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ANALGÉSICOS 42 Mecanismos del dolor y la nocicepción Fig. 42.6 Respuesta a bradicinina (Brad.) y prostaglandina de una neurona aferente nociceptiva. Los registros se hicieron a partir de una fibra aferente nociceptiva que inervaba un músculo, y los fármacos se inyectaron por vía arterial. Trazado...

ANALGÉSICOS 42 Mecanismos del dolor y la nocicepción Fig. 42.6 Respuesta a bradicinina (Brad.) y prostaglandina de una neurona aferente nociceptiva. Los registros se hicieron a partir de una fibra aferente nociceptiva que inervaba un músculo, y los fármacos se inyectaron por vía arterial. Trazados superiores: registros de una sola fibra que muestran las descargas causadas por la bradicinina sola (izquierda) y por la bradicinina tras la inyección de prostaglandina (derecha). Trazado inferior: registro de la frecuencia de descargas de una sola fibra en el que se muestra una potenciación de larga duración de la respuesta a la bradicinina tras la inyección de prostaglandina E2 (PGE2). Por sí misma, la prostaglandina no produjo descargas. (Tomado de Mense S 1981 Brain Res 225, 95.) © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. hiperalgesia inflamatoria en modelos animales. Las prostaglandinas sensibilizan las terminaciones nerviosas para la acción de otros agentes, en parte por inhibición de canales de potasio y en parte por facilitación –a través de reacciones de fosforilación mediadas por segundos mensajeros (v. capítulo 3)– de la apertura de canales catiónicos activados por las sustancias nocivas. Es interesante reseñar que la propia bradicinina induce liberación de prostaglandinas y, en consecuencia, ejerce un poderoso efecto de «autosensibilización» sobre las vías aferentes nociceptivas. Otros eicosanoides, como la prostaciclina, los leucotrienos y los derivados inestables del ácido hidroxieicosatetranoico (HETE) (capítulo 17), también pueden ser importantes en este ámbito. Los efectos analgésicos de los AINE (capítulo 26) se deben a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. Otros mediadores periféricos Las células lesionadas o isquémicas o los tejidos inflamados liberan diversos metabolitos y sustancias, incluidos el ATP, los protones (producidos por el ácido láctico), la 5-HT la histamina y el K+, muchos de los cuales afectan a las terminaciones nerviosas nociceptivas. El ATP excita las terminaciones nerviosas nociceptivas actuando sobre los receptores P2X3 homoméricos o los receptores P2X2/P2X3 heteroméricos (v. capítulo 16), ambos canales iónicos controlados por ligandos que son expresados selectivamente por estas neuronas. La regulación a la baja de los receptores P2X3, mediante ADN antisentido, reduce el dolor inflamatorio.4 Los antagonistas de este receptor son analgésicos en modelos animales y pueden ser desarrollados para su aplicación clínica. Es posible que también sean eficaces en el tratamiento de la tos. Otros receptores P2X (P2X4 y P2X7) se expresan en la microglía de la médula espinal. La activación da lugar a la liberación de citocinas y quimiocinas que posteriormente actúan sobre las neuronas vecinas para promover la hipersensibilidad. El ATP y otros mediadores de tipo purínico como la adenosina desempeñan funciones en el asta posterior, y otros tipos de receptores purinérgicos podrían plantearse como futuras dianas de fármacos analgésicos. En la periferia, la adenosina ejerce un efecto doble: sobre los receptores A1 causa analgesia, pero en los A2 provoca lo contrario. Un pH bajo excita las neuronas aferentes nociceptivas, en parte por medio de la apertura de los canales catiónicos activa4 Por el contrario, los ratones defectivos para P2X3 son bastante normales en este aspecto, posiblemente porque existen otros mecanismos. • La nocicepción es el mecanismo por el que los estímulos periféricos nocivos se transmiten al sistema nervioso central. El dolor es una experiencia subjetiva que no siempre se asocia a la nocicepción. • Los nociceptores polimodales (NPM) son el tipo más importante de neuronas sensitivas periféricas responsables de los estímulos nocivos. La mayoría son fibras C amielínicas con terminaciones que responden a los estímulos térmicos, mecánicos y químicos. • Los estímulos químicos que actúan sobre los NPM para producir dolor comprenden la bradicinina, los protones, el ATP y los vainilloides (p. ej., capsaicina). Las prostaglandinas sensibilizan a los NPM, lo que explica el efecto analgésico de fármacos tales como el ácido acetilsalicílico, sobre todo en presencia de inflamación. • El receptor TRPV1 responde al calor nocivo y a los agonistas similares a la capsaicina. El mediador lipídico anandamida es un agonista de los receptores TRPV1, además de un agonista endógeno del receptor de cannabinoides. • Las fibras nociceptivas terminan en las capas superficiales del asta posterior, donde forman conexiones sinápticas con las neuronas transmisoras que se proyectan al tálamo. • Las neuronas NPM liberan glutamato (transmisor rápido) y varios péptidos que actúan como transmisores lentos. Los péptidos también se liberan en la periferia y contribuyen a la inflamación neurógena. • El dolor neuropático, asociado más a lesiones de las neuronas de la vía nociceptiva que a un estímulo periférico excesivo, suele ser un componente de los estados de dolor crónico y a menudo no responde bien a los analgésicos opioides. dos por protones (canales iónicos sensibles al ácido) y en parte por medio de la facilitación de los TRPV1 (v. anteriormente). La 5-hidroxitriptamina induce la excitación, aunque los estudios con antagonistas indican que, en el mejor de los casos, su función es de orden menor. La histamina también es activa, pero produce picor más que verdadero dolor. Se sabe que ambas sustancias se liberan localmente en los focos de inflamación (v. capítulos 15 y 17). En resumen, las terminaciones del dolor pueden ser activadas o sensibilizadas por acción de una amplia gama de mediadores endógenos cuyos receptores se ven a menudo regulados al alza o a la baja cuando existen alteraciones fisiopatológicas. ANALGÉSICOS FÁRMACOS OPIOIDES El opio es un extracto obtenido de la adormidera, planta de la especie Papaver somniferum, que contiene morfina y otros alcaloides afines. Se ha utilizado con motivaciones sociales y medicinales durante miles de años como inductor de euforia, analgesia y sueño, así como para prevenir la diarrea. Fue introducido en Gran Bretaña a finales del siglo XVII, siendo entonces administrado habitualmente por vía oral en forma de «tintura de láudano», la adicción a la cual gozó de cierta forma de reconocimiento social a lo largo de los 200 años siguientes. La situación cambiaría tras la invención de la aguja y la jeringa hipodérmica a mediados del siglo XIX, con lo que la dependencia de los opioides comenzaría a adquirir connotaciones más negativas (v. capítulo 49). booksmedicos.org 515 42 SECCIÓN 4 SISTEMA NERVIOSO Fig. 42.7 Estructuras de algunos analgésicos opioides. El área con fondo de color indica la parte de la molécula de morfina que es estructuralmente similar a la tirosina, el aminoácido N-terminal en las endorfinas. Se indican los átomos de carbono 3 y 6 en la estructura de la morfina. La diamorfina (heroína) es la 3,6-diacetilmorfina y la morfina es metabolizada por adición de una