Katzung Opioides Chapter 31 PDF

booksmedicos.org CAPÍTULO 31 Agonistas y antagonistas opioides 555 CUADRO 31-2 Analgésicos opioides comunes Receptor efectos1 κ Dosis aproximadamente equivalente (mg) Oral: relación de potencia parenteral Duración de la analgesia (horas) Eficacia máxima + 10 Bajo 4-5 Alto +++ 1.5 Bajo...

booksmedicos.org CAPÍTULO 31 Agonistas y antagonistas opioides 555 CUADRO 31-2 Analgésicos opioides comunes Receptor efectos1 κ Dosis aproximadamente equivalente (mg) Oral: relación de potencia parenteral Duración de la analgesia (horas) Eficacia máxima + 10 Bajo 4-5 Alto +++ 1.5 Bajo 4-5 Alto Oximorfona +++ 1.5 Bajo 3-4 Alto Metadona +++ 103 Alto 4-6 Alto Meperidina +++ 60-100 Medio 2-4 Alto Fentanilo +++ 0.1 Bajo 1-1.5 Alto Sufentanilo +++ 0.02 Parenteral solamente 1-1.5 Alto Alfentanilo +++ Titulado Parenteral solamente 0.25-0.75 Alto 5 Nombre genérico µ Morfina2 +++ Hidromorfona Remifentanilo δ + + 4 +++ Titulado Parenteral solamente 0.05 Alto LevorfaNol +++ 2-3 Alto 4-5 Alto Codeína ± 30-60 Alto 3-4 Bajo Hidrocodona ± 5-10 Medio 4-6 Moderado Oxicodona2,7 ++ 4.5 Medio 3-4 Mod-alto Pentazocina ± + 30-50 Medio 3-4 Moderado Nalbufina - ++ 10 Parenteral solamente 3-6 Alto Buprenorfina ± - 0.3 Bajo 4-8 Alto Butorfanol ± +++ 2 Parenteral solamente 3-4 Alto 6 - 1 +++, ++, +: agonista fuerte; ±: agonista parcial o débil; -: antagonista. 2 Disponible en formas de liberación sostenida, morfina (MS Contin); oxicodona (OxyCONTIN). 3 Sin consenso: puede tener mayor potencia. 4 Administrado como una infusión a 0.025-0.2 mcg/kg/min. 5 La duración depende de un tiempo medio sensible al contexto de 3-4 minutos. 6 Disponible en tabletas que contienen acetaminofeno (Norco, Vicodin, Lortab, otros). 7 Disponible en tabletas que contienen acetaminofeno (Percocet); ácido acetilsalicílico (Percodan). C. Metabolismo Los opioides se convierten en gran parte a metabolitos polares (principalmente glucurónidos), que luego son excretados fácilmente por los riñones. Por ejemplo, la morfina, que contiene grupos hidroxilo libres, está conjugada principalmente con morfina-3-glucurónido (M3G, morphine-3-glucuronide), un compuesto con propiedades neuroexcitadoras. Los efectos neuroexcitadores de M3G no parecen estar mediados por receptores μ y están bajo estudio adicional. Por el contrario, aproximadamente 10% de la morfina se metaboliza a morfina-6-glucurónido (M6G, morphine-6-glucuronide), un metabolito activo con potencia analgésica de cuatro a seis veces mayor que su compuesto original. Sin embargo, estos metabolitos relativamente polares tienen una capacidad limitada para cruzar la barrera hematoencefálica y probablemente no contribuyen significativamente a los efectos normales del SNC de una dosis única de morfina. Es importante destacar que la acumulación de estos metabolitos puede producir efectos adversos inesperados en pacientes con insuficiencia renal o cuando se administran dosis excepcionalmente grandes de morfina o se administran dosis altas durante periodos prolongados. Esto puede provocar excitación del SNC inducida por M3G (convulsiones) o acción opioide prolongada y mejorada producida por M6G. La captación del SNC de M3G y, en menor medida, de M6G puede potenciarse mediante la administración conjunta de Probenecid o de fármacos que inhiben el transportador de fármaco glucoproteína P. 1. Metabolismo hepático P450: El metabolismo oxidativo hepático es la ruta principal de degradación de los opioides fenilpiperidina (fentanilo, meperidina, alfentanilo, sufentanilo) y finalmente, deja sólo pequeñas cantidades del compuesto original inalterado para la excreción. Sin embargo, la acumulación de un metabolito desmetilizado de meperidina, normeperidina, puede ocurrir en pacientes con función renal disminuida y en aquellos que reciben múltiples dosis altas del fármaco. En altas concentraciones, la normeperidina puede causar convulsiones. Por el contrario, no se han informado metabolitos activos de fentanilo. La isoenzima CYP3A4 P450 metaboliza el fentanilo por N-desalquilación en el hígado. La CYP3A4 también está presente en la mucosa del intestino delgado y contribuye al metabolismo de primer paso del fentanilo cuando se toma por vía oral. La codeína, la oxicodona y la hidrocodona experimentan metabolismo en el hígado por la isozima CYP2D6 P450, lo que resulta en la producción de metabolitos de mayor potencia. Por ejemplo, la codeína se desmetila a morfina, que luego se conjuga. La hidrocodona se metaboliza a hidromorfona y, como la morfina, la hidromorfona se conjuga, produciendo hidromorfona-3-glucurónido (H3G, hydromorphone-3 glucuronide), que tiene propiedades excitatorias en el SNC. La hidromorfona no puede formar un metabolito 6-glucurónido. De manera similar, la oxicodona se metaboliza en oximorfona, que luego se conjuga para oximorfona-3-glucurónido (O3G, oxymorphone-3-glucuronide). booksmedicos.org booksmedicos.org 556 SECCIÓN V Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central El polimorfismo genético de CYP2D6 se ha documentado y vinculado a la variación en las respuestas analgésicas y adversas observadas entre los pacientes. Por el contrario, los metabolitos de la oxicodona y la hidrocodona pueden ser de menor importancia; actualmente se cree que los compuestos originales son directamente responsables de la mayoría de sus acciones analgésicas. Sin embargo, la oxicodona y sus metabolitos pueden acumularse en condiciones de insuficiencia renal y se han asociado con acción prolongada y sedación. En el caso de la codeína, la conversión a morfina puede ser de mayor importancia porque la propia codeína tiene una afinidad relativamente baja por los receptores opioides. Como resultado, algunos pacientes (los llamados metabolizadores pobres) pueden experimentar un efecto analgésico no significativo. Por el contrario, ha habido informes de casos de una respuesta exagerada a la codeína debido a una mayor conversión metabólica a morfina (es decir, metabolizadores ultrarrápidos; véanse los capítulos 4, 5) que da como resultado una depresión respiratoria y muerte. Por esta razón, el uso de rutina de codeína, especialmente en los grupos de edad pediátrica, ahora se está eliminando en Estados Unidos. La metadona opioide sintética se metaboliza a través de varias vías de CYP450, en parte explicando su biodisponibilidad altamente variable. La vía hepática más importante para el metabolismo es CYP2B6. Aunque las pruebas genéticas de las vías de CYP450 no son comunes, estas pruebas están disponibles y son cada vez más baratas. Durante las próximas décadas, la medicina personalizada ayudará a los pacientes que necesitan opioides (y sus prescriptores) a comprender qué opiodes pueden no ser buenas opciones para ellos. 