Opioides Velásquez PDF

Fármacos analgésicos opioides M. l. Ma.rtín Fontel les y C. Goi coec hea Garc ía • Introducción • Sistema opioide endógeno - Neurotransmiso res - Receptores opioides • Farmacocinética - Absorción - Distribución - Metabo lisn,o - Excreción • Acciones farn,acológicas - Analgesia - Efectos psicomirné...

Fármacos analgésicos opioides M. l. Ma.rtín Fontel les y C. Goi coec hea Garc ía • Introducción • Sistema opioide endógeno - Neurotransmiso res - Receptores opioides • Farmacocinética - Absorción - Distribución - Metabo lisn,o - Excreción • Acciones farn,acológicas - Analgesia - Efectos psicomirnéticos - Efectos respiratorios - Efectos card iovasculares - Efectos gastrointestinales - Efectos genitourinarios - Efe ctos sob re e l sistema inmunitario - Adicción, tolerancia y dependencia - Otros efectos • Reacciones adversas - Alteraciones psicomiméticas - Alteraciones respiratorias - Alterac iones ca rdiovasculares - Alteraciones gastrointestina les - Otros efectos adversos - Tox icidad aguda • Interacciones • Caracter ísticas diferenciales de los fármacos opioides. 1ndi cac iones terapéuticas - 1\11orf ina y análogos - Derivados fenilpiperidínicos - Metadona y análogos - Pentazocina - Opioides de acción mixta - Antagonistas LibrosMedicina.org a , INTRODUCCION «De entre todos los remedios que Dios Todopoderoso se ha dignado da r al hombre para rnitigar sus males, nin gu no es tan universal y eficaz corno el opio.» Esta frase, escrita por Thomas Sydenham en 1680, resu1ne 1nás de 6.000 años de la historia del opio. Ya desde las primeras referencias escritas a lo que podría ser opio, en tab lillas sumerias datadas 3000 años a.C ., el opio y sus derivados son considerados la mejor herramienta terapéutica disponible para el tratamiento del dolor. El opio (del griego opos,jugo), extraído de la a n1apo la (Papaver somniferum), fue también empleado po r los griegos y los romanos para aliviar el dolor , el cansancio y el sufrimiento . En 1803, el boticario alemán Fr ied rich WA. Sert ürn er, consig uió aislar el principal alcaloide del opio, al que deno1ninó morfina (en honor del d ios gr iego de los ensueños, Morfeo) . Posceriorn1ente se descubrirían hasta 20 componentes diferentes , entre ellos la codeína , la tebaína , la noscapina y la papaverina (tabla 12-1) . Pese a la frecuente utilización de los derivados opioides durante codo el sig lo XIX y principios del xx, poco se conocía sobre sus 1necanismos de acción . No sería hasta prin cipio s de la década de 1970 cuando se demostró la existencia de un sistema op ioid e end óge no , co n receptores especí ficos y ligandos selectivos de esos receptores. , a SISTEMA OPIOIDE ENDOGENO gEn 1973 se demostró la existenc ia de lu gares de fijación selectivos para sustancias opioides, en 1975 se ident ificaron los primeros ligandos endógenos y un año después se diferenciaroi1 tres tipos de receptores op ioid es. Esto con1pletó los requerimientos para definir el sistema opioide endógeno . Conocer este sistema y sus componentes permite comprender 111ejorlas acciones de los fármacos. Neurotr ansmi sores Existen tres familias de opioides endógenos de los que derivan secuencias pepcídicas con actividad opioide (tabla 12-2) . 209 21 O SECCIÓN 111 Sisten1a nervioso central Tabla 12-1. Principales alcaloides presentes en el opio PRESENCIA( % ) AL CALOIDE Morfina [analgés ico, antidiarreico, espasmógeno ] 10-15 Codeína (analgésico, 0,5 antitusígenol Tebaína lpro·convulsivantel 1 Papaverina lespasmo líticol 1 Noscapina [antítusígenol 10 Tabla 12-2 . Péptidos opioides endógenos PRECURSOR PéPTIDOSENDÓGENOS Proencefalina Met-encefalinas Leu-encefalina Proopiomela nocorti na Prodinorfina f~-Endorfina Dinorfinas A y 8 r1-Neoendorfina Pronocíceptina Nociceptina/orfanina FQ ¿? Endomorfinas La producción del principal precursor, la proopiom elanocortina , se localiza en las neuronas del núcleo arqueado y del núcleo del tracto solitario _, que proyectan sus axones hacia el sistema límbico y la médula espinal. Ade1nás se encuentran endorfinas en la hipófisis y en células pancreáticas y derivados de proencefalina y prodinorfma a lo largo de todo el sistema nervioso central (SNC) . Esta distr ibución incluye zonas relacionadas con el dolor (asta dorsa l de la médula), con la integración de sensaciones afectivas (hipocan1po, corteza cerebral), con el sistema nervioso autónomo (bulbo) y con el siste1na endocrino (eminencia inedia). Además, l1ay liberación de encefalinas fuera del SNC enlamédula suprarrenal, los plexos nerviosos, las glándu las exocri nas intestina les y, sobre todo en situaciones de inflamación, en muchos otros tej idos. Los últimos pépt idos opioides endóge nos descr itos son : la nociceptina/orfanina FQ (N/OFQ) y las endomorfinas 1 y 2. La N/OFQprocede de un precursor que también da lugar a otros polipéptidos activos. Aunque la N/OFQno comparte en su totalidad la estructura común a los demás péptidos opio ides endógenos , se considera un péptido opioide debido a su elevada afinidad . po r el receptor «huérfano» u ORL, un receptor asociado al sistema opioide endógeno (v. más adelante), aunque la localización del precursor de N/OFQ no coincide exactamente con la de otros péptidos opioides. Las endo1norfinas 1 y 2, cuyo precursor sigue siendo desconocido, l1an sido propuestas como los ligandos endógenos selectivos del receptor ~t. A pesar de su nombre, no tienen siinilitud estructural con la morfina . Su papel parece relacionado con la 1nodulación de las fases in iciales de la sensac ión dolorosa, pero la velocidad con la que inducen tolerancia y dependencia y su rápida degradación enzimática limitan su potencial terapéutico . postu lar la existencia de varios tipos de receptores . En la actualidad se acepta que hay tres tipos de receptores opioides, denominados clásicamente µ, 6 y K , y se dispone de argumentos para incluir al receptor O RL, al1ora denon1inado NOP. No hay unanimidad en cuanto a la denom inación ade cuada para los receptores opioides. En función de sus acciones far1nacológicas se clasificaron como µ, 6 y K, que a su vez se subdividen en subtipos (µ 1 y µi; 6 1 y 6 2, K 1, K 2 y K 3), en función de la afinidad de distintos agonistas . Más tarde se clonaron los tres tipos de receptores y se denom inaron MOR (receptor opioide µ) , DOR (receptor opio ide 6) y KOR (receptor op ioide K), pero l1asta el momento no se ha11clonado separada1nente los subtipos funcionales (tabla 12-3) . La Unión Internacional de Far1nacología (IU PHAR) ha propuesto una nueva denon1inac ión (OPI, OP2 y OP3) en func ión del orden crono lógico de clonación (6, K, µ) . Los receptores opioides pertenecen a la fam ilia de receptores con siete segmentos transmembranarios, acoplados a proteínas G, sensibles a Toxinapertussís.Por ot ra parte, se ha propuesto la existencia de agrupaciones receptoria les que pudieran explicar diferenc ias farmaco lógicas, en genera l dímeros : µ-6 y 6-K. Estas agrupaciones podrían explicar algunas discrepanc ias entre la farmacología, los ensayos de unión a receptor y los receptores clonados. Las neuronas opioides liberan péptidos que se unen a receptores de localización presináptica y bloquean la transmisión del estímu lo nervioso (fig. 12-1) . La unión del opioide al receptor provoca, med iado por la subunidad a de la proteína G, la inh ibic