fracción de glucurónido en las posiciones 3 o 6. Corbett et al. (2006) revisaron la historia de la investigación sobre los opioides. ASPECTOS QUÍMICOS 516 La estructura de la morfina (fig. 42.7) fue establecida en 1902 y, desde entonces, se han estudiado numerosos compuestos semisintéticos (producidos por modificación química de la morfina) y completamente sintéticos. La figura 42.7 muestra los miembros importantes de cada clase química, con sus estructuras químicas dibujadas de tal modo que destacan las similitudes con la morfina. La morfina es un derivado del fenantreno con dos anillos planares y dos estructuras anulares alifáticas, que ocupan un plano situado aproximadamente en ángulo recto con respecto al resto de la molécula (v. fig. 42.7). Las partes más importantes de la molécula en lo que respecta a la actividad opioide son los grupos hidroxilo libres en el anillo bencénico, unidos por dos átomos de carbono a un átomo de nitrógeno. Se han obtenido variaciones de la molécula de morfina producidas por sustitución en uno o ambos hidroxilos (p. ej., diamorfina5 o 3,6-diacetilmorfina, codeína 3-metoximorfina y oxicodona). La petidina y el fentanilo se alejan más de la estructura básica de la morfina. La petidina se investigó inicialmente como un nuevo antimuscarínico, pero se descubrió que poseía 5 Aunque «diamorfina» es la denominación común internacional recomendada, este fármaco es más conocido como heroína. booksmedicos.org ANALGÉSICOS Analgésicos opioides • Terminología: – Opioide: cualquier sustancia endógena o sintética que produce efectos morfínicos que son bloqueados por antagonistas como la naloxona. – Opiáceo: compuestos como la morfina o la codeína que se obtienen de la amapola del opio o adormidera. – Analgésico narcótico: término anticuado para hacer referencia a los opioides; el término narcótico alude a su capacidad para inducir sueño. Desafortunadamente, el concepto de narcótico ha pasado de manera inapropiada a designar a las drogas en general (v. capítulo 49). • Los agonistas morfínicos más importantes son la diamorfina, la oxicodona y la codeína. • Los grupos más importantes de análogos sintéticos son las fenilpiperidinas (p. ej., petidina y fentanilo), los fármacos similares a la metadona, los benzomorfanos (p. ej., pentazocina) y los derivados de la tebaína (p. ej., buprenorfina). • Los analgésicos opioides pueden administrarse por vía oral, parenteral o intratecal. actividad analgésica opioide. Aunque la estructura de la metadona no indica una relación química obvia con la morfina, se cree que asume una conformación similar en solución. La sustitución de un sustituyente voluminoso en el átomo de nitrógeno de la morfina incorpora actividad antagonista a la molécula (p. ej., naloxona). RECEPTORES OPIOIDES © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. La posibilidad de que los opioides indujeran analgesia, junto con sus restantes efectos, interactuando con receptores específicos se planteó por primera vez en los años cincuenta, basándose en los estrictos requisitos estructurales y estereoquímicos que eran necesarios para el desarrollo de su actividad. No obstante, la noción de la existencia de receptores específicos solo fue aceptada tras el desarrollo de moléculas con actividad antagonista (p. ej., naloxona). Posteriormente, Martin et al. aportaron datos farmacológicos que demostraban la existencia de múltiples tipos de receptores opioides. Este grupo de investigadores propuso tres tipos diferenciados de receptores, denominados !, κ y σ.6 Más tarde, a principios de los años setenta, se utilizó la técnica de unión de radioligandos (v. capítulo 2) para demostrar la presencia de receptores ! en el cerebro. ¿Cuál es la razón por la que en el cerebro humano hay receptores específicos para la morfina, una sustancia presente en la adormidera del opio? Hughes y Kosterlitz argumentaron que debe haber una sustancia o sustancias endógenas en el cerebro que activan estos receptores.7 En 1975, comunicaron el aislamiento y tipificación de los primeros ligandos endógenos, 6 El «receptor» σ ya no es considerado un receptor opioide. Se postuló para explicar los efectos disfóricos (ansiedad, alucinaciones, malos sueños, etc.) producidos por ciertos opioides. Actualmente, está aceptado que estos efectos son consecuencia del bloqueo del poro del canal del receptor de NMDA, un efecto también producido por fármacos como la ketamina (v. capítulo 41). El término receptor σ también se ha empleado para designar otros sitios diferentes a los receptores de NMDA, habiéndose propuesto una subdivisión en subtipos σ1 y σ2. Estas proteínas pueden ser nuevas dianas farmacológicas para los trastornos psiquiátricos. 7 En la actualidad, puede parecer evidente que, si hay un receptor, es probable que también haya ya un ligando endógeno para dicho receptor, aunque fue la investigación y posterior descubrimiento de las encefalinas lo que dio crédito a esta hipótesis. Sin embargo, hay excepciones a esta regla. Por ejemplo, aunque hasta la fecha se han propuesto varios ligandos endógenos para el «receptor» de benzodiacepinas o para su sitio de unión en el receptor de GABAA, no se han obtenido resultados de aceptación general (v. capítulo 44). 42 las encefalinas. En la actualidad, sabemos que las encefalinas son solo dos de los integrantes de una familia más extensa de péptidos opioides endógenos conocidos colectivamente como endorfinas, todos los cuales poseen un residuo de tirosina en su dominio N-terminal. La estructura química de la tirosina incluye un grupo amino separado de un anillo fenólico por dos átomos de carbono. Esta misma estructura (fenol-cadena de dos átomos de carbono-grupo amino) está también presente en la estructura de la morfina (v. fig. 42.7). Probablemente solo se deba al azar (buena o mala suerte según la perspectiva de cada uno) que la adormidera sintetice una molécula alcaloide semirrígida, la morfina, parte de la cual se parece estructuralmente al residuo de tirosina de los péptidos opioides endógenos. Tras el descubrimiento de las encefalinas, los estudios farmacológicos y de unión a ligandos pusieron de manifiesto otro receptor, ", y se clonaron los tres receptores conocidos (!, " y κ). Posteriormente, otro receptor opioide (ORL1), con un mayor grado de homología de su secuencia de aminoácidos (>60%) con respecto a los receptores !, " y κ, fue identificado mediante técnicas de clonación, aunque el antagonista naloxona no se une a este nuevo receptor. La terminología utilizada para los receptores opioides ha sido sometida en los últimos años a diversas revisiones. En el presente capítulo emplearemos la terminología clásica. Los cuatro receptores opioides, !, ", κ y ORL1 son, todos ellos, receptores acoplados a proteínas G (v. capítulo 3).8 Los principales efectos funcionales derivados de su activación se resumen en la tabla 42.2 y la interacción de diversos péptidos opioides endógenos con los distintos tipos de receptores se resume en la tabla 42.3. También se muestran algunos fármacos que se emplean como herramientas experimentales para distinguir los diferentes tipos de receptores. El desarrollo de cepas de ratones transgénicos que carecen de cada uno de los tres tipos principales de receptores opioides ha permitido determinar que los efectos farmacológicos más significativos de