AĞRI yolları ve mekanizması PDF

Wondershare PDFelement AĞRI yolları ve mekanizması Prof.Dr.Serap Kuruca  Wondershare PDF...

Wondershare PDFelement AĞRI yolları ve mekanizması Prof.Dr.Serap Kuruca  Wondershare PDFelement AĞRI DUYUSU Uluslararası Ağrı Araştırmalarının Teşkilatı’na (International Association for the Study of Pain=IASP) göre ağrı; “Var olan veya olası doku hasarına eşlik eden veya bu hasar ile tanımlanabilen, hoşa gitmeyen duysal ve emosyonel deneyim” ve Ağrı bir korunma mekanizması” olarak tanımlanmaktadır. Hepsi olmasa bile vücuttaki pek çok rahatsızlık ağrıya neden olur. Bunun da ötesinde çeşitli hastalıkları teşhis etme becerisi, büyük ölçüde, hekimin farklı niteliklerdeki ağrılar ile ilişkili bilgisine dayanır.  Wondershare PDFelement Ağrı duyusu Tüm duyular; dokunma, sıcaklık ve ayrıca ağrılı olabilecek zararlı ısı, mekanik ve kimyasal uyarılar, periferik sinirlerle spinal korda taşınır. Spinal kord bu uyarıları değerlendirir, amplifiye veya modifiye eder. Spinal kord ağrı duyusu için bir entegrasyon merkezidir. Medulla spinaliste işlenmiş bu uyarılar, çıkan yollar vasıtasıyla beyinde yer alan üst merkezlere iletilir. Somatosensöriyel korteks ağrının şiddetini ve lokalizasyonunu belirlerken, limbik yapılar bu deneyime affektif (korku, öfke gibi) ve kognitif özellikler katmasının yanı sıra otonomik değişikliklerin de ortaya çıkmasına neden olur (uyku veya iştah değişiklikleri gibi). Wondershare PDFelement Wondershare PDFelement  Wondershare PDFelement Ağrı Koruyucu Bir Mekanizmadır Dokulara hasar veren zararlı etkiler ağrı reseptörlerini uyarır. Ağrı herhangi bir doku hasarında ortaya çıkar ve kişiyi ağrılı uyaranı ortadan kaldırmak için bir tepki vermeye zorlar. Kalçanın kemikleri üzerine uzun bir süre oturmak gibi basit aktiviteler bile, vücudun ağırlığı ile basınç altında kalan derinin kan dolaşımını azaltarak, doku hasarına ve ağrıya neden olabilir. İskemi sonucu deri ağrısı oluştuğunda, kişi bilinçsiz olarak pozisyon değiştirir. Ancak omurilik yaralanmalarından sonra görüldüğü gibi ağrı duyusu kayıplarında, kişi ağrıyı algılamadığı için hareket etmez ve basınç oluşan bölgelerde deride bir haraplanma ve soyulmalar görülür.  Wondershare PDFelement AĞRININ NEDENLERİ Ağrının nedenlerinde primer olarak 3 durumdan bahsedeceğiz ; – Doku hasarı – Doku iskemisi – Kas spazmı Doku Hasarı : Hasarlanmış doku ekstreleri normal bir derinin altına enjekte edildiğinde şiddetli bir ağrıya neden olur. Çünkü kimyasal ağrı reseptörlerini uyaran kimyasallar bu ekstrede mevcuttur. Ayrıca potasyum iyon konsantrasyonunun lokal artışı da direkt olarak sinir uçlarını etkileyerek ve sinir membranlarının iyonlara karşı geçirgenliğini artırarak ağrıyı uyarmaktadır. Doku İskemisi : Bir dokunun kan akımı bloke olduğunda doku birkaç dakika içinde çok ağrılı bir hal alır ve doku metabolizması arttıkça ağrı daha da artar.Bunun nedeni dokularda anaerobik metabolizma sonucu biriken laktik asittir.Aynı zamanda hücre hasarına bağlı olarak bradikinin gibi diğer kimyasal ajanlar da ağrı sinir uçlarını uyarırlar. Kas Spazmı : Bu ağrı direkt olarak kas spazmının mekanik duyarlı ağrı reseptörlerini uyarmasıyla ortaya çıkar.Yine büyük olasılıkla kan damarlarında oluşturduğu basınç ile indirekt olarak iskemiye yol açmasına bağlıdır. İskemi sonrasında da ağrı doğuran kimyasal maddelerin serbestleşmesi için ideal bir ortam yaratır.  