ión de la actividad de la adeni lilciclasa, responsable de la transformación de adenosintrifosfato (ATP) a adenosinmonofosfato cíclico (AMPc), disminuyendo así las concentraciones de AMPc intracelular y la disponibilidad de energía. Por otra parce, las subunidades y y de la proteína G actúan modulando los canales de K• y Ca 2• . La activación de los receptores µ y 6 provoca la apern1ra de los canales de K., mientras que los recepto res K provocan el cierre de deten n inados canales de Ca 2• . Al localizarse de 1n anera preferente en el terminal presináptico, cuando se abren los canales de K+, éste escapa de la neurona y se hiperpolariza la membrana, lo que la hace menos excitab le. Si se cierran los Q LibrosMedicina.org Receptores opioides La existencia de distintos fánnacos op ioides, co11 acciones farmacológicas diferentes y sin tolerancia cruzada, llevó a Tabla 12- 3. Localización del ARNm de los receptores opioides en el sistema nervioso central Receptoropioideµ (MOR) Receptor opioideK (KOR) Caudado-putamen Tálamo Amígdala Núcleos del rafe Sustacia gris períacueducta l Ganglios de la raíz dorsa l Médula I y 11,Vy VI1111y IV) Hipocampo Corteza [capa IV)no frontal Tubérculo olfatorio Amígdala Núcleo accurnbens Tálamo Hipotálamo Sustancia negra Sustancia gris periacueductal Ganglios de la raíz dorsa l Médula 11y 11,111 a X) Caudado-putamen Receptoropioide6 (DOR) Corteza (capas 11.111, Vy VI) Caudado-putamen Tubérculo olfatorio Amígdala Ganglios de la raíz dorsa l Médula 11a VIIIy X) Hipotálamo Mesencéfalo ReceptoropioideNOP Hipocampo Cerebrelo Estriado CAPÍTULO 12 > Fárn,acos analgésicos opioides 211 Tabla 12-4, Localización periférica de los receptores opioides laseñal Linfoci tos T y B Macrófagos Monocitos 1ntraarticular , Aparato digestivo Pulmón Trompas de Falopio Riñón l=, -. - Receptor opioide Péptido opioide 1nterneurona opio ide Figura 12-1 . Efecto de los opioides sobre la transmis ión sináptica. Unión a receptoresopioides Activación de proteínas G 110 1 JAct ivación Apertura de canales de K+ adenili lciclasa 0 J [AMPc] l Cierre de canales de t [Ca2+] e 1 1 Cas i codos los fármacos opioides se absorben en el aparato gastrointestinal, aunque la biodisponibilidad es variable: la loperamida carece de biodisponibilidad oral, la morfma tiene una biodisponibilidad del 25 o/oy la codeína o la metadona llegan al 60 % . Esta variabilidad se debe tanto a la diferente absorció11 como al metabolismo de primer paso hepático. La adn1inistración por vía oral está indicada para el trata miento del dolor en pacientes an1bulatorios y en usos no analgésicos (antitusígeno o antidiarreico). No es de elección cuando se requiere w1a analgesia rápida, ni en pacientes con alteraciones gastrointestinales, por la dificultad para predecir la eficacia terapéutica y la toxicidad. La administración por vía transdérmica tiene gran importancia para el tratamiento del dolor crónico . Tanto el fentanilo con10 la buprenorfina están disponibles en parches transdérn1icos de liberación sostenida . Esta vía es cómoda para el paciente; los niveles plasmáticos se n1ancienen estables durante 48-72 horas, aunque el inicio se demora 12-16 horas. Si se detecta cualquier síntoma de sobredosificación, debe retirarse el parche inmediatamente; se detectan concentraciones plasmáticas hasta transcurridas 24 horas de la retirada. Otra vía de adn1inistración interesante es la transn1ucosa, que se emplea para administrar fentanilo para el tratamiento del dolor irruptivo. Se dispone de dos formas: intranasal y LibrosMedicina.org 1 Menor disponi bilidad de energía 2 Hiperpolarización (desensibili zación) de la membrana celula r 3 + 1 Reducción de li beración de neurot ransmisores Figura 12-2. Mecanismo de transducción de los receptores opioide s. (.'; RECEPTORESOPIOIDES canales de Ca 2 • , se reduce su concentración intracelular y, al ser este ión fundamental para la liberación de neurotransn1isores, disminuye su liberación (fig. 12-2) . Los receptores opioides se localizan en los ganglios de la raíz dorsal de la médula espinal, en las raíces dorsales del asta posterior de la médula y en numerosas estructuras supraespinales. Durante mucho tiempo se creyó que los receptores opioides estaban limit ados a estas localizaciones, pero en la actualidad se sabe que también se localizan en la periferia (tabla 12-4 ) y que su presencia se incrementa en situaciones de inflatnación. Los fármacos opioides son moléculas no peprídicas sintéricas o sem1srntet1cas, que se unen a uno o mas receptores opioides. En la tabla 12-5 se tnuestran los más utilizados, clasificados en función de su estructura química . • • • / • I t FARMACOCI NÉTICA Son recepto res acoplados a proteínas G,10, de localización presináptica y postsinápt ica, que se clasi fica n en varios t ipos funda mentales. • Rece ptor µ - Se han descrito dos var iantes de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP] en seres humanos con significado biológico. - Abre los canales de potasio. - Es responsable de muchos de los efectos adversos asociados al uso de opíoides. - Es la pr incipal diana de los analgésicos opioides más ut ilizados. • Rece ptor 6 - Comprende dos subtipos: 01 yo2• - Abre los canales de potasio. - Está local izado fundamenta lmente en la perifer ia y es el más abundan te en ta corteza cerebral. • Rece ptor K - Comprende tres subt ipos: K,.K2 y K3. - Cierra tos canales de calcio. - Produce disforia y, por ello. sus agonistas son menos adictó genos. - Cont ribuye a ta analgesia espinal. Abso rción • Rece ptor NOP Existen presentaciones de fárn1acos opioides para adn1inistración entera!, parenteral, percutánea o transmucosa; la elección de la vía depende de la indicación, del paciente y de su estilo de vida. - Se han descrito dos variantes de SNP en seres humanos con significado biológ ico. - Inhibe la adenililc iclasa. - Abre tos canales de potasio. SECCIÓN 111 Sisten1a nervioso central 212 Tabla 12-5. Clasificación de los principales fármacos opioides según su afinidad '. • Análogos de morfina HO '7 1 :::..... o ···... H Buprenorfina Deriv ados fen ilpip er idínicos Análogos de metadona ' DOR KOR OTROSMEC ANISMOS 11 +/- Codeína ++ Hidromorfona +++ Morfina +++ + + + + ++ Naltrexona --- -- Oxicodona +++ Fentanilos +++ Loperamida ++ ++ Meperidina ++ + Metadona ++ + Antagonista NMDA Propoxifeno ++ Antagonista NMDA Pentazocina +/- Naloxona NCH3 HO-•' MOR o ++ LibrosMedicina.org Tramado! + Inhibición de la recaptación de 5- HT. antagonis ta NMDA ++ Inhibición de la recaptación de NA ,...o Tapentadol H H + agonista; - antagonista; +/ - : agonista parcial: 5- HT: serotonina ; NA: noradrenal ina; NMDA: N-metil -o-aspartato. oral, la primera en forma de aerosol y la segunda en «caramelos», cuya absorción se realiza a través de la n1ucosa oral (co1no se consu1ne un caramelo); con ellas se obtienen efectos analgésicos en 15 minutos. También hay presentaciones de buprenorflna para utilización sublü1gual. Esta vía de administración está indicada en el tratamiento de do lores irruptivos, intensos y de corta duración. La vía parenteral sigue siendo la opción 1nás utilizada. La adn1inistración subcutánea permite la obtención de una buena analgesia de manera cómoda . La vía ü1tramt1scular, disponible para la morfina y otros opioides, no presenta in1portantes ventajas farn1acocméticas, aunque comparte