2. Metabolismo de la esterasa plasmática: Los ésteres (p. ej., heroína, remifentanilo) se hidrolizan rápidamente mediante el plasma común y las esterasas tisulares. La heroína (diacetilmorfina) se hidroliza a monoacetilmorfina y finalmente a morfina, que luego se conjuga con ácido glucurónico. D. Excreción Los metabolitos polares, incluidos los conjugados glucurónidos de los analgésicos opioides, se excretan principalmente en la orina. También se pueden encontrar pequeñas cantidades de medicamento sin modificar en la orina. Además, los conjugados glucurónidos se encuentran en la bilis, pero la circulación enterohepática representa sólo una pequeña porción del proceso excretor de estos metabolitos polares. En los pacientes con insuficiencia renal, los efectos de los metabolitos polares activos deben considerarse antes de la administración de opioides potentes, como la morfina o la hidromorfona, especialmente cuando se administran en dosis altas, debido al riesgo de sedación y depresión respiratoria. Farmacodinámica A. Mecanismo de acción Los agonistas opioides producen analgesia uniéndose a receptores específicos acoplados a proteína G (GPCRs, G protein-coupled receptors) que se localizan en las regiones del cerebro y la médula espinal implicadas en la transmisión y la modulación del dolor (figura 31-1). Algunos efectos pueden estar mediados por receptores opioides en las terminaciones nerviosas sensoriales periféricas. 1. Tipos de receptores: Como se indicó anteriormente, se han identificado tres clases principales de receptores opioides (μ, δ y κ) en varios sitios del sistema nervioso y en otros tejidos (cuadro 31-1). Cada uno de los tres receptores principales ha sido clonado. Todos son miembros de la familia de receptores acoplados a proteína G y muestran homologías de secuencia de aminoácidos significativas. Se han propuesto subtipos de receptores múltiples basados en criterios farmacológicos, que incluyen μ1, μ2; δ1, δ2, y κ1, κ2 y κ3. Sin embargo, hasta ahora se han aislado y caracterizado los genes que codifican sólo un subtipo de cada una de las familias de receptores μ, δ y κ. Una explicación plausible es que los subtipos de receptores μ surgen de variantes de empalme alternativo de un gen común. Esta idea ha sido respaldada por la identificación de variantes de corte y empalme de receptores en ratones y humanos, y un informe reciente apunta a la asociación selectiva de una variante de corte y empalme del receptor opioide μ (MOR1D, μ-opioid receptor splice variant) con la inducción del picor en lugar de la supresión del dolor. Dado que un opioide puede funcionar con diferentes potencias como anagonista, agonista parcial o antagonista en más de una clase o subtipo de receptor, no es sorprendente que estos agentes sean capaces de diversos efectos farmacológicos. 2. Acciones celulares: A nivel molecular, los receptores opioides forman una familia de proteínas que se acoplan físicamente a las proteínas G y a través de esta interacción afectan la canalización del canal iónico, modulan la disposición intracelular de Ca2+ y alteran la fosforilación de proteínas (véase el capítulo 2). Los opioides tienen dos acciones directas bien establecidas de proteína Gi/0 en las neuronas: 1) cierran los canales de Ca2+ dependientes del voltaje en las terminales nerviosas presinápticas y de ese modo reducen la liberación del transmisor, y 2) abren los canales de K+ e hiperpolarizan y así inhiben las neuronas postsinápticas. La figura 31-1 ilustra esquemáticamente estos efectos. La liberación del transmisor deprimido por la acción presináptica se ha demostrado para una gran cantidad de neurotransmisores, incluido el glutamato, el principal aminoácido excitador liberado de los terminales nerviosos nociceptivos, así como la acetilcolina, la noradrenalina, la serotonina y la sustancia P. 3. Relación de los efectos fisiológicos con el tipo de receptor: La mayoría de los analgésicos opioides actualmente disponibles actúan principalmente en el receptor opioide μ (cuadro 31-2). La analgesia y las propiedades euforizantes, depresivas respiratorias y de dependencia física de la morfina resultan principalmente de las acciones en los receptores μ. De hecho, el receptor μ se definió originalmente utilizando las potencias relativas para la analgesia clínica de una serie de alcaloides opioides. Sin embargo, los efectos analgésicos opioides son complejos e incluyen interacción con los receptores δ y κ. Esto es apoyado en parte por los estudios de modificaciones genéticas de eliminación de los genes μ, δ y κ en ratones. El desarrollo de agonistas selectivos del receptor μ podría ser clínicamente útil si sus perfiles de efectos secundarios (depresión respiratoria, riesgo de dependencia) fueran más favorables que los encontrados con los agonistas del receptor μ actual, como la morfina. Aunque la morfina sí actúa en los sitios receptores κ y δ, no está claro en qué medida esto contribuye a su acción analgésica. Los péptidos opioides endógenos difieren de la mayoría de los alcaloides en su afinidad por los receptores δ y κ (cuadro 31-1). En un esfuerzo por desarrollar analgésicos opioides con una incidencia reducida de depresión respiratoria o propensión a la adicción y la dependencia, se han desarrollado compuestos que mues- booksmedicos.org booksmedicos.org CAPÍTULO 31 Estímulo del dolor Agonistas y antagonistas opioides 557 Periferia MOR Fibra aferente primaria – MOR Glutamato α2 K+ Neuropéptido – – Ca2+ Asta dorsal de la medula espinal MOR NMDA + AMPA NK1 Neurona aferente secundaria K+ FIGURA 31-1 Mecanismos de receptores potenciales de drogas analgésicas. La neurona aferente primaria (el cuerpo celular no se muestra) se origina en la periferia y transmite señales de dolor al asta dorsal de la médula espinal, donde hace sinapsis a través de transmisores de glutamato y neuropéptido con la neurona secundaria. Los estímulos del dolor pueden atenuarse en la periferia (en condiciones inflamatorias) por los opioides que actúan en los receptores opioides μ (MOR) o bloquearse en el axón aferente mediante anestésicos locales (no mostrados). Los potenciales de acción que alcanzan el asta dorsal pueden atenuarse en la terminación presináptica por los opioides y los bloqueadores de calcio (ziconotida), por agonistas α2 y, posiblemente, por fármacos que aumentan las concentraciones sinápticas de noradrenalina bloqueando la recaptura (tapentadol). Los opioides también inhiben la neurona postsináptica, al igual que ciertos antagonistas neuropéptidos que actúan en la taquiquinina (NK1, tachykinin) y otros receptores neuropéptidos. tran preferencia por los receptores opioides κ. El butorfanol y la nalbufina han demostrado cierto éxito clínico como analgésicos, pero pueden causar reacciones disfóricas y tener una potencia limitada. Es interesante que el butorfanol también ha demostrado causar una significativa mayor gravedad de la analgesia en las mujeres que en los hombres. De hecho, las diferencias basadas en el géne- ro en la analgesia mediada por la activación del receptor μ y δ se han divulgado ampliamente. 