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ACTES 2021-2022 BIOCHIMIE L2.AS Hormones thyroïdiennes I. Thyroïde : aspects tissulaires et cellulaires 1) Aspects tissulaires La thyroïde est une glande endocrine située sous le larynx au niveau de la face antéro-externe de la trachée. Elle pèse 20 à 30g et se compose de 2 lobes latéraux et d’u...

ACTES 2021-2022 BIOCHIMIE L2.AS Hormones thyroïdiennes I. Thyroïde : aspects tissulaires et cellulaires 1) Aspects tissulaires La thyroïde est une glande endocrine située sous le larynx au niveau de la face antéro-externe de la trachée. Elle pèse 20 à 30g et se compose de 2 lobes latéraux et d’un lobe pyramidal liés ensemble par l’isthme. Elle est fortement innervée d’un point vue sympathique et plus faiblement d’un point de vue parasympathique. Il existe 2 artères thyroïdiennes : artère thyroïdienne supérieure et artère thyroïdienne inférieure ainsi que 3 veines thyroïdiennes supérieure, médiane et inférieure. Ce tissu est fortement vascularisé et riche d’un point de vue lymphatique. 2) Aspects cellulaires L’unité de base anatomique et fonctionnelle de la thyroïde n’est autre que le follicule thyroïdien. La thyroïde à l’âge adulte possède environ 3 millions de follicules thyroïdiens qui sont fonctionnels chez le fœtus dès la 12SA (in utéro). Le follicule thyroïdien possède : - Pôle basal en contact avec la membrane basale et le réseau capillaire - Pôle apical présence de microvillosités, en contact avec la colloïde (matrice) Il existe 2 types de cellules au niveau du follicule : les thyréocytes et les cellules parafolliculaires (= cellules C). Il existe 2 substances caractéristiques des follicules thyroïdiens : - Thyroglobuline/Tg (au sein du colloïde, entouré par les cellules parafolliculaires et les thyréocytes) - Calcitonine impliquée dans le métabolisme phosphocalcique (produite par les cellules C) La thyroglobuline et la calcitonine, comme ce sont des molécules spécifiques d’un point de vue structurel de la thyroïde, peuvent être utilisés en dosage sanguin comme des marqueurs de cancer médullaire de la thyroïde. II. Biosynthèse des hormones thyroïdiennes La synthèse des hormones thyroïdiennes a lieu au sein des thyréocytes d’un point de vue intracellulaire et au niveau des microvillosités du pôle apical. Un individu adulte produit 100μg d’hormones thyroïdiennes par jour. Plusieurs acteurs moléculaires interviennent au cours de cette biosynthèse : Rédigé par Camille Phère, usage réservé aux membres de l’ACTES Ne substitue pas le cours ACTES 2021-2022 BIOCHIMIE L2.AS - Thyroglobuline (Tg, dans la colloïde) : protéine 660kDa composée de 30-40 résidus iodables de tyrosine - Iode 127 : AJR 80-150 μg/j - • Apport exogène majoritaire par l’alimentation • Apport endogène par désiodation des précurseurs des hormones thyroïdiennes (MIT/DIT) Thyroperoxydase (TPO) • Activité enzymatique boostée par la TSH • Activité enzymatique inhibée par l’iode et l’antithyroïdiens de synthèse (ATS) [famille des thio-urées : propylthiouracile ou mercaptoimodazole] 1) Capture d’iodures sanguins La première étape de cette biosynthèse correspond à l’entrée des iodures sanguins dans les thyréocytes. On parle de capture des iodures sanguins. Or, il y a plus d’iode dans le thyréocyte que dans le sang. Donc par définition, l’entrée du sang vers la cellule se fait contre un gradient, ce qui signifie qu’elle n’est pas spontanée (passive) mais active et managée par une pompe Na+/I+ ATPase. Il y aura donc consommation d’énergie pour faire rentrer, grâce à cette pompe, de l’iode dans le thyréocyte. Cette pompe est boostée par la TSH (inducteur enzymatique TPO) et inhibée par le perchlorate et le bromure. L’iode, une fois dans la cellule, ne peut pas ressortir. On dit que le thyréocyte est un piège à iode, ce qui lui permet d’alimenter régulièrement la synthèse d’hormones thyroïdiennes. Cette entrée est spécifique à la thyroïde ; c’est un atout pour des traitements. En effet, si vous avez des tumeurs thyroïdiennes, et que vous voulez via la radioactivité la diminuer/détruire alors en donnant de l’iode radioactif (toxique pour les cellules) il aura tendance à se concentrer au sein des thyréocytes et tuer de manière sélective les cellules thyroïdiennes. 