con la administración subcutánea una mayor comodidad para el paciente. Por vía intravenosa se consigue un efecto rápido, pero pueden plantearse problemas, como náuseas y vóm iros, sobre todo cuando la ad1ninistración es en bolo. Para el manteni1niento de una buena analgesia en casos de cuadros muy dolorosos, como ciertos cánceres, se recomienda la infi.1sióncontinua, que permite el 1nanteni1niento de una concentración plasmática constante. Un sistema cada vez más empleado consiste en la implantación de sistemas portátiles de liberación constante o métodos de analgesia controlada por el paciente (PCA). Estos sistemas liberan el opioide directamente en el torrente circulatorio o el espacio epidural , y en el segundo caso, el paciente pt1ede modificar la dosificación según las necesidades, sin sobrepasar los límites impuestos al programar la bomba. Hasta el momento, esta forma de autoadministración no ha provocado problemas importantes de sobredosiflcación ni de adicción. Las vías centrales, como la epiduraJ o la intratecal, se utilizan también para ciertos dolores agudos, co1no el dolor del CAPÍTULO 12 parto y dolores posquirúrgicos . Estas vías permiten localizar mejor la zona de acci6n del opioide, disminuir las dosis necesarias y la incidencia de efectos adversos, tanto periféricos (p. ej., las alteraciones de la motilidad gastrointestinal) como centrales (p. ej., la somnol encia). Sin embargo , no carecen de efectos adversos, como prurito, náuseas y vón1itos o depresión respiratoria , por lo que se recomienda la observación y el estricto control de l paciente. Para obtener analgesia me tai11érica puede utilizarse metadon a, cuya acción queda n1ás localizada, aunque , por esta vía, su analgesia es de n1ás corca duración que la de m orfina. Distribución La elevada hidrofilia de la morfina detern1ina que su porcentaje de unión a proteínas no supere el 35 %. Otros opioides 1nás lipófilos (cod eína, heroína, 1netadona) tienen mayor casa de unión a proteínas, llegando en el caso de la buprenorfina al 96 %. La distribución de los opioides es buena y alcanzan concentraciones efectivas (incluso para los poco liposolubles como la morfina) en el SNC . Por lo tanto, todos los agentes opioides presentan un buen paso a través de la barre ra hematoencefálica, que es máximo para la heroína , el fentai1ilo y la codeÍ11ay más lin1itado para la morfina. Algunos fármacos , como la metadona y el fentanilo, se acumulan en los tejidos y sufren redistribución, lo que prolonga su semivida y su efecto. Metabolismo Fárn,acos analgésicos opioides 21 3 causa de que deportistas que consuman codeína puedan dar positivo en un control mtidopaje . t ACCIONESFARMACOLÓGICAS Las accion es farn1acológicas de los opioides dependen de su unión a los distintos ripos de receptores opioides y de su capacidad para estirnularlos o bloquearlos. Las diferencias entre los diversos fármacos se justifican por las distintas combinaciones de activación o bloqueo de receptores: no serán iguales los efectos de un agonista puro del receptor µ que los de un agonista del receptor µ/K o los de un agonista µ que es antagonista K. Estas posibilidades 1nultiplican los posibles efectos de los opioides y enriquecen sus aptitudes terapéuticas. Hasta el momento, la n1orfina no sólo es el fármaco de referencia con el que se compara la potencia ai1algésica de los nuevos com puestos , sino que contii1úa siendo el analgésico n1ás utilizado para el tratamiento de dolores que no responden al tratamiento con analgésicos antiinflamatorios. Por lo tanto, para exponer las principales accio11esfarmacológicas de los opioi des se utilizará la morfina cotno ejemplo, y después se descri birán algunas característica s específicas de otro s fárn1acos. Una interesante cai·accerística de los efectos de los opioides es el hecho de que se 111odificande acuerdo con las circunstancias en que se consuman. Los pacientes con dolor experimentan analgesia y una mejoría del estado anímico (euforia) que puede acompañarse de somnole11cia. La depre sión respiratoria es generalmente poco importmte . Sin ern bargo, en ausencia de dolor, los primeros consumos suelen provocar sensaciones de disforia, n1ás somnolencia y mayor riesgo de depresión respiratoria; también son más cotnunes las náuseas y los vó1nitos entre los consumidores que no sufren dolor, aunque estos efectos pueden aparecer en cualquier consunúdor. LibrosMedicina.org La in1nensa n1ayoría de los opioides son metabolizados por vía hepática. La morfina sufre conjugación con el ácido glucurónico, que da origen a morfina-3-glucurónido (M-3-G) y tnorfina-6-glucurónido (M-6-G), ambas con capacidad para atravesar la barrera hemacoencefálica (la M-6 -G es el doble de potente que la morfina) . Probablemente , la M-6-G desen1peña un importante papel en el 1nanteni111iento del efecto analgésico de la morfina , sobre todo en , . uso cron1co. La codeína también sufre metabolismo hepático, que da lugar a morfina (10 %). Probablemente, esta fracción es la responsable de su efecto analgésico . La heroína se metaboliza y da lugar a un metabolito acti vo, la 6-1nonoacetilmorfina. l:'lnto la heroína con10 este n1erabolito atraviesan fácihnente la barrera he1natoencefálica . Posteriormente, tras una segunda hidrolizació11, se converti rá en 1norfina, que probablemente sea el agente responsable del efecto farmacológico de la heroína. La mayor potencia de la heroína depende de su facilidad para atravesar la barrera hemaroencefálica. Excreción La forma de elinúnación más común es la vía renal. En el caso de la morf1na, la elinúnación es casi completa a las 24 horas en forma de M-3-G. Una pequeña proporc ió11 puede aparecer en las heces, por eliminación biliar. En el caso de los demás opioides, no existen grandes dife rencias con respecto a la excreción. Tanto la codeína como la heroína se eliminan parcialmente como morfina; ésta es la Analgesia gLa analgesia es el principal efecto farmacológico de la morfi- na. Se caracteriza porque: a) no se acompaña de pérdida de la conciencia; b) reduce la percepción de dolor y también de la sensación de sufrimiento, lo que mejora el estado anÍinico y la actitud; e) prácticamente no tiene techo analgésico , son los efectos secundarios los que limitan la dosis utilizable, y d) es una analgesia n1ediada por la estimulación del principal sistema endógeno relacionado con el control fisiológico del dolor, el sistema opioide. El efecto analgésico de los opioides puede producirse por escimulación de receptoresµ, K o 6. La mayoría de los opioi des que tienen utilidad terapéutica, con10 la morfina, actúan a través de la activación de receptores µ . .En el SNC, el primer punto en el qu e los opioides actúan es el asta posterior de la médula espinal , donde inhiben la crmsn1isión del estímulo doloroso hacia la vía ascendente espinoc.alámica . Los receptores µ que se localizan en esta zona son fisiológica1nente activados por péptidos opioides que se Liberan presináptican1ente desde neuronas descendentes, cuyos cuerpos se localizan en centros m.esencefálicos. La activación de estos receptores reduce la liberación de neurotransmisores facilitadores de la transmisión dolorosa. 