Wondershare PDFelement Dokuların hasarlanması, hasarlanan hücrelerden ve bağışıklık hücrelerinden çeşitli kimyasal maddelerin salınmasına neden olur. Bunlar ağrı reseptörlerini uyararak ağrıya neden olur. Bunlar arasında hasarlı dokulardan salınan globulin ve protein kinazlar, araşidonik asit, histamin, sinir büyüme faktörü (nerve growth factor NGF), substans P, kalsitonin geni ile ilintili peptit (CGRP), ATP, potastum iyonu, düşük pH, serotonin, asetilkolin, laktik asit sayılabilir. Bunun yanında kas spazmları hem mekanik etki ile hem de kan dolaşımın azaltarak ve laktik asit birikimine yol açarak ağrıya neden olur  Wondershare PDFelement Ağrı, nosiseptör adı verilen spesifik reseptörler tarafından algılanır. Doku harabiyetine neden olabilecek kadar şiddetli mekanik, kimyasal veya termal uyaranlar (veya bunların birlikte etkisi) için bu reseptörler uyarılır. Nöropatik ağrı sinirlerde, darbe ya da diyabet gibi metabolik bir hastalık sonucunda ağrı algılayıcılarının doğrudan etkilenmesiyle ortaya çıkan bir ağrıdır.  Wondershare PDFelement Nörojenik inflamasyon. Doku hasarı sonucunda bradikinin, prostaglandinler salınır ve nosiseptörleri aktive eder ya da duyarlılaştırır. Nosiseptör aktivasyonu substans P ve CGRP salınmasına yol açar. Substans P duyusal sonlanmaların etrafındaki mast hücrelerini uyararak histamin salgılamalarına neden olur. Histamin nosiseptörleri uyarır. Substans P plazmanın damar dışına çıkmasına, CGRP ise damarların dilatasyonuna yol açar. Ortaya çıkan ödem daha fazla bradikinin salınmasını sağlar.  Wondershare PDFelement Tip I- C lifleri Grup III (Aδ)ve Grup IV (C) liflerine ortak olarak nosiseptörler ya da ağrılı lifler adı verilir. C lifleri deriden gelen tüm afferentlerin % 60- 90’ını oluştururlar ve 2 gruba ayrılırlar. Tip I- C lifleri, SP (Substans P) ve CGRP (Calsitonin-Gene Releated Peptid) gibi peptidler içerirler. Tip-I liflere peptiderjik C lifleri de denir. Fibroblastlar ve Schwann hücreleri gibi değişik yapılardan salgılanan NGF (Nevre Growth Factor)‘nın bağlandığı Trk A (tyrosine kinase A) reseptörleri taşırlar. Bu liflerden salgılanan peptidler, istirahat halindeki çevrede veya periferde bulunan mast hücrelerinden histamin, serotonin, sitokinler ve proteazlar salınmasına yol açar. Histamin salınması o bölgede iltihabi olayların belirtilerinden olan kızarıklık, ödem ve hiperalzeji gibi lokal enflamasyona neden olur. Ayrıca diğer enflamatuar hücreler lezyon bölgesinde toplanmaya ve içerikleri olan mediyatörleri salgılamaya başlar.  