Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central PDF

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booksmedicos.org 452 SECCIÓN V Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central cuando se administran anestésicos intravenosos para la neuroprotección durante procedimientos neuroquirúrgicos. La evidencia de estudios en animales sugiere que los efectos neuroprotectores del propofol durante la isquemia focal son similares a los del tiopental y el isoflurano. B. Efectos cardiovasculares Comparado con otros fármacos de inducción, el propofol produce la disminución más acentuada de la presión arterial sistémica; esto es el resultado de una profunda vasodilatación en las circulaciones arterial y venosa que conduce a reducciones en la precarga y la poscarga. Este efecto sobre la presión arterial sistémica es más pronunciado con el aumento de la edad, en pacientes con volumen reducido de líquido intravascular y con inyección rápida. Debido a que los efectos hipotensores aumentan aún más por la inhibición de la respuesta barorrefleja normal, la vasodilatación sólo conduce a un pequeño aumento en la frecuencia cardiaca. De hecho, la bradicardia profunda y la asistolia después de la administración de propofol se han descrito en adultos sanos, a pesar de los fármacos anticolinérgicos profilácticos. C. Efectos respiratorios El propofol es un potente depresor respiratorio y por lo regular produce apnea después de una dosis de inducción. Una infusión de mantenimiento reduce la ventilación por minuto a través de reducciones en el volumen tidal y la frecuencia respiratoria, siendo este efecto sobre el volumen el más pronunciado. Además, la respuesta ventilatoria a la hipoxia y la hipercapnia se reduce. El propofol causa una mayor disminución en los reflejos de las vías respiratorias superiores que el tiopental, lo que lo hace muy adecuado para la instrumentación de las vías respiratorias, como la colocación de una vía aérea con máscara laríngea. D. Otros efectos Aunque el propofol, a diferencia de los anestésicos volátiles, no aumenta el bloqueo neuromuscular, los estudios han encontrado buenas condiciones de intubación después de la inducción de propofol sin el uso de agentes bloqueadores neuromusculares. La taquicardia inesperada que se produce durante la anestesia con propofol debe impulsar una evaluación de laboratorio para detectar una posible acidosis metabólica (síndrome de infusión de propofol). Un efecto secundario interesante y deseable del propofol es su actividad antiemética. El dolor en el sitio de inyección es una queja común y se puede reducir mediante la premedicación con un opiáceo o la administración concomitante con lidocaína. La dilución de propofol y el uso de venas más grandes para la inyección también pueden reducir la incidencia y la severidad de este dolor. Usos clínicos y dosis El uso más común de propofol es facilitar la inducción de anestesia general mediante inyección en bolo de 1-2.5 mg/kg IV. El aumento de la edad, la reducción de la reserva cardiovascular o la premedicación con benzodiacepinas u opiáceos reducen la dosis de inducción requerida; los niños requieren dosis más altas (2.5-3.5 mg/kg IV). Por lo regular, la concentración de la dosis de inducción ayuda a prevenir cambios hemodinámicos severos. El propofol se usa a menudo para el mantenimiento de la anestesia como parte de un régimen anestésico equilibrado en combinación con anestésicos volátiles, el óxido nitroso, hipnóticos sedantes y opiáceos o como parte de una técnica anestésica intravenosa total, habitualmente en combinación con opiáceos. Las concentraciones plasmáticas terapéuticas para el mantenimiento de la anestesia normalmente oscilan entre 3 y 8 mcg/mL (casi siempre requieren una velocidad de infusión continua entre 100 y 200 mcg/kg/min) cuando se combinan con el óxido nitroso u opiáceos. Cuando se utiliza tanto en la sedación de pacientes ventilados mecánicamente en la ICU como durante los procedimientos, la concentración plasmática requerida es de 1-2 mcg/mL, la cual se puede lograr con una infusión continua a 25-75 mcg/kg/min. Debido a su pronunciado efecto depresivo respiratorio y su estrecho rango terapéutico, el propofol sólo debe administrarlo personas capacitadas en el manejo de las vías respiratorias. Las dosis subanestésicas del propofol pueden usarse para tratar las náuseas y los vómitos posoperatorios (10 a 20 mg por vía intravenosa en forma de bolo o 10 mcg/kg/min como infusión). FOSPROPOFOL Como se indicó previamente, el dolor por inyección durante la administración de propofol a menudo se percibe como severo, y la emulsión de lípidos tiene varias desventajas. Intensas investigaciones se han centrado en encontrar formulaciones alternativas o fármacos relacionados que abordarían algunos de estos problemas. El fospropofol es un profármaco hidrosoluble de propofol, se metaboliza rápidamente con fosfatasa alcalina y produce propofol, fosfato y formaldehído. El formaldehído es metabolizado por el aldehído deshidrogenasa en el hígado y en los eritrocitos. La formulación de fospropofol disponible es una solución estéril, acuosa, incolora y transparente que se suministra en un vial de dosis única a una concentración de 35 mg/mL bajo el nombre comercial de Lusedra. Farmacocinética y efectos en los sistemas de órganos Debido a que el compuesto activo es propofol y el fospropofol es un profármaco el cual requiere que el metabolismo forme propofol, la farmacocinética es más compleja que el propofol en sí mismo. Se han utilizado modelos multicompartimentados con dos compartimientos para el fospropofol y tres para el propofol para describir la cinética. El perfil de efectos del fospropofol es similar al del propofol, pero el inicio y la recuperación son prolongados en comparación con el propofol porque el profármaco primero debe