2) Synthèse des iodotyrosines (MIT et DIT) Ensuite, il faut transformer l’iodure en un iode radicalaire, soit un iode hyper-réactif. Cette étape correspond à l’oxydation de l’iodure. L’iode radicalaire va ensuite organifier la thyroglobuline en allant se fixer sur des résidus de tyrosine (= résidu tyrosil). On pourra avoir la fixation d’1 ou 2 atomes d’iode afin de synthétiser des précurseurs d’hormones thyroïdiennes appelés iodotyrosines. Il existe MIT (3 mono-iodo-tyrosine) et DIT (3,5 di-iodo-tyrosine). 3) Synthèse des iodothyronines (T3 et T4) Les hormones thyroïdiennes T3 et T4 sont issues de la combinaison des iodotyrosines : - Couplage MIT + DIT : T3 = 3,5,3’- tri-iodothyronine - Couplage DIT + DIT : T4 = 3,5,3’,5’tétra-iodothyronine (= thyroxine) Une combinaison MIT + MIT formant un di-iodothyronine n’existe pas. Rédigé par Camille Phère, usage réservé aux membres de l’ACTES Ne substitue pas le cours ACTES 2021-2022 BIOCHIMIE L2.AS Une fois que cette thyroglobuline contenant ces hormones est iodée, alors elle est stockée. III. Sécrétion, transport sanguin et catabolisme 1) Sécrétion La thyroglobuline iodée va être mise dans une vésicule, après captation des microvillosités, qui va ensuite se coupler à un lysosome pour former un phagolysosome/phagosome. Celui-ci a un caractère acide important qui va favoriser la protéolyse, soit la coupure des T3/T4 et des MIT/DIT par rapport à la molécule matrice qu’est la thyroglobuline iodée. On a donc libération de T3 et T4 voire de MIT et DIT. Cependant, MIT et DIT ne seront pas libérées au niveau sanguin car elles vont subir une désiodation par une iodotyrosine déshalogénase. Cette désiodation permet alors l’apport endogène d’iode. L’organisme sécrète beaucoup de T4 par rapport à T3 (20 fois plus). Cette sécrétion est stimulée par la TSH et inhibée par le lithium et les ATS. 2) Transport plasmatique T3 et T4 Les hormones thyroïdiennes existent sous deux formes : - - Fraction liée avec transporteurs plasmatiques (protéines vectrices) • TBG (thyroxine binding globulin) majoritaire • TBPA (thyroxine binding pré-albumine = transthyrétine) minoritaire • Albumine minoritaire Fraction libre active : augmentée par le déplacement de la vectrice à la forme libre (furosémide, digitoxine) • T4 est davantage présente sous forme liée que la T3 (10x plus). Une hormone liée n’est pas active. Dès cette libération d’hormone par leur protéine vectrice sanguine elles deviennent actives. • Si la concentration en TBG est modifiée alors on aura des conséquences sur les fractions libres et les fractions liées. La TBG voit sa concentration diminuer lors de la prise de corticoïdes, d’insuffisance hépatique ou d’un syndrome néphrotique (augmentation fraction libre). Elle est augmentée lors de la grossesse (fraction libre diminuée). 3) Activation périphérique T4 L’organisme a de multiples options pour jouer sur la biosynthèse des hormones thyroïdiennes : - Biosynthèse des hormones thyroïdiennes T3 et T4 - Transformation T4 → T3 (passage hormone peu active à hormone très active [5x plus]) - Transformation T4 → rT3 (reverse T3 : 3,3’,5’ tri-iodothyronine INACTIVE) par la 5’-désiodase hépatique T3 est synthétisée à 20% par la thyroïde et à 80% par la conversion de T4 en T3. Rédigé par Camille Phère, usage réservé aux membres de l’ACTES Ne substitue pas le cours ACTES 2021-2022 BIOCHIMIE L2.AS 4) Catabolisme Les hormones T3 et T4 une fois activées vont être glycuroconjuguée et vont subir un cycle entéro-hépatique pour former des dévirés : - T4 : Tetrac = acide tétra-iodothyroacétique - T3 : Triac = acide tri-iodothyroacétique Ces dérivés Tetrac et Triac sont désiodés et donc inactivés. IV. Régulation de la biosynthèse et de la sécrétion Plusieurs mécanismes de régulation rentrent en jeu : - Cycle nycthéméral sur 24h de faible amplitude - Régulation périphérique : transformation T4 en T3 (active) ou en rT3 (inactive) - Régulation centrale via l’axe hypothalamo-hypophysaire • Hypothalamus : TRH (thyrolibérine) ▪ Activée par le froid et la libération de noradrénaline ▪ Inhibée par le stress, la dopamine, IL-1β (cytokine proinflammatoire) et légèrement par T3/T4 • Hypophyse : TSH (thyrotropine) ▪ Activée par la TRH et les œstrogènes ▪ Inhibée par la somatostatine, les glucocorticoïdes et rétrocontrôle négatif T3/T4 La TSH agit sur la thyroïde via un récepteur membranaire activant des seconds messagers qui vont permettre : - Augmentation du débit sanguin intra-thyroïdien (apport iode et ATP : stimulation