Wondershare PDFelement Tip- II C lifleri Tip- II C lifleri ise SP ya da CGRP gibi peptidler taşımadıkları için non-peptiderjik C lifleri adını taşırlar. Schwann hücrelerinde üretilen GDNF (glial-derived neurotrophic factor )’nin bağlandığı Trk-RET (tyosine kinase- rearranged in transfection) reseptörü yanı sıra ATP’nin bağlandığı purinerjik reseptörlerden biri olan P2X3 reseptörü taşırlar. İntradermal ATP’nin de derideki C-liflerini duyarlı hale getirdiği bildirilmiştir. Tip-II C liflerine ait DRG nöronlarının santral uzantıları ise arka boynuzdaki lamina II’nin iç tabakalarında bulunan internöronlar ile bağlantı yaparlar. Bu tip C liflerinin ise kapı-kontrolü ile ağrı iletiminin arka boynuzdaki modülasyonundan sorumlu oldukları düşünülmektedir.  Wondershare PDFelement Ağrının algılanması Ağrı; transdüksiyon, transmisyon, modülasyon ve persepsiyon olmak üzere dört aşamada algılanır. Transdüksiyon; nosiseptörlerde ağrılı uyaranın elektriksel aktiviteye dönüştürüldüğü aşamadır. Transmisyon; nosiseptif impulsun sinir sistemi boyunca iletilmesidir. Transmisyon esnasında, öncelikle primer sensöriyel afferent nöronlar elektriksel aktiviteyi spinal korda taşır. Bunu takiben, nosiseptif impulslar medulla spinalisten assendan ileti sistemi vasıtasıyla beyin sapı ve talamusa ulaştırılır. Son olarak, talamustan talamokortikal bağlantılarla somatosensöriyel kortekse projekte olur. Modülasyon; nosiseptif transmisyonun nöral etkenlerle modifiye olmasıdır. Persepsiyon ise bireyin psikolojisi ile etkileşimi ve subjektif emosyonel deneyimleri sonucu gelişen, uyarının algılandığı son aşamadır. Wondershare PDFelement Wondershare PDFelement Wondershare PDFelement Wondershare PDFelement Wondershare PDFelement  Wondershare OMURİLİKTE AĞRI HİSSİYLE PDFelement İLGİLİ ÇIKICI YOLLAR İnsanda nosiseptif informasyonun, herbiri arka boynuzun farklı tabakasından kaynaklanan 5 ayrı çıkıcı yolla üst seviyelere taşındığı ileri sürülmüştür. 1. Spinotalamik Yol: Omuriliğin I. ve V—VII. tabakalarından kaynaklanan en önemli çıkıcı yoldur. Multimodal nöronlar ile sadece zararlı uyaranlara spesifik nöronların aksonlarını ihtiva eder. Aksonlar omurilikte karşıya geçip karşıdaki anterolateral sütunda yukarıya çıkarak talamusta sonlanır. Uyarımı ağrı algısına, blokajı ise lezyonun karşı tarafında ağrı yitimine yol açar. 2. Spinoretiküler Yol: Omuriliğin VII ve VIII. tabakalarındaki nöronların aksonlarından meydana gelir, medulla ve ponsun retiküler formasyonunda sonlanır. Spinotalamik yoldaki bütün aksonlar karşı tarafa geçerken spinoretiküler yoldaki bazı aksonlar karşı tarafa geçmeden aynı tarafta yukarıya çıkar. Wondershare PDFelement  Wondershare PDFelement 3. Spinomezensefalik Yol: Omuriliğin I. ve V. tabakasındaki nöronların aksonlarından meydana gelen bu yol, mezensefalonun retiküler formasyonuna, ve orta beynin diğer bölgelerine uzanır. Burada limbik sistem ile hipotalamus arasında karşılıklı bağlantılar vardır. Bu yol ağrının etkili komponentidir. 4. Spinoservikal Yol: Lateral servikal çekirdeğin nöronlarından oluşur. Servikal çekirdek katman III ve IV deki nosiseptif nöronlardan girdi alır. Çoğu medial lemniskusun içersinde talamusa ulaşır. Bir kısmı omuriliğin dorsal kordonundan (geniş çaplı, myelinli liflerle birlikte) medullanın cuneate ve grasilis çekirdeklerinde sonlanırlar. 