4. Distribución del receptor y mecanismos neurales de la analgesia: Los sitios de unión del receptor opioide se han localizado de forma autorradiográfica con radioligandos de booksmedicos.org booksmedicos.org 558 SECCIÓN V Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central Corteza somatosensorial ACG Tálamo VPL C Amígdala Núcleo parabraquial Médula/puente DRG sient receptor potential cation cannel) y péptido (sustancia P) expresando nociceptores, mientras que la expresión del receptor δ predomina en la población no peptidinérgica de nociceptores, incluidos muchos aferentes primarios con axones mielinizados. Este hallazgo es consistente con la acción de los ligandos intratecales selectivos al receptor μ y al receptor δ que bloquean el calor frente al procesamiento mecánico del dolor, respectivamente. Muy recientemente, se ha descrito una asociación del receptor δ pero no el receptor μ con aferentes mecanorreceptoras de gran diámetro. En qué medida la expresión diferencial del receptor μ y el receptor δ en los ganglios de la raíz dorsal es característica de las neuronas en todo el SNC queda por determinar. El hecho de que los opioides ejerzan un poderoso efecto analgésico directamente sobre la médula espinal ha sido explotado clínicamente mediante la aplicación directa de agonistas opioides a la médula espinal. Esta acción espinal proporciona un efecto analgésico regional al tiempo que reduce la depresión respiratoria no deseada, las náuseas y los vómitos, y la sedación que puede producirse a B Asta dorsal Centros más altos Médula espinal Potenciales de acción A Terminales primarias aferentes nociceptor FIGURA 31-2 Sitios de acción putativos de los analgésicos opioides. Se muestran los sitios de acción sobre la vía de transmisión del dolor aferente desde la periferia a los centros superiores. A: acción directa de los opioides en los tejidos periféricos inflamados o dañados (consúltese la figura 31-1 para obtener detalles). B: La inhibición también ocurre en la médula espinal (véase la figura 31-1). C: posible sitio de acción en la amígdala. ACG (anterior cingulate gyrus): circunvolución cingulada anterior; DRG (dorsal root ganglion): ganglio de la raíz dorsal; VPL (ventral posterolateral nucleus of the thalamus): núcleo ventral posterolateral del tálamo. alta afinidad y con anticuerpos frente a secuencias de péptidos únicas en cada subtipo de receptor. Los tres principales receptores están presentes en altas concentraciones en el asta dorsal de la médula espinal. Los receptores están presentes tanto en las neuronas de transmisión del dolor de la médula espinal como en las aferentes primarias que transmiten el mensaje de dolor a ellas (figura 31-2, sitios A y B). Aunque los agonistas opioides inhiben directamente las neuronas de transmisión del dolor en el asta dorsal, también inhiben la liberación de transmisores excitadores de los aferentes primarios. Aunque hay informes de que la heterodimerización de los receptores opioides μ y δ contribuye a la eficacia del agonista μ (p. ej., inhibición de la actividad presináptica del canal de calcio dependiente del voltaje), un estudio reciente utilizando un ratón transgénico que expresa una proteína de fusión fluorescente verde potenciada por el receptor δ (eGFP, enhanced green fluorescent protein), promovió una pequeña superposición del receptor μ y el receptor δ en los ganglios de la raíz dorsal. Es importante destacar que el receptor μ está asociado con el receptor de potencial transitorio V1 (TRPV1, tran- Receptor opioide (MOR) GABA Receptor GABAA Neurona inhibidora descendente Potenciales de acción FIGURA 31-3 Circuito local del tronco del encéfalo que subyace al efecto modulador de la analgesia mediada por el receptor opioide μ (MOR) en las vías descendentes. La neurona inhibidora del dolor se activa indirectamente por los opioides (exógenos o endógenos), que inhiben una interneurona inhibidora (GABAérgica). Esto da como resultado una inhibición mejorada del procesamiento nociceptivo en el asta dorsal de la médula espinal (véase la figura 31-4). booksmedicos.org booksmedicos.org CAPÍTULO 31 Corteza Mesencéfalo A: gris periacueductal Médula/puente B: médula ventral rostral Médula espinal C: asta dorsal FIGURA 31-4 Acción analgésica opioide en la vía inhibidora descendente. Los sitios de acción de los opioides en las neuronas moduladoras del dolor en el cerebro medio y la médula incluyendo el área gris periacueductal del cerebro medio (A), la médula ventral rostral (B) y el locus cerúleo controlan indirectamente las vías de transmisión del dolor al aumentar la inhibición descendente al asta dorsal (C). partir de las acciones supraespinales de los opioides administrados sistémicamente. En la mayoría de los casos, los opioides se administran sistémicamente y, por tanto, actúan simultáneamente en múltiples sitios. Éstos incluyen no sólo las vías ascendentes de transmisión del dolor, comenzando con terminales sensoriales periféricos especializados que transducen estímulos dolorosos (figura 31-2), sino también vías descendentes (moduladoras) (figura 31-3). En estos sitios, como en otros, los opioides inhiben directamente a las neuronas; sin embargo, esta acción da como resultado la activación de neuronas inhibidoras descendentes que envían procesos a la médula espinal e inhiben las neuronas de transmisión del dolor. Se ha demostrado que esta activación es el resultado de la inhibición de las neuronas inhibidoras en varios lugares (figura 31-4). En conjunto, las interacciones en estos sitios aumentan el efecto analgésico general de los agonistas opioides. Cuando los fármacos opioides analgésicos se administran de manera sistémica, presumiblemente actúan sobre circuitos neuronales normalmente regulados por péptidos opioides endógenos y parte de la acción analgésica de los opioides exógenos puede implicar la liberación de péptidos opioides endógenos. Por ejemplo, un agonista opioide exógeno (p. ej., morfina) puede actuar principal y directamente en el receptor μ, pero esta acción puede provocar la liberación de opioides endógenos que actúan adicionalmente en receptores δ y κ. Por tanto, incluso un ligando selectivo del recep- Agonistas y antagonistas opioides 559 tor puede iniciar una secuencia compleja de eventos que implican múltiples sinapsis, transmisores y tipos de receptores. Los estudios clínicos en animales y humanos demuestran que tanto los opioides endógenos como los exógenos también pueden producir analgesia en sitios fuera del SNC. El dolor asociado con la inflamación parece especialmente sensible a estas acciones opioides periféricas. La presencia de receptores μ funcionales en los terminales periféricos de las neuronas sensoriales apoya esta hipótesis. Además, la activación de los receptores μ periféricos da como resultado una disminución en la actividad de la neurona sensorial y la liberación del transmisor. La liberación endógena de endorfina β producida por las células inmunes dentro del tejido lesionado o inflamado representa una fuente de activación del receptor μ periférico fisiológico. La administración intraarticular de opioides, por ejemplo, después de una cirugía artroscópica de rodilla, ha demostrado beneficio clínico durante hasta 24 horas. Por esta razón, los opioides selectivos para un sitio de acción periférico pueden ser complementos útiles en el tratamiento del dolor inflamatorio (véase recuadro: “Canales iónicos y nuevos objetivos analgésicos”). Dichos compuestos podrían tener el beneficio adicional de reducir los efectos no deseados, como las náuseas. 