21 4 SECCIÓN 111 Sisten1a nervioso central La estimulación de los receptores 6 provoca analgesia en animales de laboratorio, si bien no existen agonistas selectivos de este receptor disponibles en clínica. Algunos analgésicos actúan a través de la activación de los receptores K (co1no la pentazocina), pero la disforia que provocan limita su utilidad y son peor aceptados por los pacientes. La administración si1nultánea de 1norfina espinal y supraespinal activa receptores en dos áreas diferentes y da como resultado un efecto sinérgico, que permite reducir la dosifl.' cac1on. La analgesia opioide tiene tan1bién componentes periféricos cuya importancia se incrementa en los procesos inflamatorios. De hecho, una de las 11uevaslíneas de desarrollo de nuevos opioides intenta la síntesis de opioides que no atraviesen la barrera hematoencefálica, puesto que, de este modo, los efectos a11algésicosserían periféricos y se minimizarían algunos de los efectos adversos . Efectos psicomiméticos QLos efectos psicomiméticos opioides parecen independientes de las acciones analgésicas y se relacionan con vías y centros dopaminérgicos . Dependen de factores individuales, de la experiencia previa y de la prese11ciao la ause11ciade dolor en el momento del consumo. Estos efectos son los responsables de la capacidad adictiva de los opioides. Las principales estructuras anatómicas involucradas en los circuitos de recompensa son el núcleo accumbens, parte del tubérculo olfatorio y la región ventral del cuerpo estriado. Los tres subtipos de receptores opioides esráJ1 presentes e11 estas regiones. La administración de agonistas µ o 6 en estos centros pro1nueve la liberación de dopamina y activa los circuitos de recompe11sa; la administración de agonistas K o de antagonistas µ (naloxona) reduce la liberación de este neurotransmisor y tiene efectos aversivos. La actividad de los antagonistas demuestra la existencia de una liberación tónica de opioides, que controla los circuitos de recompensa. Otra estructura relacionada con modificaciones de la co11ducta y muy rica en receptores opioides es el Locuscmruleus, que tiene ca1nbién inervación noradrenérgica y está involucrado en la sinromarología del síndrome de abstinencia . Los opioides inhiben la actividad del locuscmruleus. A pesar de ello , la importancia clínica de la depresión respiratoria se ha sobreescin1ado con frecuencia . Ésta puede producirse sólo si existen otros procesos patológicos que afecten la función respiratoria, o si los opioides se utilizan junto con otros fár1nacos depresores del SNC (alcohol, anestésicos, tranquilizantes, etc.). En ausencia de estos factores, hay bajo riesgo (.-ledepresión respiratoria cuando se utilizan dosis analgésicas . En general, puede considerarse que dosis equianalgésicas de los diferentes opioides provocan grados equivalentes de depresión respiratoria . Los opioides muy liposolubles, que alcanzan rápidamente y en grandes concentraciones el SNC, . entranan mayor r.1esgo. En cuanto a los 1necanismos periféricos, dosis alcas pueden provocar rigidez 1nuscLilar que compron1eta la función respiratoria. Este problema reviste interés clínico sólo tras el uso de opioides potentes, co1no el fentanilo o sus derivados, cuando se en1plean en dosis elevadas como las necesarias en . anestesia. El efect o antitusí ge no es otro de los efectos opioides relacionados con el aparato respiratorio . Este efecto es independiente de la depresión respiratoria y está mediado por estimulación de receptores bulbares localizados en el centro de la tos . Es poco sensible aJ bloqueo por naloxona, y su potencia tampoco presenta una relación lit1eal con la potencia analgésica. LibrosMedicina.org Efectos respiratorios Las alteraciones respiratorias causadas por los opioides tienen un origen central y periférico. En ausencia de alteraciones de la conciencia puede detectarse leve depresión respiratoria, y la muerte por intoxicación opioide es causada por paro respiratorio. La depresión afecta a todos los parámetros que influyen en la eficacia de la función respiratoria : volumen minuto, frecuencia y ritmo . La depresión se debe, fundamentalmente, a la reducción de la sensibilidad de los centros respiratorios bulbares al dióxido de carbono; la estimulación por hipoxia se mantiene y la respiración voluntai·ia también puede continuar . La depresión de la sensibilidad al dióxido de carbono que se produce durante el sueño fisiológico se puede sumar a la depresión respiratoria inducida por opioides. Efectos cardiovasculares En pacientes normotensos y en las dosis analgésicas habituales, los opioides no provocan alteraciones i1nporcantes de los parámetros cardiovasculares. En dosis más elevadas o en pacientes lábiles, los opioides pueden inhibir los reflejos baropresores (depresión del reflejo vasopresor inducido por aumento de dióxido de carbono), producir vasodilatación periférica (arterial y venosa), reducir las resistencias periféricas y provocar hipotensión ortostática. Los 1necanisn10s responsables de estos efectos incluyen acciones centrales y periféricas y son bloqueados por naloxona. Cabe destacar que los opioides estimulan la liberació11 de histamina que, a través de la activación de receptores H 1, provoca vasodilatación . El prurito que presentan algunos pacientes es consecuencia de la vasodilatación periférica inducida por hista1nina. Puede aparecer tras la adn,inistración sisré1nica y acompafiarse de urticaria tras la administración subcutánea de algunos opioides como la n1orflna. Otros, co1no el fentanilo, liberan menos hisramina y, generalinente, carecen de estos efectos. Los efectos de los opioides en el miocardio no son evidentes en ausencia de enfern1edad; sin embargo, tienen interés e11algunos procesos patológicos, como la angina de pecho o el infarto agudo de miocardio, en los que, al reducir el dolor, el conswno de oxígeno y el estrés, tienen efecto cardioprotector. La circulación del SNC se afecta poco por los opioides, pero cuando aparece depresión respiratoria, el incren1ento de la concentración de dióxido de carbono provoca vasodilatación e incremento de la presión intracraneal, lo que contraindica, en principio, su uso en caso de trawnatismo craneal. CAPÍTULO 12 Efectos gastrointestinales Los opioides pueden modificar la actividad del aparato gastrointestinal, por activación directa de receptores localizados en él e, indirectamente, por activación de receptoresµ localizados en el área postrema. Las acciones directas afectan a codos los segmentos del aparato gastroir1testinal y regulan el tono, la motilidad y las secreciones . Con respecto al control de las secreciones, la activación de los receptores de las células parietales las incrementa, pero por ocro lado reducen la liberación de acetilcolína e incrementan la de so1natostatina, siendo el resultado variable. Con respecto a la motilidad gastrointestinal, los opioides tienen los siguientes efectos: a) en el estórnago reducen la motilidad, retardan el vacia1niento y au1nentan el tono a11tral; b) en las vías biliares contraen el esfínter de Oddi e incren1entan el tono (esto descarta su uso en el cólico biliar), y e) en el intestino delgado y grueso disminuyen todas las secreciones (biliares, pancreáticas e intestinales), aumentan el cono, incrementan los movimientos no propulsivos y reducen los movimientos propulsivos . Como consecuencia se retardan la digestión y el tránsito y se incrementa la absorción de agua, lo que favorece el estreñimiento . Las acciones