la morfina, incluida la sedación, son mediados por el receptor !. Los cuatro receptores de opioides parecen formar complejos homoméricos, así como heteroméricos. De hecho, los receptores de opioides son bastante promiscuos y pueden formar heterómeros con receptores de otros tipos. Se ha demostrado que la heteromerización entre receptores de opioides les confiere características farmacológicas distintas de las observadas con los receptores monoméricos, y podría explicar algunos de los subtipos propuestos para cada receptor. Otro grado de complejidad quizás sea reflejo del «sesgo» (v. capítulo 3), por el que los diferentes ligandos que actúan sobre el mismo receptor de opioides provocan respuestas celulares distintas y un tráfico de receptores diferenciado (v. Kelly, 2013). AGONISTAS Y ANTAGONISTAS Los opioides no solo varían en cuanto a su especificidad de receptores sino también en su eficacia en los diferentes tipos de receptor. Así, algunos fármacos actúan como agonistas o como agonistas parciales en un tipo de receptor y como antagonistas o agonistas parciales en otro, lo que determina un cuadro farmacológico muy complejo. La morfina es, en realidad, un agonista parcial de los receptores opioides !. Ello puede sorprender a algunos médicos, ya 8 Los receptores opioides son poco comunes entre los receptores acoplados a proteínas G. Esto se debe, en primer lugar, al hecho de que hay numerosos (20 o más) péptidos opioides, aunque solo cuatro receptores. Por el contrario, la 5-hidroxitriptamina (5-HT), por ejemplo, es un mediador único que interactúa con varios (unos 14) receptores, lo que suele ser la pauta más habitual. En segundo lugar, los cuatro receptores se acoplan a los mismos tipos de proteína G (Gi/Go) y, por consiguiente, activan un mismo espectro de mecanismos efectores celulares. En cambio, otras familias de receptores (p. ej., los receptores muscarínicos) se acoplan a distintos tipos de proteínas G y, en consecuencia, dan lugar a diversas respuestas celulares (v. capítulo 13). booksmedicos.org 517 42 SECCIÓN 4 SISTEMA NERVIOSO Tabla 42.2 Efectos funcionales asociados a los principales tipos de receptores opioides Receptor (terminología clásica) ! Receptor (nueva terminología recomendada) " κ Tabla 42.3 Péptidos opioides endógenos y fármacos selectivos de receptores ORL1 MOPr DOPr KOPr NOPr Analgesia " κ ORL1 #-endorfina +++ +++ + – Leu-encefalina (++) +++ + – Met-encefalina ++ +++ + – Dinorfina + + +++ – Orfanina FQ/nociceptinaa – – – +++ Péptidos endógenos Supraespinal +++ ¿–? – Antiopioidea Espinal ++ ++ + ++ Periférica ++ – ++ – AGONISTAS Depresión respiratoria +++ ++ – – DAMGOb Constricción pupilar ++ Herramientas farmacológicas de investigación +++ – – – – + – DPDPE – ++ – – Motilidad ++ gastrointestinal reducida ++ + – Enadolina – – +++ – Euforia – – – Ro64-6198 – – – +++ Disforia y alucinaciones – – +++ – CTOPb +++ – – – Sedación ++ – ++ – Naltrindol – +++ + – Catatonia – – – ++ Nor-binaltorfimina + + +++ – Dependencia física +++ – – – SB 612111 – – – +++ +++ b ANTAGONISTAS a Originalmente se consideraba que los agonistas de los receptores ORL1 producían nocicepción o hiperalgesia, aunque más tarde se demostró que revierten los efectos analgésicos de los agonistas de los receptores ! endógenos y exógenos. que se trata de un potente analgésico que, a dosis elevadas, llega a causar la muerte por depresión respiratoria grave. Sin embargo, cuando se considera la activación de receptores presenta una menor eficacia intrínseca que los agonistas puros (v. capítulo 2). Otros fármacos opioides, en especial la codeína y el dextropropoxifeno, son calificados en ocasiones de agonistas débiles, debido a que sus efectos máximos, tanto analgésicos como adversos, son menores que los de la morfina. La buprenorfina es un agonista parcial que se disocia lentamente de los receptores de opioides. Provoca menos depresión respiratoria que otros opioides. Es un fármaco muy potente capaz también de antagonizar el efecto de otros opioides gracias a su alta afinidad y baja eficacia. La pentazocina combina cierto grado de agonismo κ y antagonismo ! (o agonismo parcial débil). Los fármacos con actividad agonista κ tienden a causar disforia más que euforia. Los antagonistas como la naloxona y la naltrexona apenas tienen efectos cuando se administran de forma individual a personas sanas, pero empeoran el dolor crónico y bloquean los efectos de los opioides. MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS OPIOIDES Probablemente, los opioides han sido estudiados con mayor intensidad que ningún otro grupo de fármacos, en un intento de conocer sus potentes efectos en términos moleculares, celulares y fisiológicos, y de aprovechar tal conocimiento para desarrollar nuevos fármacos que presenten efectos analgésicos mejores que los de la morfina. En todo caso, la morfina, definida por Osler como «la medicina del propio Dios», continúa siendo el patrón con el que se compara cualquier nuevo analgésico. 518 ! Acciones celulares Los cuatro tipos de receptores opioides pertenecen a la familia de los receptores acoplados a proteínas G i/Go. Así, los Nota: Los signos + representan actividad agonista; la actividad agonista parcial se reseña entre paréntesis; el signo – representa actividad débil o nula. a El ligando endógeno del receptor ORL1 aparece en la bibliografía tanto con la designación de orfanina FQ como con la de nociceptina. b DAMGO, DPDPE y CTOP son péptidos sintéticos. Receptores opioides • Los receptores ! son los responsables de la mayoría de los efectos analgésicos de los opioides y de algunos de sus efectos adversos (p. ej., depresión respiratoria, estreñimiento, euforia, sedación y dependencia). • La activación de los receptores " induce analgesia, aunque también puede ser proconvulsionante. • Los receptores κ contribuyen a la analgesia espinal y pueden inducir sedación, disforia y alucinaciones. Algunos analgésicos son agonistas κ/antagonistas ! combinados. • Los receptores de ORL1 también son miembros de la familia de los receptores opioides. Su activación determina un efecto antiopioide (supraespinal), analgesia (espinal), inmovilidad y deterioro del aprendizaje. • Los receptores σ no son verdaderos receptores opioides, sino que son el sitio de acción de determinados fármacos psicotomiméticos, aunque también se unen a algunos opioides. • Todos los receptores opioides guardan relación con las proteínas Gi/Go y abren canales del potasio (provocando hiperpolarización) e inhiben la apertura de canales de calcio (inhibiendo la liberación de transmisor). Además, inhiben la adenilato ciclasa y activan la vía de la MAP cinasa (ERK). • Podría haber heterómeros funcionales formados por la combinación de distintos tipos de receptores opioides o con otros tipos de receptores acoplados a proteínas G, lo que contribuiría a una mayor diversidad farmacológica. booksmedicos.org ANALGÉSICOS opioides ejercen potentes efectos sobre los canales iónicos de las membranas neuronales a través del acoplamiento directo de las proteínas G al canal. Los opioides facilitan la apertura de los canales de potasio (v. capítulo 4) e inhiben la apertura de canales de calcio controlados por el voltaje. Estos efectos de membrana reducen la excitabilidad neuronal (debido a que el aumento de la conductancia de K+ induce hiperpolarización