5. Tolerancia y dependencia: Con dosis terapéuticas frecuentemente repetidas de morfina o sus derivados, hay una pérdida gradual de eficacia; esta pérdida de efectividad se denomina tolerancia. Para reproducir la respuesta original, se debe administrar una dosis mayor. Junto con la tolerancia, se desarrolla la dependencia física. La dependencia física se define como abstinencia característica o síndrome de abstinencia cuando se suspende un medicamento o se administra un antagonista (véase también el capítulo 32). El mecanismo de desarrollo de la tolerancia a los opioides y la dependencia física es poco conocida, pero la activación persistente de los receptores μ, como ocurre con el tratamiento del dolor crónico grave, parece desempeñar un papel principal en su inducción y mantenimiento. Los conceptos actuales se han alejado de la tolerancia impulsada por una simple regulación al alza del sistema monofosfato de adenosina cíclico (cAMP, cyclic adenosine monophosphate). Aunque este proceso está asociado a la tolerancia, no es suficiente para explicarlo. Una segunda hipótesis para el desarrollo de la tolerancia y dependencia de opioides se basa en el concepto de reciclaje de receptores. Normalmente, la activación de receptores μ por ligandos endógenos da como resultado la endocitosis del receptor seguido de la resensibilización y el reciclado del receptor a la membrana plasmática (véase el capítulo 2). Sin embargo, usando ratones genéticamente modificados, la investigación ahora muestra que la falla de la morfina para inducir endocitosis del receptor opioide μ es un componente importante de tolerancia y dependencia. En apoyo adicional de esta idea, la metadona, un agonista del receptor μ utilizado para el tratamiento de la dependencia y la tolerancia a los opioides, induce la endocitosis del receptor. Esto sugiere que el mantenimiento de la sensibilidad normal de los receptores μ requiere reactivación por endocitosis y reciclaje. El concepto de desacoplamiento de receptores también ha ganado prominencia. Según esta hipótesis, la tolerancia es el resultado de una disfunción de las interacciones estructurales entre el receptor μ y las proteínas G, los sistemas de segundo mensajero y sus canales iónicos blanco. El desacoplamiento y reacoplamiento de la función del receptor μ probablemente esté relacionado con el reciclaje del receptor. Además, se ha demostrado que el complejo del canal iónico del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA, N-metil-D- booksmedicos.org booksmedicos.org 560 SECCIÓN V Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central Canales iónicos y nuevos objetivos analgésicos Incluso el dolor agudo más grave (que dura de horas a días) generalmente se puede controlar, con efectos adversos significativos pero tolerables, utilizando los analgésicos actualmente disponibles, especialmente los opioides. Sin embargo, el dolor crónico (que dura de meses a años) y especialmente el dolor que surge de causas neuropáticas no se manejan muy satisfactoriamente con los opioides. Ahora se sabe que en el dolor crónico, los receptores en las terminales nerviosas sensoriales de la periferia contribuyen a una mayor excitabilidad de estas terminaciones sensoriales (sensibilización periférica). La neurona sensorial hiperexcitable bombardea la médula espinal, lo que conduce a una mayor excitabilidad y alteraciones sinápticas en el asta dorsal (sensibilización central). Tales cambios son probablemente contribuyentes importantes a los estados de dolor crónico inflamatorio y neuropático. En el esfuerzo por descubrir mejores fármacos analgésicos para el dolor crónico, se está prestando una atención renovada a las bases moleculares de la transducción sensorial periférica. Los canales iónicos potencialmente importantes asociados con el nociceptor aferente primario incluyen miembros de la familia potencial del receptor transitorio, notablemente el receptor de capsaicina, TRPV1 (que se activa por múltiples estímulos nocivos, como calor, protones y productos de inflamación), así como el potencial transitorio de anquirina 1 (TRPA1, receptor potential ankyrin 1) activado por mediadores inflamatorios y receptores P2X (que responden a las purinas liberadas del daño tisular). Los subtipos especiales de canales de sodio dependientes de voltaje (Nav 1.7, 1.8, 1.9) se asocian de forma única con las neuronas nociceptivas en los ganglios de la raíz dorsal. La lidocaína y la mexiletina, que son útiles en algunos estados de dolor crónico, pueden actuar bloqueando esta clase de canales. Ciertas toxinas de ciempiés parecen inhibir selectivamente los canales Nav 1.7 y también pueden ser útiles en el tratamiento del dolor crónico. Los polimorfismos genéticos de Nav 1.7 están asociados con la ausencia o la predisposición al dolor, y puede existir un vínculo directo entre los niveles expresados de Nav 1.7 y la encefalina en los ganglios sensoriales. Debido a la importancia de sus sitios de acción periféricos, se han introducido estrategias terapéuticas que administran agentes que bloquean la transducción o transmisión del dolor periférico en forma de parches transdérmicos y bálsamos. Además, se están desarrollando productos que apuntan sistemáticamente a las funciones de los canales periféricos TRPV1, TRPA1 y sodio. La ziconotida, un bloqueador de los canales de calcio de tipoN regulados por voltaje, está aprobada para la analgesia intrate- cal en pacientes con dolor crónico refractario. La ziconotida es un péptido sintético relacionado con la toxina del caracol marino Ω-conotoxina, que bloquea selectivamente los canales de calcio del tipo N. La gabapentina/pregabalina, análogos anticonvulsivos de GABA (véase capítulo 24) que son tratamientos efectivos para el dolor neuropático (lesión nerviosa) actúan en la subunidad α2δ1 de los canales de calcio dependientes de voltaje. Los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA, N-methyl-D-aspartate) parecen desempeñar un papel muy importante en la sensibilización central tanto a nivel espinal como supraespinal. Aunque ciertos antagonistas de NMDA han demostrado actividad analgésica (p. ej., ketamina), ha sido difícil encontrar agentes con un perfil aceptablemente bajo de efectos adversos o neurotoxicidad. Sin embargo, la ketamina infundida en dosis muy pequeñas mejora la analgesia y puede reducir los requerimientos de opioides en condiciones de tolerancia a los opioides, por ejemplo, después de una cirugía abdominal y espinal importante. El GABA y la acetilcolina (a través de los receptores nicotínicos) parecen controlar la liberación sináptica central de varios transmisores implicados en la nocicepción. La nicotina en sí misma y ciertos análogos de nicotina causan analgesia, y se está investigando su uso para la analgesia postoperatoria. Se ha demostrado que el uso de anticuerpos que se unen al factor de crecimiento nervioso (NGF, nerve growth factor) bloquea el dolor inflamatorio y de espalda y está a la espera de la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, US Food and Drug Administration). Finalmente, el trabajo sobre cannabinoides y vaniloides y sus receptores sugieren que el Δ9-tetrahidrocannabinol, que actúa principalmente sobre los receptores cannabinoides CB1, puede sinergizar con los analgésicos del receptor μ e interactuar con el receptor de capsaicina TRPV1 para producir analgesia en determinadas circunstancias. A medida que mejore nuestra comprensión de la transducción del dolor periférico y central, habrá objetivos terapéuticos y estrategias adicionales disponibles. En combinación con nuestro conocimiento actual de los analgésicos opioides, está surgiendo un enfoque “multimodal” para el tratamiento del dolor. La analgesia multimodal implica la administración de múltiples agentes [p. ej., fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs, nonsteroidal antiinflammatory drugs), gabapentinoides, inhibidores selectivos del receptor de la noradrenalina, etc.] con mecanismos de acción complementarios para proporcionar analgesia