indirectas, que involucran receptores situados en el SNC, se relacionan, sobre todo, con los efectos proen1éticos. En el área postrema de la médula , el estímulo de receptores opioides µ activa el centro quuniorreceptor del vórnito y puede provocar náuseas y vómicos. La variabilidad inrerindividual de este efecto es muy acusada e impredecible. Q Fárn1acos analgésicos opioides fina puede mejorar la inmunocompetencia por reducir el dolor. Por otro lado , el consumo crónico de opioides en ausencia de dolor (drogadicción) reduce la inmunidad y facilita las infecciones . Adicción , tolerancia y dependencia La capacidad para desarrollar fenómenos de adicción, tolerancia y dependencia es una de las características más interesantes y ampliamente estudiadas de los opioides . Estos fenómenos con frecuencia hacen dudar a la hora de introducir los opioides en el tratan1iento antiálgico. Este aspecto, que se tratará en el capítulo 20, aquí se abordará brevemente. La adi cción es el deseo compulsivo de consumir una sustancia. En el caso de los opioides, su capacidad para desarro llar adicción, especialmente cuando su consumo es recreativo, es 1nuy acusada porque el sistema opioide está muy involucrado en el control de los circuito s dopaminérgicos de recompensa, como se ha señalado anteriormente. En los pacientes en los que su uso está indicado por dolores incensos, incluso cuando el uso es prolongado, la tenden cia al abuso es excepcional. La tolerancia se n1anifiesta con10 una reducción del efecto analgésico que hace necesario incrementar la dosis. La toleranc ia se desarrolla , en grado variable, en todos los consumidores de opioides , pero rara vez constituye un problema insalvable. El desarrollo de tolerancia está relacionado con las interacciones del sistema opioide con otros sistemas reguladores de la neurotransmisión como el glutamaro y el óxido nítrico . En la actualidad se plantea la posibilidad del uso de fárn1acos, o combinaciones de fárn1acos, capaces de esti1nular simultáneamente los receptores opioides y de bloquear los receptores N--metil-o-aspartato (NMDA) o la síntesis de óxido nítrico como medio para prevenir el desarrollo de tolerancia. Cuando se interrumpe el consumo crónico, sea éste recreativo o terapéutico, se produce un síndrome de abstinenci a. El momento en que comienzan los síntomas está condicionado por la cinética de eliminación del opioide que se consuma. Así, si se consu1ne 1norflna o heroína, el síndrome comienza 6-8 horas después de la última to1na, mientras que tras el cese del consun10 de metadona se inicia a las 2448 horas, por su semivida pro longada. La intensidad y la duración ta1nbién dependen del fármaco ut ilizado y, por supuesto, de la forma de supresión y de l tiempo de consu1no. En ge11eral, la interrupción del rrata1niento cuando un paciente deja de sentir dolor no representa un inconveniente si se tiene la precaución de reducir la dosificación a medida que cede el dolor y prolongar la retirada durante 4 o 5 días . La hiperalgesia opioide es la exacerbación paradójica del dolor causada por el consu1no de estos analgésicos. Se puede sospechar un problema de hiperalgesia opioide si el con trol del dolor falla sin progreso de la enfermedad o aparece un dolor inexplicable o el incremento de la dosis agrava el cuadro . Aunque ha sido en los últimos años cua11do la hiperalgesia ha comenzado a ser considerada como un verdadero problema, su descripción data de 1870 y se publicó cuando se iJ1iciaba la administración parenteral de morfma. El mecanismo exacto que subyace a este fenómeno no está bien deterrninado . Participan la activación del siste1na gluta- LibrosMedicina.org Efectos genitourinarios El estímulo de los receptores µ y O aumenta el tono y las contracciones ureterales y reduce la diuresis. Además, incrementa el tono de los esfínteres y deprime el reflejo de vaciamiento vesical, lo que puede provocar retención urinaria. En el útero los efectos no son muy i1nportantes, aunque si la motilidad está muy estimulada por oxicócicos, la n1orfina puede restaurar los valores normales. Efectos sobre el sistema inmunitario Las acciones de los opioides en el sisten1a inmunitario, corno en otros sistemas, tienen un doble componente: algunas dependen de receptores opioides localizados en el sisce1na inmunitario, mientras que otras está11mediadas por 1necanismos neuronales. Los mecanismos que median los efectos directos aún no se conocen totalmente, pero parece que dependen de receptores µ y O,y es posible que participen otros tipos de receptores todavía no bien caracterizados . Los efectos indirectos dependen de la estimulación sünpática en la fase agt1da de la respuesta inn1unitaria y de la modulación de la actividad del eje hipotálan10-hipófisis-suprarrenal en la fase crónica . Aunque en animales de experimentación está bien establecido el efecto inrnunosupresor de los opioides, en la clínica los efectos no son can evidentes, ya que el dolor intenso también provoca inmunosupresión, como se ha demostrado en pacientes con cáncer, en los que el tratarniento con mor - 21 5 216 SECCIÓN 111 Sisten1a nervioso central matérgico, el aumento de actividad de la proteincinasa C dependiente del calcio, la activación glial, con participación de los receptores análogos de To/L(TLR), y el desacoplamiento de los receptores opioides de sus sistemas de transducción. Otros efectos Los opioides producen otros efectos , menos importantes, que presentan mayor variabilidad según la molécula utilizada y que dependen del estín1ulo de receptores centrales y periféricos . Ya se ha hecho referencia a este efecto en el aparcado correspondiente a efectos respiratorios. Rigidez muscular. Se debe a un desequilibrio hipotalámico en el control de la ten1peratura. El consumo crónico puede causar discreta hipertermia. Hipotermia. Los opioides aumentan la liberación de la hormona del crecimiento y reducen la liberación de hormonas liberadoras hipocalámicas (corticotropa , gonadotropa). Como consecuencia, se reducen los niveles de las horn1011as sexuales. Este déficit está infradiagnosticado, es más importante en consumidores crónicos porque tiene repercusión en la calidad de vida y favorece la osteoporosis. Alteraciones Frecuentes Agudos Náuseas Vómitos Somnolencia Inestabilidad Confusión Crónicos Estreñim iento Náuseas y vómitos Esporádicos Sequedad de boca Inquietud Prurito Alucinac iones Mioclonías Infrecuentes Depresión respirato r ia Dependencia de relación del paciente con el medio. Tienen especial importaJJcia en tratamientos crónicos, porque en este caso la distninución del estado de alerta lleva aparejada una reducción de la calidad de vida del paciente. Aunque la presencia de déficit cognitivo ha sido aceptada corno un problema del consumo de opioides, no hay pruebas basadas en la evidencia de que este problen1a se presente de modo habitual . neuroendocrinas. Alteraciones res piratorias La depresión respiratoria es el efecto adverso n,ás ten,ido cuando se utilizan opio ides. Tiene con,ponentes centrales y periféricos y afecta a todos los parámetros de la función respiratoria. En los pacientes con dolor intenso , la depresión respiratoria es muy infrecuente, a menos que exista patología respiratoria añadida . De hecho, si un paciente está recibien do dosis altas de un opioide y cede el dolor , existe riesgo de