biosynthèse thyroïdienne) - Augmentation de la capture sanguine d’iodure - Augmentation de la synthèse de T3 et T4 En cas de forte concentration de TSH, on peut observer une hyperplasie de la glande thyroïdienne par multiplication des thyréocytes. V. Actions des hormones thyroïdiennes 1) Mécanisme moléculaire d’action Les hormones thyroïdiennes agissent via un récepteur nucléaire TR. Il existe 2 gènes (TRα et TRβ) et 2 isoformes (Trα1 et α2 et TRβ1 et β2). Ce récepteur permet la modulation de l’expression des gènes cibles après fixation sur la séquence TRE de l’ADN. Rédigé par Camille Phère, usage réservé aux membres de l’ACTES Ne substitue pas le cours ACTES 2021-2022 BIOCHIMIE L2.AS Les récepteurs TR vont soit s’homodimériser soit s’hétérodimériser avec un RXR (récepteur au rétinoïdes). Lorsque l’hormone thyroïdienne est stimulée, elle va se fixer à son récepteur nucléaire qui va ensuite se fixer aux séquences HRE de l’ADN, ici une TRE (zone cible de l’ADN qui est modifiée par le récepteur aux hormones thyroïdiennes). Une fixation d’hormone thyroïdienne va entraîner, au niveau du promoteur d’un gène cible, le relargage de corépresseurs et le recrutement de co-activateurs qui vont initier le complexe de transcription du gène cible. 2) Actions physiologiques (T3) L’hormone thyroïdienne T3 a plusieurs actions physiologiques : - Squelette : potentialise GH sur cartilage, minéralisation et croissance - Système nerveux : myélinisation, croissance axonale (développement cérébral réflexe) - Muscle : anabolisant à dose physiologique (dopage) ou catabolisant à dose forte (régime) - Cardio-vasculaire : en synergie avec système adrénergique (augmentation expression récepteur β), augmentation fréquence et débit cardiaque - Reproduction : gonadotrope, lactotrope, somatotrope - Métabolique : thermorégulation, hypocholestérolémiant (lipolyse), hyperglycémiant (néoglucogenèse, glycogénolyse) VI. Notions de pathologies thyroïdiennes 1) Symptomatologie clinique des hyper- et hypothyroïdies Cette symptomatologie clinique des hyper- et hypothyroïdies est en lien avec les actions physiologiques de T3. Hyperthyroïdie Hypothyroïdie Mains chaudes Froideur cutanée Hypersudation Hyposudation, pâleur Tachycardie Bradycardie Thermophobie Frilosité Amaigrissement Prise de poids Diarrhée Constipation Rédigé par Camille Phère, usage réservé aux membres de l’ACTES Ne substitue pas le cours ACTES 2021-2022 BIOCHIMIE L2.AS Nervosité, tremblements Ralentissement physique et psychique Réflexes vifs Réflexes lents 2) Quelques exemples Il est important de savoir que l’on retrouve : - 5% d’anomalies morphologiques de la thyroïde dans la population française - 10% de dysthyroïdie avec une prévalence de 0,5 à 0,8% - Problème de santé publique : iodation du sel de table pour lutter contre ces pathologies 1. Hyperthyroïdie L’hyperthyroïdie correspond à une hypersécrétion d’hormones thyroïdiennes avec un rétrocontrôle central inefficace. Cette pathologie peut être due à : - Maladie de Basedow : première cause d’hyperthyroïdie (2% population) avec un ratio H/F élevé • Mécanisme auto-immun : production d’auto-anticorps qui stimulent de manière permanente le récepteur à la TSH de la thyroïde (TRAK, recherchés dans les explorations d’hyperthyroïdie) - Nodules hyper-sécrétants, surtout chez les femmes âgées • Mutation récepteur TSH avec activation constitutive (fixation TSH non nécessaire à son fonctionnement) - Iatrogène : surcharge iodée (amiodarone) ou prise d’hormones thyroïdiennes (régime → interdit) Complications : - Cardiothyréose (pathologie cardiaque) - Exophtalmie maligne - Crise thyréo-toxique aigüe 2. Hypothyroïdie L’hypothyroïdie correspond à un déficit de production d’hormones thyroïdiennes d’origine centrale ou périphérique. Elle peut être due à : - Mécanisme auto-immun : auto-anticorps anti-TPO (Maladie d’Hashimoto) ou auto-anticorps anti-TSH (rare) - Carence en iode - Iatrogène : thyroïdectomie, radiothérapie à l’iode 131, antithyroïdiens de synthèse - Insuffisance thyréotrope : insuffisance centrale hypothalamo-hypophysaire (absence/déficit TRH ou TSH) - Congénitale : absence totale ou partielle de thyroïde (fréquence 1/3500 en France) → dépistage néo-natal par Test de Guthrie sur buvard en recherche d’augmentation de la TSH Rédigé par Camille Phère, usage réservé aux membres de l’ACTES Ne substitue pas le cours