que es superior a la proporcionada por un compuesto individual. Otro beneficio de la analgesia multimodal es la reducción de los requerimientos de opioides con menos efectos adversos. aspartato) desempeña un papel crítico en el desarrollo y mantenimiento de la tolerancia. De acuerdo con esta hipótesis, los antagonistas del receptor NMDA como la ketamina pueden bloquear el desarrollo de la tolerancia. Aunque un papel en la endocitosis aún no está claramente definido, el desarrollo de nuevos antagonistas del receptor NMDA u otras estrategias para recuperar los receptores μ a sus canales iónicos objetivo proporciona la esperanza de lograr un medio clínicamente eficaz para prevenir o revertir la tolerancia al analgésico opioide. un estado de hiperalgesia. Este fenómeno se puede producir con varios analgésicos opioides, que incluyen morfina, fentanilo y remifentanilo. La dinorfina espinal y la activación de los receptores de bradiquinina y NMDA han surgido como candidatos importantes para la mediación de la hiperalgesia inducida por opioides. Ésta es una razón más por la cual el uso de opioides para el dolor crónico es controvertido. 6. Hiperalgesia inducida por opioides: Además del desarrollo de tolerancia, la administración persistente de analgésicos opioides puede aumentar la sensación de dolor, lo que produce Las acciones descritas a continuación para la morfina, el agonista opioide prototípico, también se pueden observar con otros agonistas opioides, agonistas parciales y aquellos con efectos de recepto- B. Efectos de la morfina y sus derivados sobre órganos y sistemas booksmedicos.org booksmedicos.org CAPÍTULO 31 CUADRO 31-3 Grados de tolerancia que pueden desarrollarse a algunos de los efectos de los opioides Alto Moderado Mínimo o ninguno Analgesia Bradicardia Miosis Euforia, disforia Estreñimiento Confusión mental Convulsiones Sedación Depresión respiratoria Antidiuresis Náuseas y vómitos Supresión de la tos res mixtos. Las características de los miembros específicos de estos grupos se analizan a continuación. 1. Efectos del sistema nervioso central: Los principales efectos de los analgésicos opioides con afinidad por los receptores μ están en el SNC; los más importantes incluyen analgesia, euforia, sedación y depresión respiratoria. Con el uso repetido, se produce un alto grado de tolerancia a todos estos efectos (cuadro 31-3). a. Analgesia: El dolor consiste en componentes sensoriales y afectivos (emocionales). Los analgésicos opioides son únicos ya que pueden reducir ambos aspectos de la experiencia del dolor. Por el contrario, los fármacos analgésicos antiinflamatorios no esteroideos, por ejemplo, ibuprofeno, no tienen un efecto significativo en los aspectos emocionales del dolor. b. Euforia: Por lo general, los pacientes o usuarios de drogas in- travenosas que reciben morfina intravenosa experimentan una agradable sensación de flotación con una disminución de la ansiedad y la angustia. Sin embargo, también puede ocurrir disforia, un estado desagradable caracterizado por inquietud y malestar general. c. Sedación: La somnolencia y la opacidad de la actividad mental son efectos comunes de los opioides. Hay poca o ninguna amnesia. El sueño es inducido por los opioides con mayor frecuencia en los ancianos que en los individuos jóvenes y sanos. Por lo general, el paciente puede despertarse fácilmente de este sueño. Sin embargo, la combinación de morfina con otras drogas depresoras centrales, como los sedantes hipnóticos, puede provocar un sueño muy profundo. La sedación marcada ocurre con mayor frecuencia con compuestos estrechamente relacionados con los derivados de fenantreno y con menos frecuencia con los agentes sintéticos como la meperidina y el fentanilo. En dosis analgésicas estándar, la morfina (un fenantreno) interrumpe el movimiento ocular rápido normal (REM, normal rapid eye movement) y los patrones de sueño no REM. Este efecto disruptivo es probablemente característico de todos los opioides. A diferencia de los humanos, varias otras especies (gatos, caballos, vacas, cerdos) pueden manifestar excitación en lugar de sedación cuando se les administran opioides. Estos efectos paradójicos son al menos parcialmente dependientes de la dosis. Agonistas y antagonistas opioides 561 d. Depresión respiratoria: Todos los analgésicos opioides pueden producir depresión respiratoria significativa al inhibir los mecanismos respiratorios del tallo cerebral. La presión parcial de dióxido de carbono (Pco2, partial pressure of carbon dioxide) alveolar puede aumentar, pero el indicador más confiable de esta depresión es una respuesta deprimida a un desafío con dióxido de carbono. La depresión respiratoria está relacionada con la dosis y se ve influenciada significativamente por el grado de aporte sensorial que se produce en ese momento. Por ejemplo, es posible superar parcialmente la depresión respiratoria inducida por opioides mediante una variedad de estímulos. Cuando se alivian los estímulos muy dolorosos que han evitado la acción depresora de una gran dosis de un opioide, la depresión respiratoria puede volverse repentinamente marcada. Una disminución de pequeña a moderada en la función respiratoria, medida por la elevación de Paco2, puede ser bien tolerada en el paciente sin insuficiencia respiratoria previa. Sin embargo, en individuos con aumento de la presión intracraneal, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o cor pulmonale, esta disminución en la función respiratoria puede no ser tolerada. La depresión respiratoria inducida por opioides sigue siendo uno de los desafíos clínicos más difíciles en el tratamiento del dolor severo. Las investigaciones en curso para superar este problema se centran en la farmacología del receptor μ y las vías de señalización de la serotonina en los centros de control respiratorio del tallo cerebral. e. Supresión de la tos: La supresión del reflejo de la tos es una acción bien reconocida de los opioides. La codeína en particular se ha usado con ventaja en personas que padecen tos patológica. Sin embargo, la supresión de la tos por los opioides puede permitir la acumulación de secreciones y, por tanto, conducir a la obstrucción de las vías respiratorias y atelectasia. f. Miosis: Se observa constricción de las pupilas con práctica- mente todos los agonistas opioides. La miosis es una acción farmacológica a la que se desarrolla poca tolerancia o ninguna, incluso en adictos altamente tolerantes (cuadro 31-3); por tanto, es valioso en el diagnóstico de sobredosis de opioides. Esta acción, que puede ser bloqueada por los antagonistas opioides, está mediada por las vías parasimpáticas, que a su vez pueden ser bloqueadas por la atropina. g. Rigidez troncal: Varios opioides pueden intensificar el to- no en los músculos grandes del tronco. Originalmente se creía que la rigidez troncal involucraba una acción de la médula espinal de estos medicamentos, pero es probable que haya una acción supraespinal. La rigidez troncal reduce el desempeño torácico y por tanto interfiere con la ventilación. El efecto es más evidente cuando se administran rápidamente por vía intravenosa altas dosis de los opioides altamente solubles en lípidos (p. ej., fentanilo, sufentanilo, alfentanilo, remifentanilo). La rigidez troncal puede superarse mediante la administración de un antagonista opioide, que por supuesto