5. Spinohipotalamik yol: katman I, V, ve VII deki nöronların aksonlarından oluşur. Direkt olarak supraspinal otonom kontrol merkezlerine projekte olur ve karmaşık nöroendokrin ve kardiovasküler yanıtları aktive eder. Yukarıda sıralanan 5 yoldan en iyi bilineni spinotalamik yoldur. Wondershare PDFelement Wondershare PDFelement  Wondershare PDFelement Ağrı Modülasyonu Spinal kord, periferden gelen ağrı sinyallerini çıkan yollar vasıtasıyla üst merkezlere iletir. Kortekse ulaşan bu sinyaller, üst merkezlerde değerlendirildikten sonra beyin sapı yoluyla spinal korda geri dönerek ağrıyı kontrol eden inen yolları oluşturur. İnen yollar, noradrenalin, seratonin ve dopamin gibi monoaminleri kullandığı için monoaminerjik bir yolaktır. Bu yollar sadece ağrıyı azaltan özellikte olmayıp ağrıyı reseptör alt tipi ve baskın monoamin tipine göre arttırabilir de. Bu yüzden, bu yolak modülasyon yolağı olarak da adlandırılır. Örneğin; seratonin 5HT1 reseptörü üzerinden inhibitör etki sağlarken 5 HT2, ve 3 üzerinden fasilitör etki gösterir. Noradrenalin ise inhibitör etkiye sahiptir.  Wondershare PDFelement KAPI KONTROL TEORİSİ Ağrının iletim yolları içinde oluşumu ve tedavisi için çeşitli görüşler ortaya atılmıştır. 1960’ lı yıllarda Melzack ve Wall tarafından açıklanan Kapı Kontrol Teorisi , en çok üzerinde durulan ve bugün ağrı tedavisinde temel teşkil eden bir yöntemdir. Nosiseptif aferentlerdeki aktivite ile diğer aferentlerdeki aktivite arasındaki denge ağrı duyusunu etkilemekte ve düzenlemektedir. Teoriye göre kalın, nosiseptif olmayan ve dokunma duyusunu taşıyan aferentlerin (A— alfa ve A—beta) uyarılması, arka boynuzda bulunan nosiseptif sistemin nöronlarında inhibisyona sebep olmaktadır. Bu inhibisyonda substansia jelatinozada bulunan ara nöronlar da görev alır Sonuçta ağrılı sinyalleri ileten kapı kapanır. İnce nosiseptif aferentlerin uyarılması arka boynuzdaki ağrı nöronlarını uyarır, yani kapı açılır. Wondershare PDFelement Wondershare PDFelement  Wondershare PDFelement Ağrı inhibisyonu Presnaptik İnhibisyon : Kapı kontrol mekanizmasına göre A- delta liflerinin yani kalın miyelinli liflerin seçici olarak uyarılmasıyla ağrının üst merkezlere iletiminin engellenmesiyle gerçekleştirilen inhibisyondur. Postsnaptik İnhibisyon : Ağrıya benzer bir uyarı ile morfin benzeri opoid maddelerin salınımına yol açması üst merkezlerce oluşturulan etkilerle substantia gelatinozanın uyarılması ve yine kapının kapatılmasıdır. Burada venrolateral periaquaductal alanın elektrik stimülasyonuyla ( özel mikroelektrotlarla ) uyarılmasıyla 0pioid salınımı sağlanarak inhibisyon gerçekleşir. Zıt İrritasyon : Beyinde ağrı hafızası vardır. Yani hissedilen ağrı beyinde yer alır. Eğer hissedilenden daha şiddetli bir ağrı bilinçli olarak hasta üzerinde oluşturulursa beyindeki eski ağrı hafızası kırılır ve oluşturulan yeni ağrı beyinde yer alır. Oluşturulan stimulus ortadan kaldırıldığında ağrı inhibe edilmiş olur.  