depresión respiratoria. También es i1nportante el riesgo en recién nacidos, dado que los opioides atraviesan bien la barrera placentaria, y la barrera hematoencefálica del feto y del recién nacido es 1nás permeable. El uso conjunto de otros depresores tambié11 aumenta el riesgo: alcohol, ansiolíticos y anestésicos, entre otros. Probable111ente, el riesgo de depresión respiratoria esté sobrevalorado y, aunque no debe olvida1·se, es un problen,a que no constituye una contraindicación ni una restricción que limite su uso. LibrosMedicina.org Es importante conocer este efecto puesto que es pacognomónico de la intoxicación opioide, que se caracteriza por pupilas puntiformes, depresión respiratoria y coma. El efecto está n1ediado por receptores µ y K localizados en la inervación parasitnpática de la pupila. Se desarrolla muy poca tolerancia a este efecto. Miosis. Tabla 12-6. Efectosadversos de los opioides Dosis altas de opioides tienen un efecto proconvulsivante que responde mal al tratamiento con anticonvulsivantes tradicionales. Los mecanisn,os implican la excitación de grupos de neuronas piran, idales hipotalá111icasy afecta especialmente a los niños. Convulsiones. • REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas derivadas del uso de opioides pueden deducirse de sus acciones farmacológicas y se resumen en la tabla 12-6 . Muchas de ellas están directamente relacionadas con las concentraciones que se alcanzan en el SNC. Los opioides más liposolubles son los que presentan reacciones adversas más graves, ya que la velocidad de paso de la barrera hematoencefálica es mayor. A continuación se reseña11las n1ás importantes por su interés clínico, sin mencionar los 1necanis1nos subyacentes, descritos en el apartado anterior. Alteraciones psicom iméticas Al inicio del consumo puede aparecer disforia, más frecue11te en consumidores sin dolor (drogas de abuso) y cuando el fármaco utilizado estimula receptores K. La somnolencia y el estado de ensoñación pueden considerarse una reacción adversa cuando reducen la capacidad Alteraciones ca rdiovasculares Los efectos cardiovasculares no son importantes y, por consiguiente, ta111pocoson graves sus efectos secu11darios relacionados con alteraciones de la función cardiovascular. Puede producirse hipotensión ortostática leve, por inhibición de reflejos vasopresores y por la vasodilatación. La urticaria y el prurito , consecuencia de la liberación de histamina, no son graves, pero sí frecuentes . La vasodilatación puede incrementar la presión intracraneal. Esto no constituye un problema con repercusión clínica en ausencia de otras alteraciones , pero sí entraña riesgo si la presión intracraneal está u1crementada (hemorragias, hematomas, etc.). Alteraciones gastrointestinales El estre.ñimiento pertinaz es uno de los efectos adversos 1nás comunes en los pacientes tratados con opioides. Aparece de CAPÍTULO 12 () REACCIONESADVERSAS • Las náuseas y los vómitos son la principal causa de intolerancia al tratamiento en las primeras etapas, y no todos los pacientes desarrollan tolerancia a es tos efectos. • El est reñimiento es un efecto adverso para el que no se desarrolla tolera ncia y debe advert irse a los pacientes desde el inicio de la indicación de un opioide. • La depresión respirator ia es infrecuente en pacientes con dolor. • La somno lencia y el estado confusiona l son especia lmente peligrosos en pacientes ancianos, por el dete rioro cognitivo y el aumento del riesgo de caídas . • El prurito es un efecto adverso , también infrecuente, pero que alte ra la calidad de vida del paciente has ta el punto de ser cau sa de abandono del tratam iento. • Todos los analgésicos opioides producen tolerancia, pero es auto limitada, es dec ir, su desarrollo tiene un límite, y genera lmente es posible alcanzar dosis analgésicas eficaces. • La dependencia psicológica asociada al uso de opioides no aparece si se lleva un control adecuado, y nunca puede considera rse un obstáculo al establec imiento de un tratam iento analgés ico cron1co forma temprana y no se desarrolla tolerancia en caso de uso crónico. Cuando se administran fármacos opioides, es conveniente el uso simultáneo de laxantes que eviten su apari.' ClOn. Fárn1acos analgésicos opioides 21 7 en general, el médico utiliza los opioides incluso con excesiva prudencia. Otra posible causa de intoxicación es el consumo excesivo accidental, por repetición involuntaria de la con1a o, en el caso de un drogadicto heroinómano, por consumir una partida de mayor pureza. Por último, la sobredo sificación puede deberse a un intento de suicidio en pacientes o e11consu1nidores recreacionales. Los síntomas más característicos de la intoxicación por opioides corresponden a una depresión central generalizada, que puede conducir a apnea, coma por hipoxia y muerte . El coma opioide se acompaña de miosis bilateral y siméu·ica, muy acentuada (pupila punciforme), que permite diferenciar el coma causado por consumo de opioides de otros tipos de depresió11 respiratoria. Si la hipoxia se prolonga, la miosis cede y aparece midriasis. Además de estos síntomas, hay falta de tono muscular, cianosis, anuria y en niños pueden aparecer convulsiones. El tratanlienco farn1acológico consiste en la adn1inistración de naloxon a por vía intravenosa lenta, que debe repetirse hasta revertir la depresión respiratoria, individualizando siempre la pauta de administración. Esto será posible siempre que la hipoxia no haya causado daños r1euronales . Es in1portance recordar que la sen1ivida de la naloxona es más breve qt1e la de la morfina o la heroína, y mucho 1nás que la de metadona, por lo que el paciente debe permanecer vigilado para evitar el riesgo de recaídas. Un cuadro de intoxicación aguda en el que intervengan más fármacos no es contraindicación para el uso de naloxona, aunque su eficacia puede ser menor. g LibrosMedicina.org Las náuseas y los vómicos también aparecen especialmente en el inicio del tratamiento y, aunque se desarrolla tolerancia, pueden llegar a impedir el uso de opioides . El au.1nento del tono de la fibra lisa provocado por los opioides explica su contraindicación (relativa) en el tracamie11to de dolores de tipo cólico. También pueden generar dificultad en las maniobras de incubación. Para evitar estos problemas, se recomienda la administración conjunta de relajantes de la fibra muscular lisa. Otros efectos adversos En el sistema genitourinario incrementan el cono de las vías urinarias, lo que constituye una contraindicación relativa para su uso en los dolores de origen ureteral. En caso de consumo prolongado, los opioides pueden provocar una ligera inmunodepresión, aunque es poco evidente en pacientes con dolor. La adicción, la tolerancia y la depende11cia son, junto con la depresión respiratoria, las principales causas de la opiofobia. Co11sciruyen un problema real., pero nunca w1a contraindicación para el uso de opioides . Concentraciones alcas de opioides en el SNC pueden causar convulsiones, con 1nayor frecuencia en niños. t INTERACCIONES El efecto opioide puede modificarse por el consumo de inductores enzünáticos co1no el tabaco o los barbitúricos, que afectan fundamentalmente a la actividad de los opioides que generan metabolitos activos (meperidina), de los que deben biotransformarse para ser activos (codeí11a) o de aquellos cuya semivida