también antagonizará la acción analgésica del opioide. La prevención de la rigidez troncal mientras se preserva la analgesia requiere el uso concomitante de agentes bloqueantes neuromusculares. h. Náuseas y vómitos: Los analgésicos opioides pueden activar la zona desencadenante del quimiorreceptor del tronco encefálico para producir náuseas y vómitos. Como la deambulación booksmedicos.org booksmedicos.org 562 SECCIÓN V Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central parece aumentar la incidencia de náuseas y vómitos, también puede haber un componente vestibular en este efecto. i. Temperatura: La regulación homeostática de la temperatura corporal está mediada en parte por la acción de péptidos opioides endógenos en el cerebro. Por ejemplo, la administración de agonistas del receptor opioide μ, como morfina al hipotálamo anterior produce hipertermia, mientras que la administración de agonistas κ provoca hipotermia. j. Arquitectura del sueño: Aunque no está claro el mecanis- mo por el cual los opioides interactúan con el ritmo circadiano, pueden disminuir el porcentaje de las etapas 3 y 4 del sueño, lo que puede provocar fatiga y otros trastornos del sueño, como trastornos de la respiración del sueño y apnea central del sueño. 2. Efectos periféricos a. Sistema cardiovascular: La mayoría de los opioides no tienen efectos directos significativos sobre el corazón y, aparte de la bradicardia, no tienen efectos importantes sobre el ritmo cardiaco. La meperidina es una excepción a esta generalización porque su acción antimuscarínica puede provocar taquicardia. La presión sanguínea generalmente se mantiene bien en sujetos que reciben opioides a menos que el sistema cardiovascular esté estresado, en cuyo caso puede producirse hipotensión. Este efecto hipotensor es probablemente debido a la dilatación arterial y venosa periférica, que se ha atribuido a una serie de mecanismos que incluyen la depresión central de los mecanismos de estabilización vasomotora y la liberación de histamina. No se observa un efecto constante en el gasto cardiaco, y el electrocardiograma no se ve afectado significativamente. Sin embargo, se debe tener precaución en pacientes con volumen sanguíneo reducido, ya que los mecanismos anteriores hacen que estos pacientes sean susceptibles a la hipotensión. Los analgésicos opioides afectan la circulación cerebral mínimamente, excepto cuando la Pco2 aumenta como consecuencia de la depresión respiratoria. El aumento de Pco2 conduce a una vasodilatación cerebral asociada con una disminución de la resistencia vascular cerebral, un aumento del flujo sanguíneo cerebral y un aumento de la presión intracraneal. b. Tracto gastrointestinal: El estreñimiento se ha reconocido durante mucho tiempo como un efecto de los opioides, un efecto que no disminuye con el uso continuado. Es decir, la tolerancia no se desarrolla para el estreñimiento inducido por opioides (cuadro 31-3). Los receptores opioides existen en alta densidad en el tracto gastrointestinal, y los efectos estreñidores de los opioides están mediados por una acción sobre el sistema nervioso entérico (véase el capítulo 6) y el SNC. En el estómago, la motilidad (contracción y relajación rítmica) puede disminuir, pero el tono (contracción persistente) puede aumentar, particularmente en la porción central; la secreción gástrica de ácido clorhídrico se reduce. Se incrementa el tono de reposo del intestino delgado, con espasmos periódicos, pero la amplitud de las contracciones no propulsoras disminuye marcadamente. En el intestino grueso, las ondas peristálticas de propulsión disminuyen y el tono aumenta; esto retrasa el paso de la masa fecal y permite una mayor absorción de agua, lo que conduce al estreñimiento. Las acciones del intestino grueso son la base para el uso de opioides en el tratamiento de la diarrea, y el estreñimiento es un problema importante en el uso de opioides para el control del dolor severo del cáncer. Como se describe más adelante, se ha introducido una nueva generación de agentes diseñados para bloquear o revertir el estreñimiento inducido por opioides. c. Tracto biliar: Los opioides contraen el músculo liso biliar, lo que puede ocasionar cólico biliar. El esfínter de Oddi puede contraerse, dando como resultado reflujo de secreciones biliares y pancreáticas y niveles elevados de amilasa y lipasa en plasma. d. Renal: La función renal está deprimida por los opioides. Se cree que en los humanos esto se debe principalmente a la disminución del flujo de plasma renal. Además, los opioides μ tienen un efecto antidiurético en los humanos. Los mecanismos pueden involucrar tanto el SNC como los sitios periféricos. Los opioides también mejoran la reabsorción de sodio tubular renal. El papel de los cambios inducidos por opioides en la liberación de hormona antidiurética (ADH, antidiuretic hormone) es controvertido. El tono ureteral y de la vejiga aumentan con las dosis terapéuticas de los analgésicos opioides. El aumento del tono del esfínter puede precipitar la retención urinaria, especialmente en pacientes posoperatorios. Ocasionalmente, el cólico ureteral causado por un cálculo renal se empeora por el aumento en el tono ureteral inducido por opioides. e. Útero: Los analgésicos opioides pueden prolongar el traba- jo de parto. Aunque el mecanismo para esta acción no está claro, tanto los receptores opioides μ como los κ se expresan en el músculo uterino humano. El fentanilo y la meperidina (petidina) inhiben la contractilidad uterina, pero sólo a concentraciones supraclinicales; la morfina no tuvo efectos informados. Por el contrario, el agonista κ [3H]-D-ala2, L-met5-encefalinamida (DAMEA, κ agonist [3H]-D-ala2, L-met5-enkephalinamide) inhibe la contractilidad en las tiras musculares uterinas humanas. f. Endocrino: Los opioides estimulan la liberación de ADH, prolactina y somatotropina, pero inhiben la liberación de la hormona luteinizante (cuadro 31-1). Estos efectos sugieren que los péptidos opioides endógenos, a través de los efectos en el hipotálamo, modulan estos sistemas. Los pacientes que reciben terapia opioide crónica pueden tener niveles bajos de testosterona, lo que resulta en disminución de la libido, la energía y el estado de ánimo. Las mujeres pueden experimentar dismenorrea o amenorrea. g. Prurito: Los opioides, como la morfina y la codeína, producen enrojecimiento y calentamiento de la piel que a veces se acompañan de sudoración, urticaria y picazón. Aunque la liberación periférica de histamina es un factor importante, todos los opioides pueden causar prurito a través de una acción central (médula espinal y medular) en los circuitos neuronales pruritoceptivos. Cuando los opioides se administran al neuroeje por vía espinal o epidural, su utilidad puede estar limitada por el prurito intenso en los labios y el torso. La incidencia de prurito inducido por opioides a través de la vía neuroaxial es alta, se estima en 70-100%. Sin embargo, el agonista κ/antagonista parcial μ nalbufina y el agonista κ selectivo nalfurafina han demostrado ser eficaces y han sido aprobados para el tratamiento del prurito en algunos países. h. Inmune: Los opioides modulan el sistema inmune por los efectos sobre la proliferación de linfocitos, la producción de an- booksmedicos.org booksmedicos.org CAPÍTULO 31 ticuerpos, la angioneogénesis y la quimiotaxis. Además, los