل الفعال فً هذه المستقبالت ستناقش الحقا ًة تحجب بعض مضادات‬ ‫المتطلبة لذلك أعلى من تلك الالزمة للحصول على حجب لمستقبالت الهٌستامٌن ممٌز التحجب مضادات ‪ H1‬إنتاج األضداد أوتفاعالت‬ ‫ضد مستضد‪.‬‬ ‫‪ ‬عالقة البنية بالتأثير ‪Structure-Activity Relationships‬‬ ‫تقسم مضادات الهٌستامٌن ‪ H1‬عادة إلى مجموعتٌن واسعتٌن ‪:‬‬ ‫الجٌل األول أومضادات الهٌستامٌن التقلٌدٌة والجٌل الثانً مضادات الهٌستامٌن ؼٌر المنومة استناداًة إلى تؤثٌراتها الفارماكولوجٌة العامة‬ ‫تتركز تحالٌل عالقة البنٌة بالتؤثٌر لمضادات الهٌستامٌن‬ ‫إن الفرق بٌن هاتٌن ا لمجموعتٌن سٌناقش بتفصٌل أكبر فً األقسام الالحقة‬ ‫المدونة واألكثر تفصٌالًة على األسس البنٌوٌة لعوامل الجٌل األول من هذه الدراسات نجد أن األسس الرئٌسٌة البنٌوٌة لحاجبات مستقبالت‬ ‫‪ H1‬موضحة فً الصٌؽة التالٌة ‪ ,‬فً هذه البنٌة نجد أن ‪ Ar‬هوجذر أرٌلً بمافٌها ( الفنٌل ومجموعة الفنٌل المتبادلة ومجموعات األرٌل‬ ‫ؼٌر المتجانسة مثل ‪ -2‬بٌرٌدٌل ) ‪ Ar‬هو جذر أرٌل ثانوي أو مجموعة أرٌل متٌل ‪ X‬هو الذرة الواصلة بٌن ‪O‬و ‪ C‬أو ‪ N‬بٌنما تمثل‬ ‫‪ )CH2 (n‬سلسلة كربون وعادة ًة ماٌكون جذر إٌتٌلً وتمثل ‪ NRR1‬الوظٌفة األمٌنٌة القلوٌة النهائٌة وقد استخدمت طبٌعة الذرة الواصلة‬ ‫بٌن ثنائً األرٌل المتبادلة والمجموعة األمٌنٌة لتصنٌؾ الجٌل األول من مضادات الهٌستامٌن كما سٌشار فً المقاطع الحقا ًة ٌتواجد‬ ‫‪H1‬‬ ‫نموذج ثنائً أرٌل المتبادلة فً مضادات الهٌستامٌن ال جٌل األول والثانً كما أنها تعتبر المسإولة عن اإللفة الممٌزة لمستقبالت‬ ‫توحً دراسات عالقة البنٌة بالتؤثٌر بؤن مجموعة جذري األرٌل قادرة على إعطاء تكوٌن فراؼً نسبً قادر على التفاعل ضوئٌا ًة مع‬ ‫‪(phenothiazines,‬‬ ‫ستامٌن ثالثٌة الحلقة كمافً‬ ‫المستقبل وقد تكون الحلقتان العطرٌتان متصلتان كما فً مضادات الهً‬ ‫‪ dibenzocycloheptanes,.heptenes..) ,‬ولكن ٌجب أن ٌكون ذو تكوٌن فراؼً حتى ٌستطٌع التفاعل الفعال مع المستقبل‬ ‫تحتوي معظم مضادات ‪ H1‬على متبادالت على إحدى الحلقات العطرٌة وعادة ًة ماتكون البنزن وتلك بدورها تإثر على الؾعالٌة المضادة‬ ‫للهٌستامٌن وكذلك على التوضع الحٌوي وسٌتم نقاش ذلك للصفوؾ الفردٌة لهذه المركبات فً المقاطع الحقا ًة‬ ‫‪Ar‬‬ ‫‪R‬‬ ‫‪X‬‬ ‫‪(CH2)n‬‬ ‫‪N‬‬ ‫`‪Ar‬‬ ‫`‪R‬‬ ‫بنية مضادات الهيستامين العامة‬ ‫‪5Page‬‬ ‫‪Prof. Ahmad Hassan‬‬ ‫فً معظم مركبات الجٌل األول أو مضادات الهٌستامٌن التقلٌلدٌة تكون ذرة اآلزوت النهائٌة بسٌط ة جذر دي متٌل أمٌنو وقد ٌكون األمٌن‬ ‫‪ (pyrrolidines and‬وبعض‬ ‫جزء من الحلقة الؽٌر متجانسة كما فً الببٌرازٌن