Wondershare PDFelement TENS cihazının elektrotları hasarın veya ağrının olduğu bölgeyi innerve eden büyük çaplı aferent lifleri uyarmak üzere deriye yerleştirilir. Belirli frekanslarda Aβ liflerinin uyarılması sonucunda uyarı bu lifler ile ağrı liflerinin kesiştiği omurilik segment düzeyine aktarılır. Aβ nöronların inhibe edici ara nöronları uyarması sonucunda C lifleri ile iletilen ağrı bastırılır. Bir yerimiz acıdığında o bölgeyi hızla ovmamız ya da elimizi bir yere vurmamız sonucu elimizi hızla sallamamız bu mekanizma ile gerçekleşiyor olabilir.  Wondershare PDFelement AĞRININ KORTİKAL MEKANİZMALAR TARAFINDAN DENETİMİ Ağrı algısı nosiseptörler ve non-nosiseptif aferentler arasındaki dengeye bağlıdır. Omurilik dorsal boynuzdaki birçok projeksiyon nöronu birbiri ile çakışan nosiseptif ve non-nosiseptif aferentler alır. Non-nosiseptif (Aβ) lifleri ile nosiseptif C liflerinin beraber uyarılması sonucu non-nosiseptif nöronlar inhibe edici ara nöronları uyararak nosiseptif C liflerini inhibe eder. Kapı kontrolü teorisi adı verilen bu teori göz önüne alınarak transkutanöz elektriksel sinir uyarımı (TENS) tedavisi geliştirilmiştir.  Wondershare PDFelement Morfin ve kodein gibi afyon türevleri (opiatlar) güçlü analjeziklerdir. Opioit analjezik etki ile elektriksel uyarılma sonucu meydana gelen analjezi mekanizmaları arasında ortak noktalar vardır. Morfin ve diğer opiatlar beyin ve omurilikte özgün reseptörlere bağlanır. Bunun dışında vücudumuz da aynı reseptörlere bağlanan endojen opiatlar salgılar. Opiat antagonistleri, endojen opiatların bağlandığı reseptörlere bağlanarak elektriksel uyarılma ile ortaya çıkan analjeziyi baskılar. Wondershare PDFelement  Wondershare PDFelement Beyinde ağrı duyusunu bastıran bölgeler mevcuttur. Bunlardan bir tanesi periakueduktal gri cevherdir (PAG). Bu bölge orta beyinde üçüncü ventrikül ve serebral akuaduktusu çevreler ve bu bölgenin uyarılması ağrı verici uyarılara karşı etkili bir analjezi sağlanırken dokunma, basınç ve termal duyular etkilenmez. PAG deki nöronların çok az bir bölümü omurilik dorsal boynuz nöronları ile doğrudan sinaps yapar. Çoğu rostroventral medullada yer alan nükleus rafedeki serotonin nöronlarını uyarır.  Wondershare PDFelement İnici sistem, çıkan ağrı sinyallerinin iletimini modüle eder. Bu modüle edici sistemler anterior singulat kortels ve insula, amigdala, hipotalamus, PAG, rafe nukleusu gibi nukleuslardan başlar. Serotonin nöronlarının aksonları omurilik dorsal boynuzdaki lamina I, II ve V’deki nöronlar aracılığı ile baskılayıcı etkide bulunur. Nükleus retikülaris gigantoselülaris (NRG) ve Lokus seruleusta (LC) yer alan noradrenerjik nöronlar da inici yollarla lamina I ve V’de doğrudan ve dolaylı olarak baskılayıcı etkide bulunur. Wondershare PDFelement  Wondershare PDFelement Nosiseptif ağrı: Periferik nosiseptörlerin deri, kas, bağ dokusu gibi alanlarda bir lezyon sonucunda nosiseptif mekanizmaların işlediği ağrılardır. Nöropatik ağrı: Periferik ve santral sinir sistemindeki lezyonlara bağlı olarak ortaya çıkan ağrılardır. Allodini, hiperestezi, dizestezi, hiperaljezi gibi anormal ağrı fenomenleri görülebilir. Psikomatik ağrı: Depresyon gibi durumlarda görülen, ağrıya neden olabilecek yapısal bir lezyonun bulunmadığı ağrıdır. Somatik ağrı: Periferik sinirlerden kaynaklanan ani başlangıçlı ve iyi lokalize edilebilen ağrıdır. Visseral ağrı: Yavaş