es prolongada porque se 1netabolizan lentamente (1netadona). Todos los fár1nacos depresores del SNC (anestésicos, neurolépticos, alcohol, etc.) potencian los efectos depresores de los opioides . Algunas interacciones de los opioides son dependientes de l mecanisn10 de acción; por ejen1plo, la n1eperidina, el tramado) o el tapenradol no deben administrarse junco con fármacos que modifiquen la actividad del sistema serotoninérgico (inhibidores de la 1nonoaminooxidasa, inhibidores de la recapcación, etc.) porque su efecto analgésico se basa, en parre, en su capacidad para modificar la recaptación de serotonina. Numerosos fármacos se utilizan junto con los opioides por su capacidad para incre1nenrar la analgesia opioide (ta- Toxicidadaguda bla 12-7) . Constituye una urgencia médica importante porque pone en peligro la vida . Es importante idenciflcar los síntomas y conocer su tratam1ento. Puede ser causada por consumo excesivo de origen yatrogénico, generalmente por sobredosificación debida a un cálculo erróneo, atu1que en la práctica es infrecuente porque, DIFERENCIALES t CARACTERÍSTICAS , DE LOS FARMACOSOPIOIDES. INDICACIONESTERAPÉUTICAS En la tabla 12-8 se indican los principales usos terapéuticos de los opioides. 218 SECCIÓN 111 Sisten1a nervioso central Tabla 12-7 . Interacciones con coadyuvantesen analgesia 1. A nivel periférico - Antii nflama torios no estero ideos 0 .-·:,,· ' . •• . '' . :y 2. En los troncosnerviosos 1 - Anestésicos locales 3. En el asta dorsal de la médula • y• : - lnhib idores g lu tama térgicos: Car bamazepina Lamo tr ig i na Fenitoína Dextrometorfano Gabapentina Metadona Ketamina Valproato - lnhibidores GABA-érgicos: Baclofeno Benzodiazepinas Valproato Feno barb ita l '• • •• •• • •• • • •• •• . . •• ••. •• '. ~ :: '' ' 4. En las vías descendentes - Bloqueantes de la inhib ición descendente: IMAO, inhibidores de la recaptac ión de 5-HT \_V : • •• G) 5- HT: seroton ina; IMAO: inhibidores de la monoam inooxidasa Morfina y análogos en estudios clínicos fiables que confirmen o descarte11su efi, . . . cacra en tratanuentos cron1cos. El efecto analgésico de la mo rfina puede potenc iarse combinando el tratamiento con coadyuvantes como antidepresivos, ant iconvulsivantes o con analgésicos antiinflan1a. tonos. Puede asimismo utilizarse en el tratamiento de la disnea, porque tiene un efecto reductor de la ansiedad asociada al distrés respiratorio. Esca mejo ría del distrés respiratorio repercute en una dismin ución del trabajo card íaco. LibrosMedicina.org Morfina La mo rfina es un agon ista de los recepto res opioides que actúa p referentemente sobre los receptores µ, aunque ta mbién se u ne a los 6 y K. Es el analgésico opioide más utilizado y el que se considera corno referencia para comparar la potencia de los nuevos fármacos. Su p rinc ipal utilidad clínica es el tratamiento del dolor intenso, tanto agudo (quirúrgico, infarto de miocardio, etc .) con10 cró nico de diversas etio logías: dolores o ncológicos, ter mi nales o no, y dolores muscu loesqueléticos que no respondan a analgésicos antiinflamatorios. En el dolor neuropático y en el síndrome doloroso regional complejo, la respuesta al tratamiento con morfina, u otros opioides, no es tan eficaz. Puede ser parc ialmente eficaz, por lo que es correcto intentar esta alternativa terapéutica teniendo en cuenta que son do lores en los que la mala respuesta a cua lqu ier terapia analgésica es frecuente. Si en un paciente con do lor neuropático se instaura un rratarnienro con opioides, debe tenerse en cuenta que, hasta la fecha , 110hay daros basados Heroína Estructuralmente, la heroína (diacecilmorfina) es muy parecida a la morfina. Aunque es un opioide con una potencia ana lgésica superior a la morfina, su uso está restringido (sólo aceptado en la farmacopea británica) porque su consun10 es ilegal debido a su elevado poder adictivo, que está relacionado co n su facilidad para atravesar la ba rrera hematoencefál ica. El int erés en co nocer este fármaco se basa en su frecuente uso como sustancia de abuso. Codeína Tabla 12-8. Principales usos terapéuticos de los opioides UsoTERAPÉUTICO 0 PIOIDES Analgésico Morfina, codeína, oxicodona, buprenorfi na. fentanilo, propox ifeno , levorfanol, tramadol Antitusígeno Codeína, dextrornetorfano Antidiarre ico Lopera mida. difenoxilato, papaverina Antidisneico Morfina Antiastr ingente Naloxona oral Es uno de los alcaloides que se encuentran en el op io . Su estructura original (metilmorfina) es poco activa, pero se metaboliza parcialme nte convirtiéndose en 1norfina. Su potencia analgésica es unas 10 veces menor que la de la morfina y cuando se utiliza como analgésico suele comb inarse con analgésicos antiinflan1ator ios. Su eficacia está condic ionada por la capacidad del paciente para metabo lizar la codeína y convert irla en n101fina y por el consun10 de ind uctores o de inhibidores enzimáticos. La codeína es un potente antitusígeno de acción central y se utiliza con frecuencia con esta finalidad. CAPÍTULO 12 Debe recordarse que, aunque es n1enos potente que la morfina, no carece de efectos adversos , con10 la depresión respiratoria y el esueñimiento, si bien son menos graves debido a su baja afinidad por los receptores opioides . Hidromorfona Es un derivado semisintético de la 111orfina;sus características diferenciales son una mayor potencia (aproxin1adamente 10 veces más que la morfina) y una buena biodisponibilidad tras administració11 oral. Dextrometorfano Es el isómero d del levorfai1ol. El dextrometorfano carece de capacidad analgésica , pero es un potente antitusígeno , se une poco a receptores opioides y es antagonista de los receptores NMDA . Bupreno rfi na Es un derivado de la tebaína, uno de los alcaloides naturales que se obtienen del opio. Es un agonista parcial del receptor ~t y un antagonista del receptor K. Su potencia analgésica es unas 30 veces superior a la de la morfina , aunque su eficacia es menor, puesto que es un agonista parcial. La duración del efecto analgésico es de unas 8 horas. El desarrollo de tolerancia es más lento que con otros opioides , lo que permite tratamientos prolongados sin necesidad de incrementos signifi cativos de la dosificación. Los efectos secundarios son los 1nismos que los de la morfina y los más frecuentes son la sedación y las náuseas, que pueden limitar su uso. El riesgo de depresión respiratoria es similar al de la morfina. La disponibilidad de presentaciones para administración cranscutánea ha incrementado sus indicaciones en dolores crónicos . Fárn,acos analgésicos opioides depresión respiratoria y menos alteraciones gastrointestinales que la morfina. Su principal metabolito, la normeperidina, conserva la actividad analgésica (50 %) y tiene efectos proconvulsivantes no reversibles por naloxona. Su utilización se complica por las rnúltiples interacciones con anticonvulsivantes , antidepresivos e inhibidores y activadores enzimáticos. Su potencia ai1algésica es unas 1O veces menor que la de la n1orfina. Difenoxilato Es un derivado de la n1eperidina con una potente acción antidiarreica, que constituye su principal indicación. Sólo está disponible para administración oral, lo que reduce el riesgo de abuso, aunque en grandes dosis puede provocar efectos opioides centrales. Lo pera mida Es un derivado piperidínico con muy baja absorción