de la membrana haciendo que la probabilidad de activar potenciales de acción sea menor) y disminuyen la liberación de transmisores (por inhibición de la entrada de Ca+). El efecto celular global es, por consiguiente, inhibitorio. No obstante, aumentan la actividad en algunas vías neuronales (v. fig. 42.4). Ello se produce mediante un proceso de desinhibición por medio del cual causan excitación de las neuronas de proyección por supresión de la actividad de las interneuronas inhibidoras, que inhiben tónicamente las neuronas de proyección (v. capítulo 37, fig. 37.2). Bioquímicamente, los cuatro tipos de receptores inhiben la adenilato ciclasa y producen activación de la cinasa MAP (ERK) (v. capítulo 3). Es probable que estas respuestas celulares sean importantes en la mediación de los cambios adaptativos a largo plazo que tienen lugar como respuesta a la activación prolongada de receptores y que, para los agonistas de receptores !, pueden relacionarse con el fenómeno de la dependencia física (v. capítulo 49). En consecuencia, a escala celular, los cuatro tipos de receptores opioides median efectos muy similares. Sus heterogéneas distribuciones anatómicas en el SNC dan lugar a las diferentes respuestas funcionales registradas con los agonistas selectivos para cada tipo de receptor. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Sitios de acción de los opioides en la producción de analgesia Los receptores opioides presentan una amplia distribución en el encéfalo y en la médula espinal. Los opioides son eficaces cuando se inyectan en dosis mínimas en diversos núcleos encefálicos específicos (como la corteza insular, la amígdala, el hipotálamo, la región SPG y el BRRV), así como en el asta posterior de la médula espinal (v. fig. 42.4). Existen datos que indican que la analgesia supraespinal con opioides implica la liberación de péptidos opioides endógenos, tanto en localizaciones supraespinales como espinales, y de que en la médula espinal existe también un componente de la analgesia derivado de la liberación de serotonina (5-HT) por parte de las fibras inhibidoras descendentes. La interrupción quirúrgica de la vía descendente del BRRV a la médula espinal reduce la analgesia inducida por morfina que ha sido administrada sistémicamente o microinyectada en localizaciones supraespinales, lo que implica que una combinación de los efectos en localizaciones supraespinales y espinales contribuye a la respuesta analgésica. En la médula espinal, la morfina inhibe la transmisión de impulsos nociceptivos a través del asta posterior y suprime los reflejos nociceptivos, incluso en pacientes que presentan sección de la médula espinal. Puede actuar presinápticamente para inhibir la liberación de varios neurotransmisores por parte de las terminaciones aferentes del asta posterior, o postsinápticamente, para disminuir la excitabilidad de las neuronas del asta posterior. También existen indicios (v. Sawynok, 2003) de que los opioides inhiben la descarga de las terminaciones aferentes nociceptivas en la periferia, particularmente en afecciones inflamatorias en las que la expresión de receptores opioides por parte de las neuronas sensitivas está incrementada. La inyección de morfina en la articulación de la rodilla, después de una intervención quirúrgica en ella, aporta una analgesia eficaz, lo que contraviene el arraigado principio de que la analgesia opioide es un fenómeno exclusivamente central. ACCIONES FARMACOLÓGICAS La morfina es el más característico de los numerosos analgésicos opioides, por lo que será tomada como compuesto de referencia. 42 Los efectos más importantes de este fármaco se registran sobre el SNC y el tubo digestivo, aunque se han descrito otros muchos de menor entidad en otros sistemas. Efectos sobre el sistema nervioso central Analgesia La morfina es eficaz en la mayoría de los tipos de dolor agudo y crónico, si bien los opioides son, en general, menos eficaces en el dolor neuropático que en los dolores asociados a lesión tisular, inflamación o crecimiento tumoral. Al ser, además, antinociceptiva, la morfina reduce el componente afectivo del dolor. Ello refleja su acción supraespinal, posiblemente en el sistema límbico, lo que es posible que se relacione con el efecto generador de euforia. Fármacos como la pentazocina comparten los efectos antinociceptivos de la morfina, pero tienen mucho menos efecto sobre la respuesta psicológica al dolor. Hiperalgesia Tanto en estudios en animales como en pacientes tratados con opioides para aliviar el dolor, la exposición prolongada a estos fármacos induce, paradójicamente, un estado de hiperalgesia en el que se registran sensibilización al dolor o alodinia (v. Lee et al., 2011). Ello puede manifestarse como una menor respuesta analgésica a una determinada dosis de opioide, aunque no debe confundirse con la tolerancia, que produce una disminución de la respuesta al fármaco, en buena parte debida a la desensibilización del receptor ! (v. más adelante) y que ocurre también con otras funciones inducidas por los opioides, además de en la analgesia. La hiperalgesia parece presentar componentes periféricos, espinales y supraespinales. En cuanto a las neuronas, los mecanismos que subyacen a este fenómeno aún no están claros, pero es posible que afecten a la activación de los receptores de NMDA y a la PKC. Además, la expresión del receptor P2X4 en la microglía está regulada al alza, y provoca la liberación de BDNF, transmisión de señales de TrkB y regulación a la baja del cotransportador de K+/Cl− KCC2. En ratones cuyo BDNF ha sido eliminado de la microglía no se produce hiperalgesia ante la morfina, mientras que la antinocicepción y la tolerancia se mantienen intactas. El grado de hiperalgesia inducida por opioides puede reducirse con ketamina (antagonista del receptor de NMDA), propofol, agonistas de los receptores $2-adrenérgicos e inhibidores de la COX-2. El cambio a otro opioide también puede reducir la hiperalgesia. A este respecto, la metadona resulta a veces una alternativa adecuada debido a que es un antagonista débil del receptor de NMDA. Euforia La morfina produce una fuerte sensación de placer y bienestar (v. también capítulo 49) que es un importante componente de su acción analgésica, puesto que la agitación y la ansiedad asociadas a enfermedades o lesiones dolorosas se ven reducidas. Cuando la morfina o la diamorfina (heroína) se administran por vía intravenosa, el resultado es un repentino «subidón» descrito en ocasiones como algo similar a un «orgasmo abdominal». La euforia producida por la morfina depende en buena medida de las circunstancias. En pacientes que presentan ansiedad es pronunciada, mientras que, en pacientes habituados al dolor crónico, induce analgesia, pero con una euforia escasa o nula. En tales circunstancias, algunos pacientes refieren inquietud en vez de euforia. La euforia está mediada por los receptores !, en tanto que la activación de los receptores κ produce disforia y alucinaciones (v. tabla 42.2). Así pues, los fármacos opioides varían en gran medida en lo que respecta a la euforia que generan; por ejemplo, no se produce de modo significativo con codeína o pentazocina. Hay indicios de que los antagonistas del receptor κ tienen propiedades antidepresivas que tal vez indiquen que en la depresión se puede producir una