başlangıçlı, künt, yeri iyi lokalize edilemeyen iç organlara ait ağrıdır. Sempatik ağrı: Lokalize bir bölgede sempatik aktivitenin artışı ile karakterizedir. Refleks sempatik distrofi ve kozaljide görülen ağrılar. Wondershare PDFelement Wondershare PDFelement Wondershare PDFelement Wondershare PDFelement  Wondershare PDFelement Nosiseptif ağrı Somatik ağrı deriden, kaslardan ve yumuşak dokulardan gelirken visseral ağrı iç organlardan gelir. Somatik ve visseral yapıların ağrı duyusu, A-delta lifleri ile medulla spinaliste Lamina 1 ve 5’te, C lifleriyle Lamina 1 ve 2’de ikinci sıra nöronlarla sinaps yapar. Somatik yapılarda bulunan nosiseptörler mekanik, kimyasal ve termal uyaranlara karşı hassasken visseral yapılardaki nosiseptörler başlıca gerilme, iskemi ve distansiyona karşı hassastır. Wondershare PDFelement Wondershare PDFelement Wondershare PDFelement  Wondershare PDFelement Nöropatik Ağrı Nöropatik ağrı, nörolojik bir yapı veya işlevin değişmesiyle ortaya çıkar. Nöropatik ağrının nosiseptif ağrıdan en belirgin farkı, nosiseptif uyarının sürekli olmasıdır. Sorunu başlatan fonksiyon bozukluğudur ve sinir mekanik olarak duyarlı hale geldikten sonra ektopik bir uyarı yayar. Büyük ve küçük lifler arasında çapraz bir iletişim oluşur. Bu arada merkezi işlevlerde bir hasar oluşur. Santral nöropatik ağrı: Merkezi sinir sisteminde talamik ağrı, inme sonrası ağrı, parapleji sonrası ağrı, kuadripleji sonrası ağrı gibi ağrıya yol açan bir lezyon vardır. Bu ağrı sendromları tedavisi en zor olan durumlardır. Periferik nöropatik ağrı: Periferik sinir sisteminde postherpetik nevralji, diyabette görülen ağrılı nöropatiler gibi inatçı ağrılı durumlardan sorumlu bir lezyon olduğu durumlardır. Wondershare PDFelement Wondershare PDFelement Wondershare PDFelement  Wondershare PDFelement Derideki nosiseptörler işlevlerine göre dörde ayrılabilir: 1- yüksek eşikli mekanonosiseptörler: sıkışma, kesilme gerilme gibi şiddetli mekanik uyarılmalara yanıt verir; 2- termal reseptörler: yüksek eşikli mekanoreseptörleri etkinleştiren uyaranlar dışında çok sıcak (45°C) ve çok soğuk (5°C) sıcaklıklarda aktive olurlar; 3- kimyasal uyaranlara yanıt veren kimyasal nosiseptörler; 4- polimodal nosiseptörler veya geniş dinamik erimli nosiseptif nöronlar : diğer üç tip reseptörün hepsine yanıt verir.  Wondershare PDFelement Nosisieptör zarı termal, mekanik veya kimyasal enerjiyi elektriksel potansiyellere dönüştüren transient reseptör potansiyeli (TRP) iyon kanallarına sahiptir. Bunlardan TRPV1, kapsaisin gibi acı kırmızı biberde ve diğer bazı acı maddelerde bulunan maddelere yanıt verir ve nosiseptif nöronlarda ifade bulur. TRPV1 kanalı ayrıca zarar verici termal uyarılara ile düşük pH ortamlarında da yanıt verir. Nosiseptörlerdeki TRPV2 kanalları baskın olarak Aγ lif uçlarında ifade bulur ve yüksek sıcaklıklarda aktive olur. TRPM8 kanalı ise düşük sıcaklıklarda aktive olur ve mentol gibi maddelere yanıt verir.  