leucocitos migran al sitio de lesión tisular y liberan péptidos opioides, que a su vez ayudan a contrarrestar el dolor inflamatorio. Sin embargo, la actividad citolítica de las células asesinas naturales y las respuestas proliferativas de los linfocitos a los mitógenos generalmente son inhibidas por los opioides, que pueden desempeñar un papel en la progresión del tumor. Aunque los mecanismos implicados son complejos, la activación de los receptores opioides centrales podría mediar un componente significativo de los cambios observados en la función inmune periférica. Estos efectos están mediados por el sistema nervioso simpático en el caso de la administración aguda y por el sistema hipotalámicohipofisiario-adrenal en el caso de la administración prolongada de opioides. ◼ FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LOS ANALGÉSICOS OPIOIDES El manejo exitoso del dolor es una tarea desafiante que comienza con la evaluación y el intento de comprender la fuente y la magnitud del dolor. El dolor es una experiencia sensorial y emocional desagradable con muchas capas de complejidad. La cantidad de dolor que experimenta el paciente a menudo se mide mediante una escala numérica de dolor (NRS, numeric rating scale) o con menos frecuencia marcando una línea en una escala análoga visual de 100 mm [(VAS, visual analog scale) que se utiliza con mayor frecuencia en la investigación), así como la escala de calificación verbal (VRS, verbal rating scale) con descriptores de palabras que van desde sin dolor hasta dolor insoportable. En cada caso, los valores indican la magnitud del dolor como leve (1-3), moderado (4-6) o severo (7-10). Se puede usar una escala similar con niños [rostros, piernas, actividad, grito, consolabilidad (FLACC, face, legs, activity, cry, consolability) o escalas de Wong-Baker] y con pacientes que no pueden hablar; la escala de Wong-Baker muestra cinco caras que van desde la sonrisa (sin dolor) hasta el llanto (dolor máximo). El Cuestionario breve del dolor es una serie de preguntas sobre la gravedad del dolor. Las escalas funcionales incluyen el índice de discapacidad de Oswestry o la escala de evaluación de la discapacidad de la Organización Mundial de la Salud 2.0. Existen escalas especializadas para pacientes con condiciones específicas que incluyen artritis reumatoide y demencia. Los cuestionarios más completos, como el cuestionario de dolor de McGill, abordan las múltiples facetas del dolor, incluida la experiencia afectiva y sensorial. Para un paciente con dolor severo, la administración de un analgésico opioide generalmente se considera una parte principal del plan de tratamiento general. Determinar la vía de administración (oral, parenteral, neuroaxial), la duración de la acción del fármaco, el efecto máximo (actividad intrínseca máxima), la duración de la terapia, el potencial de efectos adversos y la experiencia pasada del paciente con opioides, incluida su genética, historia social, y la historia familiar, todos deben abordarse. Uno de los principales errores cometidos por los médicos en este contexto es la falta de correspondencia entre la gravedad del dolor de un paciente y su analgésico. Igual de importante es el principio de que después de la entrega del plan terapéutico, su efectividad debe ser monitoreada y reevaluada y el plan debe modificarse si es necesario. El uso de drogas opioides en situaciones agudas debe contrastarse con su uso en el manejo del dolor crónico, en el que se deben Agonistas y antagonistas opioides 563 considerar una multitud de otros factores, incluido el desarrollo de la tolerancia, la dependencia y los casos más raros de desviación o uso indebido. Uso clínico de analgésicos opioides A. Analgesia El dolor intenso y constante generalmente se alivia con analgésicos opioides que tienen una actividad intrínseca alta (véase el cuadro 31-2), mientras que el dolor agudo e intermitente no parece controlarse tan efectivamente. El dolor asociado con el cáncer y otras enfermedades terminales debe tratarse de forma agresiva y, a menudo, requiere un enfoque multidisciplinario para un tratamiento eficaz. Tales condiciones pueden requerir el uso continuo de analgésicos opioides potentes y están asociadas con cierto grado de tolerancia y dependencia. Sin embargo, esto no debe utilizarse como una barrera para proporcionar a los pacientes la mejor atención y calidad de vida posibles. La Escalera de la Organización Mundial de la Salud (disponible en: http://www.who.int/cancer/palliative/painladder/en/) fue creada en 1986 para promover la conciencia del tratamiento óptimo del dolor para las personas con cáncer y ha ayudado a mejorar la atención del dolor para pacientes con cáncer en todo el mundo. La investigación en el entorno de hospicio también ha demostrado que la administración a intervalos fijos de medicación opioide (es decir, una dosis regular a una hora programada) es más efectiva para lograr el alivio del dolor que la dosificación bajo demanda. Se encuentran disponibles nuevas formas de dosificación de opioides que permiten una liberación más lenta del fármaco, por ejemplo, formas de liberación sostenida de morfina (MS Contin) y oxicodona (OxyContin). Su supuesta ventaja es un nivel de analgesia más largo y más estable. Sin embargo, hay poca evidencia para apoyar el uso a largo plazo (más de 6 meses) de opioides de liberación prolongada para controlar el dolor crónico en el paciente no oncológico. Además, los intentos de controlar el dolor crónico con opioides sólo pueden conducir a un uso y una dependencia excesiva (véase recuadro: “Educando a los prescriptores de opioides”). Si las alteraciones de la función gastrointestinal impiden el uso de morfina oral de liberación sostenida, se puede usar un sistema transdérmico de fentanilo (parche de fentanilo) durante periodos prolongados. Además, el fentanilo transmucoso bucal puede usarse para episodios cortos de dolor intercurrente (véanse “las vías de administración alternativas”). La administración de opioides fuertes por insuflación nasal también es eficaz, y las preparaciones nasales están ahora disponibles en algunos países. La aprobación de tales formulaciones en Estados Unidos está creciendo. Además, las drogas estimulantes como las anfetaminas pueden mejorar las acciones analgésicas de los opioides y, por tanto, pueden ser complementos muy útiles en el paciente con dolor crónico. Los analgésicos opioides a menudo se usan durante el trabajo de parto obstétrico. Debido a que los opioides cruzan la barrera placentaria y llegan al feto, se debe tener cuidado para minimizar la depresión neonatal. Si ocurre, la inyección inmediata del antagonista naloxona revertirá la depresión. Los medicamentos de fenilpiperidina (p. ej., meperidina) parecen producir menos depresión, particularmente depresión respiratoria, en recién nacidos que la morfina; esto puede justificar su uso en la práctica obstétrica. El dolor agudo y severo del cólico renal y biliar a menudo requiere un fuerte opioide agonista para un alivio adecuado. Sin embargo, el aumento inducido por el fármaco en el tono del músculo liso puede causar un aumento paradójico en el dolor secundario a booksmedicos.org booksmedicos.org 564 SECCIÓN V Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central El alivio producido por la morfina intravenosa en pacientes con