liberación de agonistas κ endógenos. booksmedicos.org 519 42 SECCIÓN 4 SISTEMA NERVIOSO Depresión respiratoria La depresión respiratoria, que determina un aumento de la PCO2, se manifiesta con dosis normales de morfina o compuestos afines aunque, en pacientes con dolor grave, el grado de depresión respiratoria generado puede ser menor de lo previsto. La depresión respiratoria está mediada por los receptores !. El efecto depresor se asocia a disminución de la sensibilidad de los centros respiratorios a la PCO2 arterial y a inhibición de la generación de ritmo respiratorio. Los cambios en la PCO2 son detectados por neuronas quimiosensitivas en diversos núcleos del tronco del encéfalo y medulares. Así pues, el incremento del CO 2 arterial (hipercapnia) suele dar lugar a un aumento compensatorio del número de respiraciones por minuto (VE). En algunas de las regiones quimiosensitivas, los opioides ejercen un efecto depresor de la respuesta hipercápnica, haciendo que el aumento de la VE sea insuficiente para contrarrestar el incremento de CO2. Los movimientos respiratorios se generan a partir de la actividad de un generador de ritmo (el complejo pre-Bötzinger) en la columna respiratoria ventral de la médula. Los receptores opioides ! se localizan en esta región y la inyección local de agonistas opioides hace disminuir la frecuencia respiratoria. La depresión respiratoria inducida por opioides no va acompañada de depresión de los centros medulares que controlan la función cardiovascular (a diferencia de lo que sucede con los anestésicos generales y otros depresores del SNC). Ello implica que la depresión respiratoria producida por opioides es mucho mejor tolerada que una depresión debida, por ejemplo, a un barbitúrico. No obstante, la depresión respiratoria es un efecto adverso peligroso de estos fármacos y, a diferencia de la causada por los fármacos depresores generales del SNC, puede registrarse con dosis terapéuticas. Es la principal causa de muerte en casos de intoxicación aguda por opioides. Depresión del reflejo de la tos Sorprendentemente, la depresión de la tos (efecto antitusivo; v. capítulo 28) no guarda una correlación estrecha con el efecto analgésico y depresor de la respiración de los opioides, y su mecanismo no está claro respecto a los receptores implicados. En general, el incremento de las sustituciones del grupo hidroxilo fenólico de la morfina aumenta el efecto antitusivo en relación con la actividad analgésica. La codeína y la folcodina suprimen la tos en dosis subanalgésicas, pero inducen estreñimiento como efecto adverso. # El dextrometorfano, el dextroisómero del analgésico opioide levorfanol, no presenta afinidad por los receptores opioides y su efecto supresor de la tos no se antagoniza con naloxona. Es un antagonista no competitivo de los receptores de NMDA, lo que podría explicar por qué en dosis altas produce efectos sobre el SNC similares a los de la ketamina, y tiene presuntamente acciones sobre los receptores σ. Se cree que actúa en varios lugares del tronco del encéfalo y el bulbo raquídeo para suprimir la tos. Además de su acción antitusígena, el dextrometorfano es neuroprotector (v. capítulo 40) y presenta una acción analgésica en el dolor neuropático (v. más adelante). Náuseas y vómitos Las náuseas y vómitos están presentes en el 40% de los pacientes a los que se les administra morfina y no parece que este efecto sea separable de la acción analgésica en un amplio espectro de analgésicos opioides. El lugar de acción es el área postrema (zona gatillo quimiorreceptora), una región del bulbo raquídeo en la que estímulos químicos de diferentes tipos inician el vómito (v. capítulo 30).9 Las náuseas y vómitos subsiguientes a la inyección de morfina suelen ser transitorios y desaparecen con la administración repetida aunque, en algunos individuos, persisten y pueden limitar el cumplimiento por parte del paciente. Constricción pupilar La constricción pupilar o miosis se produce por estimulación del núcleo oculomotor y está mediada por los receptores ! y κ. La miosis es una importante característica diagnóstica en la intoxicación por opioides,10 dado que la mayoría de las otras causas de coma y depresión respiratoria producen dilatación pupilar. En drogodependientes consumidores de opioides no se desarrolla tolerancia a la constricción pupilar, por lo que puede observarse en este tipo de consumidores de drogas, que pueden haber estado consumiendo opioides durante un tiempo prolongado. Efectos sobre el tubo digestivo Los opioides aumentan el tono y reducen la motilidad intestinal en diversas partes del sistema digestivo, lo que da lugar a estreñimiento, que puede ser intenso y muy problemático para el paciente.11 El consiguiente retraso del vaciamiento gástrico hace que la absorción de otros fármacos se vea considerablemente retardada. La presión en las vías biliares aumenta como consecuencia de la contracción de la vesícula biliar y la constricción del esfínter biliar. El uso de opioides ha de evitarse en pacientes que padezcan cólico biliar causado por colelitiasis, ya que el dolor puede intensificarse en vez de aliviarse. El aumento de la presión intrabiliar produce en ocasiones un incremento transitorio de la concentración plasmática de amilasa y lipasa. Probablemente, la acción de la morfina sobre el músculo liso visceral está mediada sobre todo a través de los plexos nerviosos intramurales, puesto que el aumento del tono se reduce o abole con la atropina. También está mediado parcialmente por una acción central, ya que la inyección intracerebroventricular de morfina inhibe los movimientos gastrointestinales de propulsión. El bromuro de metilnaltrexona (v. también capítulo 8) y el alvimopán son antagonistas de los opioides que no atraviesan la barrera hematoencefálica. Estos fármacos se han desarrollado para reducir los efectos adversos periféricos de los opioides, como el estreñimiento, sin que se registren disminuciones significativas de la analgesia o sin que se desencadene el síndrome de abstinencia en toxicómanos. Otras acciones de los opioides La morfina produce liberación de histamina por parte de los mastocitos, en una acción no relacionada con los receptores opioides. La petidina y el fentanilo no producen este efecto. En ocasiones, la liberación de histamina da lugar a efectos locales como urticaria y picor en el punto de inyección, o a efectos sistémicos como broncoconstricción o hipotensión. El efecto broncoconstrictor puede tener consecuencias graves en pacientes asmáticos, a los que no debe administrárseles morfina. Con dosis elevadas de opioides se registran hipotensión y bradicardia como consecuencia de su acción sobre el bulbo raquídeo. Cuando se utilizan morfina o fármacos similares, la liberación de histamina contribuye a veces al desarrollo de hipotensión. Los efectos sobre el músculo liso en localizaciones distintas a las digestivas o a los bronquios son leves, aunque a veces se registran espasmos en uréteres, vejiga y útero. Los opioides también ejercen efectos inmunodepresores complejos que pueden ser representativos de vínculos entre el sistema nervioso y la función inmunitaria. El significado farmacológico de tales efectos no se conoce aún con precisión, aunque existen indicios de que el consumo de drogas opioides a largo plazo deprime el sistema inmunitario humano y de que en drogadictos con sida el consumo de opioides tal vez agrave la inmunodeficiencia. 