وبعض مركبات البروبٌل أمٌن ‪piperidines),‬‬ ‫فً جمٌع الحاالت تكون جزٌئة ا ألمٌن قلوٌة ذات‬ ‫الفنٌوتٌازٌنات وبعض بنزو سٌكلو هبتادٌنات والجٌل الثانً من مضادات الهٌستامٌن‬ ‫‪ pKa‬تترواح من ‪8.5‬إلى‪ 10‬ومن المفترض أن تكون متشردة عندما ترتبط بالمستقبل وهذه الجزٌئة هامة لتطوٌر أشكال جرعٌة صلبة‬ ‫ثابتة عبر تركٌبات ملحٌة تتؤلؾ السلسلة الكربونٌة لمضادات الهٌستامٌن ‪ H1‬التقلٌدٌة من ذرتٌن أو ثالث ذرات ونتٌجة لذلك تكون المسافة‬ ‫بٌن الذرة المركزٌة الواصلة بٌن حذري ثنائً أرٌل وذرة اآلزوت النهائٌة الموافقة لهذه المركبات تترواح من ‪5‬إلى ‪ 6‬انؽستروم ونالحظ‬ ‫مسافة مشابهة بٌن هذه الجزٌئات قً مضادات الهٌستامٌن ذات التركٌبة األقل طالقة فً بعض السالسل ٌنجم عن التفرع فً سلسلة‬ ‫الكربون تناقص فً الفعالٌة المضادة للهٌستامٌن باستثناء بعض الحاالت كما فً البرومٌتازٌن حٌث تكون الفعالٌة أكبر عندماتكون سلسلة‬ ‫الكربون متفرعة أكثر منه عندماتكون ؼٌر متفرعة عندماتكون ذرة الكربون المتصلة بذرةاآلزوت النهائٌة متفرعة فمن المحتمل أن ٌكون‬ ‫هناك تناظر وبالتالً النشاه د عملٌا ًة مضادات ‪ H1‬ذات انتقائٌة فراؼٌة ولكن عندما توجد صفة الٌدوٌة ‪ chirality‬فً هذا الموقع أٌضا َ‬ ‫( ‪ٌ (pyrrobutarnine and triprolidine‬ملك أحد المتصاوؼات‬ ‫فً المركبات ذات سالسل الكربون ؼٌر المشبعة المتناظرة‬ ‫المتشابهة هندسٌا ًة إلفة أكبر تجاه المستقبل من المتص اوغ اآلخر إن جزٌئة ‪ X‬المرتبطة فً مضادات الهٌستامٌن النمطٌة قد تكون جزٌئة‬ ‫كربون أوكسجٌن مشبعة أو ذرة كربون أو آزوت بسٌطة إن هذه المجموعة على ماٌبدو مع سلسلة الكربون تشكل مجموعة فراؼٌة تعتبر‬ ‫مفتاح للجزٌئات الدوائٌة إن العدٌد من مضادات الهٌستامٌن الحاوٌة على ذرة الكربون فً الجزٌئة الواصلة تكون متناظرة وتبدي انتقائٌة‬ ‫ٌملك إلفة أكبر تجاه مستقبالت الهٌستامٌن ‪s‬‬ ‫فراؼٌة لإلرتباط مع المستقبل على سبٌل المثال قً سالسل الفنٌرامٌن والكاربنوكسامٌن‬ ‫تكون الذرة المتناظرة وتشٌر التحالٌل فً الزجاج بؤن المتصاوغ النمط‪(pheniramine series and carbinoxamine) H1‬‬ ‫وعموما ًة ٌكون الجٌل األول والثانً من مضادات الهٌستامٌن أكثر محبة للدسم من منبهات الهٌستامٌن داخلٌة المنشؤ ٌنتج اإلختالؾ فً‬ ‫فعل المنبهات على‬ ‫المحبة للدسم أولٌا ًة عن وجود جذري أرٌل وجرٌئة أمٌنٌة وهذا ٌعكس ببساطة األسس البنٌوٌة للمضادات مقابل‬ ‫مستقبالت ‪ H1‬وقد استخدمت طبٌعة الجزٌئة الواصلة والطبٌعة البنٌوٌة لجذري أرٌل فً تصتٌؾ مضادات الهٌستامٌن كماسٌشار فً‬ ‫‪ x‬وطبٌعة المتبادالت على سلسلة األلكٌل‬ ‫المقاطع الحقا ًة ألبعد من ذلك فإن اإلختالؾ فً جذري ثنائً