oral. Se emplea en el tratamie11to de procesos diarreicos crónicos o agudos. Su efecto astringente se debe a la interacción con receptores opioides del aparato gastrointestinal, y reduce la velocidad de tránsito y las secreciones. Si se administra por vía parenteral, evitando el proceso de absorción, tiene efecto analgésico mediado por receptores opioides periféricos, ya que no atraviesa la barrera hematoencefálica. LibrosMedicina.org Oxicodona Es uno de los últimos opioides que se han comercializado, au11que no es un medicamento nuevo, dado que se sintetizó a partir de la codeína en 1916. Es un agonista no selectivo de receptores µ, K y y su biodisponibilidad por vía oral es superior a la de la morfina . La semivida es de aproximada n1ente 3 horas y en las presentaciones farmacéuticas se encuentra en forn1as de liberación retardada y en con1binaciones con otros analgésicos como el paracetamol. Recientemente se ha comercializado una cornbinación de oxicodona con naloxona para uso oral que aprovecha el blo queo de receptores opioides en el tubo digestivo para evitar el estreñin1iento. Gracias al efecto de primer paso hepático que sufre la naloxona, el antago11ista no alcanza la circula ción sistémica, con lo que los efectos en el SNC (analgesia) se mantienen. o, Derivados fenilp iperidínicos Meperidina lpetidinal Es sobre todo un agonista de los receptores µ. Puede administrarse por vía oral, y dosis equianalgésicas provocan rnenos 219 Fentanilos El fentanilo es el prin1er fánnaco de esta familia, a partir de cuya estructura se han sintetizado varias moléculas (alfenta nilo, remifentanilo , sufentanilo) que presentan utilidad clínica. Todas ellas son potentes agonistas, bastante selectivos de los receptores µ. El fentanilo es unas 100 veces más potente que la morfi na, y durante ai'íos su uso principal , casi Ú11ico,fue la analgesia operatoria. El rápido inicio de acción (1O rninutos) , la corta duración de su efecto (aproximadamente 90 minutos) cuando se realiza una única ad1ninistración, y la potente depresión respiratoria lirnitaban su ucilizació11como analgésico extrahospitalario. Con la introducción de los sistemas de administración transdérmica , que permiten una absorción lenca y sost enida de este fánnaco , su empleo se ha hecho más frecuent e. Está indicado en las n1isn1as situaciones que la morfina. El riesgo de sobredosiflcación y de abuso por esta vía es menor, lo que, sumado a la cornodidad de la vía de administración , l1a hecho que su uso se generalice para el tratamiento de dolores de curso crónico. También están disponibles presentaciones para administración transmucosa , que están indicadas para dolores de duración breve y para episodios de dolor irruptivo. El alfentanilo es 1O veces menos potente, pero el inicio de la analgesia es muy rápido y la duración del efecto muy breve. Se utiliza por vía intravenosa en perfusión continua y está indicado en analgesia quirúrgica. El remifentanilo es también un fármaco con elevada potencia analgésica, disponible únicamente para administración intravenosa y uso hospitalario; la analgesia comienza al cabo de unos pocos minutos y su efecto cesa a los 1O miI1u- 22 0 SECCIÓN 111 Sisten1a nervioso ce nt ral tos de suspender la administración. Esto lo convierte tan1bién en un agente útil en la analgesia quirúrgica . Ningún derivado presenta ventajas importantes sobre el fentanilo . Es importante recordar que , con10 cabe esperar en virtud de su mecanismo de acción, las interacciones con cualquier fármaco que modifique la actividad del sistema serotoninérgico o adrenérgico con1plican su utilización. Metadona y análogos Tapentadol Metadona Es un agonista de los receptores µ . Se absorbe bien por vía oral y su semivida es prolongada y muy variable, entre 13 y 100 horas . Su potencia analgésica es ligeramente menor que la de la morfina (0,8). Aunque es un analgésico potente y en algunos centros se utiliza como cal, su uso clínico más frecuente es la terapia de sustitución de los adictos a la heroína (v. cap . 20). Propoxifeno Se une principalmente a receptores µ, aunque no es muy selectivo. Su actividad analgésica es baja , unas 20 veces menor que la de la rnorfina . Con frecuencia se combina con analgésicos antiinflamatorios. Por sus características puede considerarse una alternativa a la codeína, como analgésico en dolores moderados y como antitusígeno. Pentazocina El tapentadol es un analgésico con un mecanismo de acción dual : es una n1olécula agonista del receptor µ y, aden1ás, actúa como inhibidor de la recaptación de noradrenalina . Presenta una afinidad por el receptor µ 50 veces menor que la morfina. Se administra por vía oral, se une en un 20 o/oa proteínas plasmáticas, sufre 1netabolismo hepático de fase II (no emplea la vía del citocromo P-450), dando lugar a metabolitos poco activos y si11repercusión clínica . La eliminación es renal en un 98 % . Es útil en el tratamiento de dolor n1oderado a intenso, incluso con con1ponente neuropático. Estudios preclínicos y clínicos han demostrado que su capacidad analgésica en este tipo de dolor es superior a la de los agonistas opioides puros, dado que la inhibición de la recaptación de noradrenalina potencia el efecto de las vías inl1ibidoras descendentes que actúan en la n1édula espinal. Su baja afinidad por el receptorµ supone una menor incidencia de efectos adversos, sobre todo gastrointestinales, y por su escasa actividad serotoninérgica presenta menor tasa de náuseas y vómitos que el cra1nadol. LibrosMedicina.org Actúa como agonista parcial o antagonista de los receptores µ y agonista de los receptores K. Es unas 3 a 6 veces menos potente y eficaz que la 1norfina, y su semivida es 1nás corta (2-3 horas) . Por su afinidad por los receptores K provoca disforia en muchos pacientes y es mal tolerada. Estos efectos so11 más frecuentes en tratamientos crónicos. También está relativa1nence contraindicada en caso de cardiopatía, puesto que incrementa la resistencia vascular sistémica y pulmonar y compromete la función cardíaca . Puede desen cadenar síndrome de abstinencia en consum idores de 1norfina o heroína. Opioides de acción mixta Tramadol Estructuralmente es un análogo de la codeína. Es un agonista d.e los receptores µ, e>y K, a los que se une con poca afinidad. Su capacidad analgésica está relacionada con la activación de receptores opioides inducida por el e11antiómero +, la inhibición de la recaptación de seroconina y noradrenalina (enantiómero +), la unión a receptores a 2-adrenérgicos (enantiómero - ) y la liberación neuronal de . serocon1na. Está indicado en el trata1niento de dolores medios amoderados, dado que en el dolor intenso es menos eficaz que otros agonistas opioides . Debido a su baja afinidad por los receptores opioides , los efectos secundarios de tipo opioide (tolerancia, dependencia, depresión respiratoria) son poco acusados . Sin embargo, puede desencadenar co11vulsiones (sobre codo e11presencia de factores predisponences), náuseas, estreñirnienco, vómicos, cefaleas y mareo. Antagonistas Naloxona Es w1 antagonista que se une preferentemente a receptores µ, aunque en concentraciones elevadas provoca bloqueo de todos los tipos de receptores opioides . Es el tratamiento de elección en la intoxicación opioide, revierte la depresión respiratoria, pero es importante recordar su corta semivida