10 9 520 Un compuesto químicamente parecido, la apomorfina, es más emético que la morfina, debido a su acción agonista de la dopamina; pese a su nombre, no posee actividad sobre los receptores de opioides. La excepción es la petidina, que produce midriasis porque bloquea los receptores muscarínicos. 11 En el tratamiento del dolor, el estreñimiento es considerado un efecto adverso indeseado. Sin embargo, opioides como la codeína o la morfina se pueden emplear para tratar la diarrea. booksmedicos.org ANALGÉSICOS Acciones de la morfina • Sus principales efectos farmacológicos son: – Analgesia. – Euforia y sedación. – Depresión respiratoria y supresión de la tos. – Náuseas y vómitos. – Miosis. – Disminución de la motilidad gastrointestinal con estreñimiento. – Liberación de histamina con prurito, broncoconstricción e hipotensión. • Los efectos adversos más problemáticos son las náuseas y vómitos, el estreñimiento y la depresión respiratoria. • La sobredosis aguda de morfina produce coma y depresión respiratoria. • La diamorfina es inactiva en los receptores de opioides, pero se escinde rápidamente en el encéfalo, y da lugar a 6-acetilmorfina y morfina. • La codeína también se convierte en morfina, pero más lentamente, por el metabolismo hepático. TOLERANCIA Y DEPENDENCIA © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. La tolerancia a los diversos efectos de los opioides (es decir, el incremento de la dosis necesaria para producir un determinado efecto farmacológico) se desarrolla en pocos días durante la administración prolongada. Existe cierta controversia sobre si se desarrolla un grado significativo de tolerancia a los efectos analgésicos de la morfina, en especial en pacientes en cuidados paliativos con dolor intenso por cáncer (v. McQuay, 1999; Ballantyne y Mao, 2003). La rotación de fármacos (con cambio de un opioide a otro) se utiliza a menudo en clínica para evitar la pérdida de eficacia. Dado que es probable que la tolerancia dependa del porcentaje de ocupación de los receptores, el grado de tolerancia observado puede depender de la respuesta que es sometida a valoración, de la eficacia intrínseca del fármaco y de la dosis que se está administrando. La dependencia física es un estado en el que la retirada del fármaco produce efectos fisiológicos adversos, es decir, lo que se conoce como síndrome de abstinencia. La tolerancia y la dependencia se asocian a diferentes mecanismos celulares de adaptación (v. Williams et al., 2013; v. también capítulos 2 y 49). Estos fenómenos se registran, en buena medida, siempre que los opioides sean administrados durante más de unos pocos días. No deben, en cualquier caso, confundirse con la adicción (v. capítulo 49), en la que la dependencia física es mucho más pronunciada y la dependencia psicológica (deseo intenso de conseguir droga) es la principal fuerza que la impulsa. Tolerancia En experimentos realizados en animales, la tolerancia puede detectarse incluso con una única dosis de morfina. El fenómeno se hace extensivo a la mayor parte de los efectos farmacológicos de la morfina, incluidos analgesia, emesis, euforia y depresión respiratoria, mientras que afecta en mucha menor medida al estreñimiento y la miosis. Así, los adictos pueden recibir una dosis 50 veces superior a la dosis analgésica normal con una depresión respiratoria relativamente escasa, pero con estreñimiento y constricción pupilar significativos. Los mecanismos celulares responsables de la tolerancia se analizan en el capítulo 2. El fenómeno se desarrolla, en parte, por desensibilización de los receptores opioides ! (es decir, en la diana farmacológica) y, en parte, como consecuencia de los cambios adaptativos a largo plazo en los contextos celular, sináptico y de sistema (v. Williams et al., 2013). La tolerancia es un fenómeno general relacionado con los ligandos del receptor 42 opioide, con independencia de qué tipo de receptores actúen. Puede haber tolerancia cruzada entre fármacos que actúan en un mismo receptor, pero no entre opioides que actúen en receptores diferentes. En el contexto clínico, la dosis de opioide necesaria para conseguir un alivio eficaz del dolor puede aumentar por desarrollo de tolerancia, aunque ello no constituye un problema grave. Dependencia física La dependencia física se caracteriza por un síndrome de abstinencia bien definido. En animales de experimentación (p. ej., ratas), la retirada brusca de la morfina tras la administración repetida durante unos pocos días, o la administración de un antagonista como la naloxona, producen aumento de la irritabilidad, diarrea, pérdida de peso y diferentes patrones de conducta anómala, tales como sacudidas del cuerpo, retorcimientos, saltos y signos de agresividad. Estas reacciones disminuyen a los pocos días, si bien la irritabilidad y la agresividad anómalas persisten durante varias semanas. Los signos de dependencia física son mucho menos evidentes cuando el opioide se retira de forma gradual. En humanos, en ocasiones se registra síndrome de abstinencia cuando los opioides se retiran después de haber sido utilizados para aliviar el dolor durante días o semanas, con síntomas de intranquilidad, goteo nasal, diarrea, escalofríos y piloerección.12 Se han descrito numerosos cambios fisiológicos relacionados con el síndrome de abstinencia. Por ejemplo, la hiperexcitabilidad del reflejo espinal se registra en animales dependientes de la morfina y puede ser producida por administración intratecal o sistémica crónica de morfina. Las vías noradrenérgicas que emanan del LC (v. capítulo 39) también desempeñan un papel destacado en el síndrome de abstinencia; el agonista $2-adrenérgico clonidina (capítulo 14) puede emplearse para aliviarlo. La velocidad de descarga de las neuronas del LC se reduce con los opioides y aumenta durante el síndrome de abstinencia. En modelos animales, y también en humanos, el síndrome de abstinencia disminuye administrando antagonistas de los receptores de NMDA (p. ej., ketamina). ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS La tabla 42.4 resume las propiedades farmacocinéticas de los principales analgésicos opioides. La absorción de los congéneres de la morfina administrados por vía oral es variable. La de la morfina es lenta y errática, por lo que suele administrar por inyección intravenosa en el tratamiento del dolor agudo. No obstante, en el tratamiento del dolor crónico suele utilizarse la vía oral, para la que existen preparaciones de liberación lenta que aumentan la duración del efecto. También se utilizan con profusión las preparaciones de liberación lenta de oxicodona. La codeína se absorbe bien y, normalmente, se administra por vía oral. La mayoría de los fármacos morfínicos experimentan un considerable metabolismo de primer paso, por lo que su potencia es muy inferior por vía oral que cuando se inyectan. La semivida plasmática de la mayor parte de los análogos de la morfina es de 3-6 h. El metabolismo hepático es el principal modo de inactivación, generalmente por conjugación con glucurónido. Dicha inactivación tiene lugar en los grupos 3- y 6-OH (v. fig. 42.7), constituyendo estos glucurónidos una fracción considerable del fármaco presente en la circulación sanguínea. El