أرٌل والجزٌئة الواصلة‬ ‫الجانبٌةوذرة اآلزوت النهائٌة فً أدوٌة عدٌدة ٌعد مسإوالًة عن اإلختالؾ المشاهد فً الفعالٌة المضادة للهٌستامٌن والتؤثٌر الفارماكولوجً‬ ‫والتؤثٌرات الجانبٌة إن قدرة هذه المركبات بؤن تلعب دور منظم للفعالٌات الفارماكولوجٌة كبٌر ألنها تحتوي على الجزٌئات الدوائٌة‬ ‫(‬ ‫األساسٌة لإل رتباط بالمستقبالت الموسكارٌنة واألدرٌنرجٌة وقد تم تحلٌل عالقات بنى مضادات الهٌستامٌن مع هذه األفعال المتداخلة‬ ‫مضاد ‪ H1‬ومضاد كولونٌرجً ومخدرموضعً)‬ ‫‪6Page‬‬ ‫‪Prof. Ahmad Hassan‬‬  ‫المتطليات الدوائية العامة‬ ‫‪General Pharmacological Considerations‬‬ ‫استخدمت مضادات الهٌستامٌن التقلٌدٌة لمدة طوٌلة فً معالجة األعراض مثل ( الدوار ‪ sneezing‬و الثر األنفً ‪ rhinorrhea‬وحكة‬ ‫العٌن واألنؾ ‪ itching of eye and thoart‬وحمى الكأل ‪ hay fever‬والطالع ‪ pollinosis‬والشرى الذاتً المزمن ‪chronic‬‬ ‫‪H1‬‬ ‫هذة اإلستخدامات عن حجب مستقبالت الهٌستامٌن‬ ‫‪ idiopathic urticaria,‬والعدٌد من األمراض المتعلقة بالهٌستامٌن تنتج‬ ‫المحٌطٌة تعتبر هذه األدوٌة الخالص األفضل من أعراض األمراض التؤقٌة فً بداٌة الفصل عندما تكون حبات الطلع قلٌلة على الرؼم‬ ‫أمراض البرد والتقصر من‬ ‫من أن مضادات الهٌستامٌن تعدل من أعراض أمراض البرد الشائعة لكن هذه األدوٌة التمنع أوتشفً من‬ ‫زمن المرض تعتبر مضادات الهٌستامٌن قلٌلة الفائدة أو عدٌمة القٌمة فً معالجة التؤق الجهازي والربو القصبً فً حٌن‬ ‫‪ Autocoids‬هامة فً المعالجة أكثر من مضادات الهٌستامٌن هناك عدد من مضادات الهٌستامٌن وخاصة الفٌنوتٌازٌنات‬ ‫تكون‬ ‫وإٌترات األ مٌنو ألكٌل تملك تؤثٌرات مضادة للقًء وٌمكن أن تكون مفٌدة فً معالجة الؽثٌان واإلقٌاء ودوار السفر كما ٌمكن أن ٌنتج عن‬ ‫هذه األدوٌة تركٌن لذلك قد تستخدم كعوامل مساعدة للنوم بدون وصفة تملك العدٌد من الفٌنوتٌازٌنات استخدامات محددة فً المتالزمات‬ ‫مثل باركنسون نتٌج ة حجب المستقبالت الموسكارٌنةالمركزٌة كما أن هناك العدٌد من مضادات الهٌستامٌن بمافٌها‬ ‫‪ promethazine, pyrilamine, tripelennamine diphenhydramine‬تملك فعالٌة مخدرة موضعٌة قد تكون مفٌدة عالجٌا ًة‬ ‫هٌستامٌن ٌمكن أن تتفاعل مع العدٌد من مستقبالت النواقل‬ ‫تدل معظم الملفات الفارماكولوجٌة العامة السابقة بؤن معظم مضادات ال‬ ‫العصبٌة والجزٌئات الضخمة الهدؾ وهذا ٌمثل البرهان األؼلب بؤن هناك العدٌد من مركبات الجٌل األول وظٌفتها حجب المستقبالت‬ ‫الموسكارنٌة وحجب أقل للمستقبالت األدرٌنرجٌة والسٌروتونٌة والدوبامٌنٌة على الرؼم من حدوث بعض التفاعالت مع المستقبالت ؼٌر‬ ‫الهدؾ إالأنها تملك بعض