Wondershare PDFelement TRP kanallarından başka tetradodoksin dirençli Na+ kanalları da varır. Bunlardan bir tanesinin (SCN9A veya NaV1.7) mutasyonlarında kişiler propriosepsiyon ve dokunma gibi duyuları hissederken ağrı hissetmezler. Nosiseptörler iyonotropik purinerjik reseptörlere de sahiptir (PTX3). Bunlar periferdeki dokuların hasarı sonucu hücrelerden sızan ATP tarafından aktive edilirler. Öte yandan Mas- ilintili G protein ile eşleşmiş reseptör ailesi (MRG) peptit ligandlar tarafından aktive edilir ve nosisieptörleri yerel olarak salınan kimyasallara karşı duyarlılaştırır.  Wondershare PDFelement Başka bir kanal ise ATP’nin bağlandığı purinerjik reseptörlerdir. ATP bağlanması ile açılan katyon kanalları olmakla beraber, hem periferde hem de santralde duyusal sinyallerin iletilmesi ve işlenmesinde rol oynarlar. Sinir hasarlarından sonra ATP düzeylerinin artışı DRG nöronlarda depolarizasyona neden olur. Sonuç olarak nöropatik ağrı teşvik ettiği gösterilmiştir. Ayrıca hiperaljezinin gelişimine katkıda bulunur  Wondershare PDFelement Hiperaljezi ve Allodini Hiperaljezi, rahatsız edici uyaran ile ortaya çıkan abartılmış bir ağrı yanıtıdır. Allodini ise rahatsız edici özelliği bulunmayan bir uyarana karşı ortaya çıkan ağrı duyumudur. Zedelenme bölgesinde açığa çıkan kimyasalların, duyusal sinir sonlanmalarındaki reseptörleri nasıl doğrudan ileri derecede uyardığını böylece yangılı bir ağrıya neden olduğunu göstermektedir. Zedelenmiş hücrelerden çıkan potasyum da sinir sonlanmalarını doğrudan depolarize eder böylece nosiseptörle daha duyarlı hale gelir. Zedelenmiş hücrelerden serbestlenen bradikinin ve P maddesi de sonlanmaları daha duyarlı kılar. Sadece sinir sonlanmalarında kimyasal aracılarla duyarlılaştırma değil, perifer ve SSS’de oluşan bazı değişiklikler de kronik ağrıya katkı sağlar.  Wondershare PDFelement Termal nosiseptörler çok sıcak (45°C) ve çok soğuk (5°C) sıcaklıklarda aktive olurlar. Miyelinli Aδ aksonlarının serbest sinir uçlarıdır. Mekanik nosiseptörler deriye aşırı basınç uygulandığında uyarılırlar ve bunar da Aδ aksonlarının serbest sinir uçlarıdır. Polimodal nosiseptörler şiddetli mekanik, kimyasal veya termal uyarılarla aktive olur. Bu nosiseptörler miyelinsiz C tip aksonların uçlarındadır. İletimleri çok yavaştır. (< 1 m/s). Sessiz nosiseptörler daha çok organlarda bulunur. Bunlar zarar verici uyaranlarla uyarılmazlar. Çeşitli inflamatuvar ve kimyasal etkenler bunların ateşleme eşiklerini düşürür. Aktivasyonları ikincil hiperaljezi ve merkezi duyarlılaşma gibi ağrı sendromlarına yol açar  Wondershare PDFelement Visseral yapılardaki nosiseptör yoğunluğu somatik yapılara göre daha az olup somatosensöriyel kortekste temsili somatik yapıların aksine sınırlıdır. Visseral ağrı afferentlerine sempatik lifler eşlik eder; bu lifler T1-L2 seviyesinden medulla spinalisten çıkar. Komşu visseral yapılardan kalkan ağrılı impulslar aynı ikinci sıra spinal nöronda sinaps yapabildiği gibi (vissero-visseral konverjans), somatik yapı kaynaklı ağrı impulsları visseral yapılardan gelen ağrı impulslarıyla benzer şekilde aynı ikinci sıra spinal nöronda (vissero-somatik konverjans) sonlanabilir. Bu nedenlerle, visseral yapılardan kaynaklanan ağrıların somatik yapılardan kaynaklanan ağrılara kıyasla lokalizasyonu net değildir; daha yaygın bir alanda hissedilir ve otonomik bulgular eşlik edebilir.  