disnea por edema pulmonar asociado con insuficiencia cardiaca del ventrículo izquierdo es notable. Los mecanismos propuestos incluyen reducción de la ansiedad (percepción de falta de aire) y reducción de la precarga cardiaca (tono venoso reducido) y poscarga (disminución de la resistencia periférica). Sin embargo, si la depresión respiratoria es un problema, la furosemida puede ser preferida para el tratamiento del edema pulmonar. Por otro lado, la morfina puede ser particularmente útil cuando se trata la isquemia miocárdica dolorosa con edema pulmonar. cas o sensoriales distintas del dolor. Sin embargo, la depresión respiratoria puede ocurrir después de que la droga se inyecta en el espacio epidural y puede requerir la reversión con naloxona. Los efectos como el prurito, las náuseas y los vómitos son comunes después de la administración epidural y subaracnoidea de opioides y también pueden revertirse con la naloxona. El uso de opioide intratecal y epidural es una práctica común para la analgesia posoperatoria y puede reducir la cantidad de opioides sistémicos, lo que reduce otros efectos secundarios relacionados con los opioides, como la sedación o el estreñimiento. En casos raros, los especialistas en control del dolor crónico pueden optar por implantar quirúrgicamente una bomba de infusión programable conectada a un catéter espinal para la infusión continua de opioides u otros compuestos analgésicos en el tratamiento del dolor crónico o del cáncer. C. Tos G. Vías alternativas de administración La supresión de la tos se puede obtener a dosis más bajas que las necesarias para la analgesia. Sin embargo, en los últimos años, el uso de analgésicos opioides para aliviar la tos ha disminuido en gran medida debido a la disponibilidad de varios compuestos sintéticos efectivos que no son ni analgésicos ni adictivos. Estos agentes se discuten a continuación. La analgesia controlada por el paciente (PCA, patient-controlled analgesia) se usa ampliamente para el tratamiento del dolor irruptivo. Con PCA, el paciente controla un dispositivo de infusión parenteral (generalmente intravenoso) presionando un botón para administrar una dosis preprogramada del analgésico opioide deseado, llamada dosis de demanda. Un intervalo de bloqueo programable impide la administración de otra dosis durante un periodo de tiempo determinado. Además, las bombas se pueden programar con una infusión continua o basal (que generalmente se debe evitar debido a problemas de seguridad) y la dosis de bloqueo de 1 o 4 horas (la cantidad máxima de fármaco que se puede administrar en ese periodo). Las afirmaciones de una mejor satisfacción del paciente están respaldadas por ensayos clínicos bien diseñados, lo que hace que este enfoque sea muy útil en el control del dolor posoperatorio. Sin embargo, el personal de atención médica debe estar muy familiarizado con el uso de PCA para evitar una sobredosis secundaria a un uso incorrecto o una programación incorrecta. Existe un riesgo demostrado de depresión e hipoxia respiratoria asociada a PCA que requiere un control cuidadoso de los signos vitales y el nivel de sedación, y la provisión de oxígeno suplementario. La oximetría de pulso continua también se recomienda para pacientes que reciben opioides administrados por PCA; éste no es un método a prueba de fallas para la detección temprana de la hipoventilación o la apnea, sino que sirve como una red de seguridad un espasmo aumentado. Un aumento en la dosis de opioide suele ser exitoso para proporcionar una analgesia adecuada. B. Edema pulmonar agudo D. Diarrea La diarrea de casi cualquier causa se puede controlar con los analgésicos opioides, pero si la diarrea está asociada con la infección, dicho uso no debe sustituir a la quimioterapia apropiada. Las preparaciones crudas de opio (p. ej., paregórico) se usaron en el pasado para controlar la diarrea, pero ahora se usan derivados sintéticos con efectos gastrointestinales más selectivos y pocos o ningún efecto sobre el SNC, por ejemplo, difenoxilato o loperamida. Varias preparaciones están disponibles específicamente para este propósito (véase capítulo 62). E. Escalofrío Aunque todos los agonistas opioides tienen cierta propensión a reducir los escalofríos, se informa que la meperidina tiene las propiedades antitemblores más pronunciadas. La meperidina aparentemente bloquea los escalofríos principalmente a través de una acción sobre los subtipos del receptor adrenérgico α2. F. Aplicaciones en anestesia Los opioides se usan con frecuencia como fármacos premedicantes antes de la anestesia y la cirugía debido a sus propiedades sedantes, ansiolíticas y analgésicas. También se usan intraoperatoriamente como parte de la inducción, el mantenimiento y la preparación para la analgesia posoperatoria. Los opioides se usan con mayor frecuencia en la cirugía cardiovascular y otros tipos de cirugía de alto riesgo en los que el objetivo principal es minimizar la depresión cardiovascular. En tales situaciones, se debe proporcionar asistencia respiratoria mecánica. Debido a su acción directa sobre las neuronas del asta dorsal superficial de la columna vertebral, los opioides también pueden usarse como analgésicos regionales, por la administración en los espacios epidural o subaracnoideo de la columna vertebral. Varios estudios han demostrado que se puede lograr una analgesia duradera con efectos adversos mínimos mediante la administración epidural de 3-5 mg de morfina, seguida de una infusión lenta a través de un catéter colocado en el espacio epidural. Inicialmente se supuso que la aplicación epidural de opioides podría producir selectivamente analgesia sin deterioro de las funciones motoras, autonómi- CUADRO 31-4 Efectos adversos de los analgésicos opioides Efectos adversos con uso agudo Efectos adversos con uso crónico Depresión respiratoria Hipogonadismo Náuseas/vómitos Inmunosupresión Prurito Aumento de la alimentación Urticaria Aumento de la secreción de la hormona del crecimiento Estreñimiento Efectos de abstinencia Retención urinaria Tolerancia, dependencia Delirio Abuso, adicción Sedación Hiperalgesia Mioclono Deterioro al conducir Convulsiones booksmedicos.org booksmedicos.org CAPÍTULO 31 para un evento adverso no reconocido. El monitoreo de la ventilación es ideal, pero a menudo es inadecuada. El riesgo de sedación aumenta si se prescriben fármacos con propiedades sedantes, como benzodiacepinas y ciertos tipos de antieméticos. Se han usado supositorios rectales de morfina e hidromorfona cuando las vías oral y parenteral son indeseables. El parche de fentanilo transdérmico proporciona niveles de fármaco estables en sangre y un mejor control del dolor, evitando la necesidad de inyecciones parenterales repetidas. El fentanilo es el opioide más exitoso en la aplicación transdérmica y está indicado para el tratamiento del dolor persistente e incesante. Debido a la complicación de la depresión respiratoria inducida por fentanilo, la FDA recomienda que se reserve la introducción de un parche de fentanilo transdérmico (25 mcg/h) para pacientes con un requisito establecido de morfina oral de al menos 60 mg/d durante una semana o más. Se debe tener extrema precaución en cualquier paciente que inicie la terapia o que experimente un aumento de la dosis debido a que los efectos pico pueden no realizarse hasta 24-48 horas después de la aplicaci