الفوائد العالجٌة والتً عاد ًةة ماتظهر كتفاعالت جانبٌة نتٌجة استخدام دواء محدد وذلك صحٌحا ًة خاصة مع‬ ‫ال‪ CNS‬مما ٌنجم عنه‬ ‫التؤثٌرات المضادة للكولٌنرجٌة الناجمة عن هذه األدوٌة و التفاعالت مع عدد من أجهزة النواقل العصبٌة فً‬ ‫تركٌن وتعب ودوخة لقد تركز الهدؾ األولً لبحث مضادات الهٌستامٌن خالل ال ‪ 15-10‬الماضٌة على تطوٌر أدوٌة جدٌدة ذات انتقائٌة‬ ‫أعلى لمستقبالت ‪ H1‬وإنقاص التؤثٌرات الؽٌرمرؼوبة على ‪ CNS‬تعود التؤثٌرات المركنة لبعض مركبات الجٌل األول نتٌجة قدرتها‬ ‫على اجتٌاز الحاجز الد ماؼً الشوكً وذلك بسبب طبٌعتها المحبة للدسم وحجب مستقبالت ‪ H1‬الدماؼٌة ومستقبالت أخرى ممكنة بدأت‬ ‫‪ CNS‬وزٌادة إلفتها تجاه مستقبالت الهٌستامٌن‬ ‫جهود البحث بتصمٌم ‪ Novel‬لمضادات الهٌستامٌن بإنقاص قدرتها على عبور ال‬ ‫إلى تقدٌم مضادات الهٌستامٌن الجٌل الثانً التً لتملك أي فعالٌة مركنة وفعالٌة حاجبة قلٌلة على‬ ‫المركزٌة وقد قادت هذه الجهود‬ ‫مستقبالت النواقل العصبٌة األخرى بالتراكٌز العالجٌة وسٌتم نقاش الخصائص الفارماكولوجٌة لهذه األدوٌة بتفصٌل أكبر الحقا ًة من المثًر‬ ‫للدهشة بؤن هناك معلومات قلٌلة متوفرة حول الحركٌة الدوائٌة والتوضع الحٌوي للجٌل األول لمضادات الهٌستامٌن تعتبرهذه المركبات‬ ‫بشكل عام فعالة فموٌا ًة وجٌدة اإلمتصاص ولكن قد ٌحدد التوافر الحٌوي نتٌجة المرور الكبدي األول تعتمد المستقلبات المتشكلة على بنٌة‬ ‫الدواء لدرجة كبٌرة ولكن تتضمن بشكل عام جزٌئة أمٌن ثالثً ٌمكن أن تكون الوظٌفة عرضة لنزع ألكٌل تؤكسدي ‪N-dealkylation‬‬ ‫ونزع أمٌن ‪ deamination‬وانضمام لمحصلة من الحموض األمٌنٌة‬ ‫كما ٌمكن أن تخضع المحموعة األمٌنٌة ألكسدة ‪ N –oxidation‬وقد تكون عكوسة أو تخضع إلنضمام ؼلوكورونً مباشر ٌمكن أن‬ ‫(كما فً الفٌنوتٌازٌنات )إلى هدركسلة عطرٌة بمجموعة‬ ‫تخضع مركبات ا لجٌل األول ذات الحلقات العطرٌة الفعالة والؽٌر متبادلة‬ ‫الفنوالت حٌث تطرح على شكل منضمات تتوفر بٌانات أكثر تفصٌالًة عن الحركٌة الدوائٌة عن أدوٌة الجٌل الثانً فً المقاطع القادمة‬ ‫تلعب مضادات الهٌستامٌن دور ؾي العدٌد من التداخالت الدوائٌة الممٌزة عندما تقدم مع أدوٌة عالجٌة أخرى على سبٌل المثال تملك‬ ‫مثبطات‪ MAO‬تؤثٌرات مضادة للكولٌنرجٌةالناجمة عن مضادات الهٌستامٌن ٌمكن أن تزٌد التؤثٌرات المركنة لهذه األدوٌة الفعالٌة‬ ‫المثبطة للباربٌتورات والكحول والمخدرات وؼٌره ا من المثبطات لقد اكتشؾ بؤن العدٌد من أدوٌة الجٌل الثانً من مضادات الهٌستامٌن‬ ‫ٌمكن أن ٌنتج عنها اضطرابات مهددة للحٌاة عندما تشارك مع أدوٌة تثبط استقالبها ‪.‬‬ ‫‪7Page‬‬ ‫‪Prof. Ahmad Hassan‬‬