Wondershare PDFelement Viseral bir dokudaki hasarın vücudun yüzeyinde oluyormuş gibi algılanması, örneğin kalp enfarktüsü geçiren birinin sol kol ve göğsünde ağrı hissetmesine yansıyan ağrı adı verilir. Wondershare PDFelement  Wondershare PDFelement Beyinde Morfin Benzeri Maddelerin Bulunması Uyarıldıklarında analjeziye sebep olan beyin bölgelerine düşük dozda morfin veya morfin benzeri madde verilmesi analjeziye sebep olmuştur. Sistemik olarak verilen opiatlar analjezik etkiyi periferdeki nosisepitörler üzerinden değil, merkez sinir sistemindeki reseptörler üzerinden gösterir. Ayrıca, bir narkotik antagonist olan nalokson'un periaquaduktal gri maddeye verilmesi, sistemik morfinin analjezik etkisini bloklar. Bu bulgular, opiatların ağrıyı düzenleyen inici yolları uyararak analjezi oluşturduğunu gösterir. Endojen Opioid Peptidlerin ve Bunlara Ait Reseptörlerin Tesbiti Synder ve Pert ile Terenius merkez sinir sisteminde morfin ve benzeri maddelere ait reseptörlerin bulunduğunu gösterdiler. Daha sonra Hughes ve Kosterlitz 1975 yılında domuz beyninden metenkefalin denen ve orta derecede analjezik etki gösteren bir peptid izole ettiler. Şimdi endojen opioid peptidler enkefalinler proopiomelanokortinler (POMC) ve dinorfinler diye 3 famiIyaya ayrılmaktadır.  Wondershare PDFelement Periaquaduktal gri maddede, rostroventral medullada ve omuriliğin arka boynuzunun özellikle I. ve II. tabakalarında enkefalin ve dinorfin ihtiva eden nöronlara rastlanmıştır. Opiat reseptörlerinden üçü mu, delta ve kappa ağrı duyusunun algılanmasıvla yakından ilgilidir. Morfin gibi alkaloidler mu reseptörünün güçlü agonistidir, Endojen enkefalinler hem mu hem de delta reseptörlerini, dinorfin ise daha çok kappa reseptörünü etkiler. Periaquaduktal gri madde ile arka boynuzun yüzeyel tabakaları mu reseptörü bakımından çok zengin olan bölgelerdendir.  Wondershare PDFelement Serotonin ve Norepinefrin İnici sistemlerde bulunan ve ağrı duyusunu etkileyen daha birçok transmiter veya modülatör bulunduğu ileri sürülmektedir. Serotonin ile norepinefrin bunlardan ikisidir. Medullanın rostroventral kısmından omuriliğe inen aksonların çoğu transmit ter olarak serotonini, ponstan kaynaklananlar da norepinefrini kullanırlar. Ayrıca, serotonin veya norepinefrin doğrudan doğruya omuriliğe verildiğinde analjezi oluşur. Ağrının algılanmasını etkileyen inici sistemlerin morfin tarafından uyarılması sonucu bir GABA ara nöronu inhibe olur.  Wondershare PDFelement Bunlar gibi klinik gözlemler kronik ağrı durumlarında talamus ve kortikal devrelerde temel değişimler olduğunu düşündürmektedir. Talamusun medial grubu santral lateral talamus nukleusu ile intralaminer kompleksi içerir. Bu grubun temel girdisi dorsal boynuzun VII ve VIII laminalarındaki nöronlardandır. Medial talamusa gelen bu yol memelilerin evriminde belirgin olan ilk projeksiyon olduğundan paleospinotalamik yol adını almıştır. Beyin sapındaki retiküler formasyondan indirekt bağlantılar içerdiği için bu yola spinoretinotalamik yol da denir.