morfina-6-glucurónido es más activo como analgésico que la propia morfina y contribuye de manera sustancial al efecto farmacológico. Se ha planteado la posibilidad de que el morfina-3-glucurónido antagonice el efecto analgésico de la morfina, aunque la significación de los hallazgos experimentales relacionados con dicho planteamiento está aún poco clara, ya que el metabolito presenta una afinidad escasa o nula 12 Produce piel de gallina, de ahí la expresión «pavo frío» utilizada para describir el efecto de retirada de morfina. booksmedicos.org 521 42 522 SECCIÓN 4 Fármaco Aplicaciones Vía de administración Aspectos farmacocinéticos Principales efectos adversos Observaciones Morfina Muy utilizada en los dolores agudos y crónicos Oral, incluida una forma de liberación mantenida Inyeccióna Intratecal Semivida de 3-4 h Se convierte en un metabolito activo (morfina-6-glucurónido) Sedación Depresión respiratoria Estreñimiento Náuseas y vómitos Prurito (liberación de histamina) Tolerancia y dependencia Euforia La tolerancia y los efectos de la abstinencia no son frecuentes cuando se utiliza como analgésico Diamorfina (heroína) Dolor agudo y crónico Oral Inyección Actúa con mayor rapidez que la morfina debido a su rápida penetración en el encéfalo Como la morfina No disponible en todos los países Se metaboliza a morfina y otros metabolitos activos Hidromorfona Dolor agudo y crónico Oral Inyección Semivida de 2-4 h Sin metabolitos activos Como la morfina, pero supuestamente menos sedante El levorfanol es similar, con mayor duración de acción Oxicodona Dolor agudo y crónico Oral, incluida una forma de liberación mantenida Inyección Semivida de 3-4,5 h Como la morfina Los argumentos a favor de su menor potencial adictivo carecen de fundamento Metadona Dolor crónico Mantenimiento de los adictos Oral Inyección Semivida larga (>24 h) Comienzo de acción lento Como la morfina, pero con menos efecto euforizante Puede acumularse La recuperación lenta hace que el síndrome de abstinencia se atenúe debido a su larga semivida Petidina Dolor agudo Oral Inyección intramuscular Semivida de 2-4 h Metabolito activo (norpetidina) que podría ser el responsable de los efectos estimulantes Como la morfina Efectos anticolinérgicos Riesgo de excitación y convulsiones Conocida como meperidina en EE. UU. Interactúa con los inhibidores de la monoaminooxidasa (capítulo 47) Buprenorfina Dolor agudo y crónico Mantenimiento de los adictos Sublingual Inyección Intratecal Semivida de alrededor de 12 h Comienzo de acción lento Inactiva por vía oral debido al metabolismo de primer paso Útil en el dolor crónico en Como la morfina, pero menos pacientes con sistemas de pronunciados La naloxona no corrige la depresión inyección controlados respiratoria asociada (por lo que no es adecuada para uso obstétrico) Puede desencadenar un síndrome de abstinencia de opioides (agonista parcial) SISTEMA NERVIOSO Tabla 42.4 Características de los principales analgésicos opioides © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Fármaco Aplicaciones Vía de administración Aspectos farmacocinéticos Principales efectos adversos Observaciones Pentazocina Sobre todo en el dolor agudo Oral Inyección Semivida de 2-4 h Efectos psicotomiméticos (disforia) Irritación en el lugar de la inyección Puede desencadenar un síndrome de abstinencia de opioides (efecto antagonista !) La nalbufina es similar Dipipanona Dolor moderado o grave Oral Semivida de 3,5 h (aunque están reseñadas cifras más altas) Además de los efectos similares a los de la morfina, produce psicosis Se comercializó en combinación con ciclicina, convirtiéndose en una droga i.v. muy popular Fentanilo Dolor agudo Anestesia Intravenosa Epidural Parches transdérmicos Semivida de 1-2 h Como la morfina Su elevada potencia permite la administración transdérmica El sufentanilo es similar Remifentanilo Anestesia Infusión intravenosa Semivida de 5 min Depresión respiratoria Inicio y recuperación muy rápidos Codeína Dolor leve Oral Actúa como profármaco Se metaboliza a morfina y a otros metabolitos activos Sobre todo estreñimiento No produce dependencia Solo es eficaz en el dolor leve Se usa también como antitusígeno La dihidrocodeína es similar Dextropropoxifeno Dolor leve Sobre todo oral Semivida de ∼4 h Metabolito activo (norpropoxifeno) con una semivida de ∼24 h Depresión respiratoria Puede producir convulsiones (posiblemente por acción del norpropoxifeno) Similar a la codeína Ya no se recomienda Tramadol Oral Intravenosa Buena absorción Semivida de 4-6 h Mareos Puede producir convulsiones No produce depresión respiratoria Mecanismo de acción incierto Agonista débil de los receptores opioides También inhibe la captación de monoaminas El tapentadol es similar Dolor agudo (sobre todo postoperatorio) y crónico a La mayoría de estos fármacos pueden administrarse en inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea. ANALGÉSICOS 42 523 42 SECCIÓN 4 SISTEMA NERVIOSO Tolerancia y dependencia • La tolerancia se desarrolla con gran rapidez. • El mecanismo de la tolerancia implica la desensibilización de los receptores y, por tanto, no es farmacocinético en origen. • La dependencia tiene dos componentes: – Dependencia física, asociada al síndrome de abstinencia y que dura algunos días. – Dependencia psicológica, asociada al deseo intenso de conseguir la droga y que dura meses o años; es rara en los pacientes a los que se administran opioides con fines analgésicos. • La dependencia física, caracterizada por síndrome de abstinencia al cesar la administración del fármaco, tiene lugar con agonistas de los receptores !. • El síndrome de abstinencia se ve precipitado por los antagonistas de los receptores !. • Para aliviar los síntomas de abstinencia pueden usarse agonistas del receptor ! de acción prolongada, como la metadona y la buprenorfina. • Algunos analgésicos opioides, tales como la codeína, la pentazocina, la buprenorfina y el tramadol, tienen mucha menos tendencia a producir dependencia física o psicológica. 524 por los receptores opioides. Los glucurónidos de morfina se excretan por la orina, por lo que, en caso de insuficiencia renal, a veces es necesario reducir la dosis. Los glucurónidos también llegan al intestino por medio de la excreción biliar y allí son hidrolizados, lo que hace que la mayor parte de la morfina sea reabsorbida (circulación enterohepática). Dada la baja capacidad de conjugación de los recién nacidos, en ellos la duración de la acción de los fármacos morfínicos es mucho mayor de lo normal. Dada la posibilidad de que incluso un nivel bajo de depresión respiratoria resulte peligroso, los congéneres de la morfina no han de utilizarse en el período neonatal ni deben emplearse como analgésicos durante el parto. La petidina (v. más adelante) es una alternativa más útil a estos efectos. Los análogos que carecen de un grupo hidroxilo libre en la posición 3 (p. ej., diamorfina, codeína) son convertidos en morfina, responsable de toda o parte de su actividad farmacológica. Con la heroína, la conversión se lleva a cabo rápidamente en soluciones acuosas y en el encéfalo, pero en el caso de la codeína el efecto es más lento y se produce en el hígado por el metabolismo. La morfina produce una analgesia muy eficaz cuando se administra por vía intratecal y a veces es empleada de este modo por los anestesistas, con la ventaja de que se ven reducidos, aunque no completamente evitados, los efectos de sedación y de depresión respiratoria. El remifentanilo es rápidamente hidrolizado y eliminado, presentando una semivida de 3-4 min. Ello tiene la ventaja de que, cuando se administra por inyección intravenosa en la anestesia general, la concentración del fármaco puede manipularse con rapidez cuando es necesario (v. capítulo 10 para consultar el modo en el que, en la infusión intravenosa, la velocidad de la elevación y de la disminución de la concentración plasmática depende de la semivida de eliminación). Para el tratamiento del dolor crónico o postoperatorio, los opioides se emplean con frecuencia «a demanda» (en analgesia controlada por el paciente). Según esta modalidad, a los pacientes se les proporciona una bomba de infusión que ellos mismos controlan, aunque la tasa máxima de administración queda limitada a fin de evitar la toxicidad aguda. Los pacientes presentan una tendencia escasa a utilizar dosis excesivamente grandes, con el consiguiente riesgo de dependencia. En general, suelen ajustar la dosis para conseguir una analgesia adecuada sin sedación excesiva, reduciéndola a medida que el dolor remite. Al controlar él mismo la analgesia, la ansiedad y la tensión del paciente son menores y el consumo de analgésico tiende realmente a ser menor. En el dolor crónico, en especial en el asociado a cáncer, los pacientes sufren en ocasiones episodios repentinos y agudos de aumento del nivel de dolor. Este tipo de episodios se han definido como de dolor intercurrente. Para hacerles frente, es necesario que exista la posibilidad de aumentar con rapidez la cantidad administrada de opioide. Ello ha dado lugar al desarrollo de parches transdérmicos sensibles al tacto, que contienen opioides potentes como el fentanilo y que liberan rápidamente el fármaco a la circulación sanguínea. La naloxona, un antagonista de los opioides, tiene una semivida biológica más corta que la mayor parte de los agonistas de los opioides. En el tratamiento de la sobredosis de este tipo de fármacos debe administrarse de forma repetida para evitar el efecto depresor respiratorio del agonista que se vuelve a manifestar cuando la naloxona ha sido eliminada. La semivida de la naltrexona es más prolongada. EFECTOS ADVERSOS Los principales efectos adversos de la morfina y los fármacos afines se relacionan en la tabla 42.4. La sobredosis de morfina produce coma y depresión, con miosis característica. Se trata mediante administración intravenosa de naloxona, que también sirve como prueba diagnóstica, ya que la falta de respuesta a este fármaco indica la posibilidad de que la causa del estado comatoso sea distinta a la intoxicación por opioides.13 El uso de naloxona implica el riesgo de precipitar un síndrome de abstinencia, dado que la intoxicación por opioides se da principalmente en toxicómanos. Variabilidad individual # La sensibilidad de los individuos a los analgésicos opioides varía, llegando a ser hasta 10 veces superior o inferior según los casos. Ello puede deberse a la alteración del metabolismo o de la sensibilidad de los receptores (para una revisión más extensa, v. Rollason et al., 2008). En el caso de la morfina, la reducción de la respuesta puede ser debida, en ocasiones, a mutaciones en diversos genes, entre los que se cuenta el del transportador del fármaco, la glucoproteína P (v. capítulos 9 y 11), el de la glucuroniltransferasa, que metaboliza la morfina, y el del propio receptor !. Las mutaciones en diversas enzimas del citocromo P450 (CYP) influyen en el metabolismo de la codeína, la oxicodona, la metadona, el tramadol y el dextrometorfano. La genotipificación puede en principio utilizarse para identificar a los individuos resistentes a los opioides, si bien la contribución del genotipo al pronóstico clínico ha de ser confirmado en la población en general. OTROS ANALGÉSICOS OPIOIDES Desde el punto de vista químico, la diamorfina (heroína) es la 3,6-diacetilmorfina. Puede considerarse un profármaco, dado que su gran potencia analgésica se atribuye a la rápida conversión a través de la cual se transforma en 6-monoacetilmorfina y morfina. Sus efectos son indiferenciables de los de la morfina por vía oral. Sin embargo, debido a su elevada liposolubilidad, atraviesa la barrera hematoencefálica más rápidamente que la morfina, produciendo un mayor «subidón» cuando se inyecta por vía intravenosa. Se cree que es menos emética que la morfina, aunque los datos obtenidos a este respecto son poco concluyentes. En el Reino Unido, aún se mantiene su uso como analgésico, aunque está prohibido en muchos países. La única ventaja con respecto a la morfina es su mayor solubilidad, que permite administrar volúmenes menores por vía oral, subcutánea o intratecal. Ejerce el mismo efecto de depresión respiratoria que la morfina y, por vía intravenosa, presenta una mayor probabilidad de generar dependencia. 13 La naloxona es menos eficaz revirtiendo los efectos de la buprenorfina, ya que este agonista se disocia muy lentamente de los receptores. booksmedicos.org © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. ANALGÉSICOS La codeína (3-metoximorfina) es más fácilmente absorbible por vía oral que la morfina, pero solo presenta una potencia analgésica del 20% en comparación con ella. Su efecto analgésico no aumenta de manera apreciable al aumentar la dosis. En consecuencia, se utiliza predominantemente como analgésico oral para dolores leves (cefalea, lumbalgia, etc.). Se metaboliza a morfina, además de pasar por glucuronidación en el hígado. Cerca del 10% de la población es resistente al efecto analgésico de la codeína, porque carece de la enzima desmetiladora que la convierte en morfina. A diferencia de la morfina, causa una euforia escasa o nula y rara vez produce adicción. A menudo se combina con paracetamol en preparaciones analgésicas patentadas (v. más adelante la sección referida al uso combinado de opioides y AINE). En relación con su efecto analgésico, la codeína produce el mismo grado de depresión respiratoria que la morfina, aunque lo limitado de la respuesta, incluso en dosis elevadas, hace que rara vez plantee problemas en su aplicación práctica. No obstante, sí induce estreñimiento. Este fármaco presenta una intensa actividad antitusígena y a menudo se incorpora a jarabes para la tos (v. capítulo 28). Muy similar desde el punto de vista farmacológico es la dihidrocodeína, que no presenta ventajas ni inconvenientes sustanciales con respecto a la codeína. La oxicodona se emplea para tratar el dolor crónico o agudo. La hipótesis de que actúa sobre el subtipo del receptor opioide κ no está aceptada del todo. Las tesis que sostienen que presenta menor efecto euforizante y menor potencial adictivo no parecen tener fundamento. Está disponible en forma de preparado oral de liberación mantenida, pero su derivación a la calle, donde los drogadictos machacan los comprimidos que contienen grandes cantidades del fármaco, ha hecho que se convierta en una droga importante (v. capítulo 49), en ocasiones denominada «heroína hillbilly». El fentanilo, el alfentanilo, el sufentanilo y el remifentanilo, derivados de la fenilpiperidina, presentan gran potencia analgésica, y sus efectos son similares a los de la morfina, aunque con un comienzo de