convertirse a una forma activa. Aunque los pacientes que reciben el fospropofol no parecen experimentar el dolor típico por la inyección del propofol, un efecto adverso común es la sensación de parestesia, a menudo en la región perianal, que ocurre hasta en 74% de los pacientes. El mecanismo para este efecto es desconocido. Usos clínicos y dosis El fospropofol está aprobado para la sedación durante el cuidado anestésico monitoreado. Se debe administrar oxígeno suplementario a todos los pacientes que reciben el fármaco. Al igual que con el propofol, el compromiso de las vías respiratorias es una preocupación importante. Por tanto, se recomienda que el fospropofol sea administrado sólo por personal capacitado en el manejo de las vías respiratorias. La dosis estándar recomendada es una dosis inicial en bolo de 6.5 mg/kg IV seguida de dosis suplementarias de 1.6 mg/kg IV según sea necesario. Para pacientes que pesen más de 90 o menos de 60 kg, se deben usar 90 o 60 kg para calcular la dosis, respectivamente. La dosis debe reducirse por 25% en pacientes mayores de 65 años y en aquellos con un estado de 3 o 4 de la Socie- booksmedicos.org booksmedicos.org CAPÍTULO 25 dad Americana de Anestesiólogos (American Society of Anesthesiologists). BARBITÚRICOS Esta sección se centra en el uso del tiopental y el metohexital para la inducción de la anestesia general; sin embargo, estos hipnóticos barbitúricos han sido reemplazados en gran medida como agentes de inducción por el propofol. En el capítulo 22 se analizan otros barbitúricos y la farmacología general de los mismos. El efecto anestésico de los barbitúricos implica presumiblemente una combinación de potenciación de la transmisión inhibidora e inhibición de la neurotransmisión excitadora (véase figura 25-1). Aunque los efectos sobre la transmisión inhibitoria tal vez sean el resultado de la activación del complejo receptor GABAA, los efectos sobre la transmisión excitatoria se conocen menos. Farmacocinética El tiopental y el metohexital sufren metabolismo hepático, principalmente por oxidación pero también por N-desalquilación, desulfuración y destrucción de la estructura del anillo del ácido barbitúrico. Los barbitúricos no deben administrarse a pacientes con porfiria aguda intermitente porque aumentan la producción de porfirinas a través de la estimulación de ácido aminolevulínico sintetasa. El metohexital tiene un tiempo de eliminación más corto que el tiopental debido a su mayor eliminación plasmática (véase cuadro 25-2), lo que permite una recuperación más rápida y completa después de la inyección en bolo. Aunque el tiopental se metaboliza con más lentitud y tiene un tiempo medio de eliminación largo, la recuperación después de una única inyección en bolo es comparable a la del metohexital y el propofol porque depende de la redistribución a los sitios de tejido inactivo más que al metabolismo (véase figura 25-7). Sin embargo, si se administra mediante inyecciones en bolo repetidas o infusión continua, la recuperación será marcadamente prolongada porque la eliminación dependerá del metabolismo en estas circunstancias (véase también la semivida sensible al contexto, figura 25-8). Efectos en los sistemas de órganos A. Efectos en el SNC Los barbitúricos producen una depresión del SNC dependiente de la dosis que va desde la sedación hasta la anestesia general cuando se administran como inyecciones en bolo. No producen analgesia; en cambio, algunas pruebas sugieren que pueden reducir el umbral del dolor, causando hiperalgesia. Los barbitúricos son potentes vasoconstrictores cerebrales y producen disminuciones predecibles en el flujo sanguíneo cerebral, el volumen de sangre cerebral y la ICP. Como resultado, disminuyen el consumo de CMRO2 de una manera dependiente de la dosis hasta una en la cual suprimen toda actividad del EEG. La capacidad de los barbitúricos para disminuir la ICP y CMRO2 hace que estos fármacos sean útiles en el tratamiento de pacientes con lesiones intracraneales que ocupan espacio. Pueden proporcionar neuroprotección de la isquemia cerebral focal (accidente cerebrovascular, retracción quirúrgica, clips temporales durante la cirugía de aneurisma), pero probablemente no de la isquemia cerebral global (p. ej., de un paro cardiaco). Excepto por el metohexital, los barbitúricos disminuyen la actividad eléctrica en el EEG y pueden usarse como anticonvulsivos. Por el contrario, este fármaco activa los focos epilépticos y, por tanto, puede ser útil para facilitar la terapia electroconvulsiva o durante la identificación de focos epilépticos en la cirugía. Anestésicos generales 453 B. Efectos cardiovasculares La disminución de la presión arterial sistémica asociada con la administración de barbitúricos para la inducción de la anestesia se debe en un principio a la vasodilatación periférica y suele ser menor que la disminución de la presión arterial asociada con el propofol. También hay efectos inotrópicos negativos directos en el corazón. Sin embargo, la inhibición del reflejo barorreceptor es menos pronunciada que con el propofol; por tanto, los aumentos compensatorios en la frecuencia cardiaca limitan la disminución de la presión sanguínea y la hacen transitoria. Los efectos depresores sobre la presión arterial sistémica aumentan en pacientes con hipovolemia, taponamiento cardiaco, miocardiopatía, enfermedad arterial coronaria o enfermedad valvular cardiaca porque estos pacientes son menos capaces de compensar por los efectos de la vasodilatación periférica. Los efectos hemodinámicos también son más pronunciados con dosis más grandes e inyección rápida. C. Efectos respiratorios Los barbitúricos son depresores respiratorios, y una dosis de inducción habitual del tiopental o el metohexital por lo general produce apnea transitoria, que será más pronunciada si también se administran otros depresores respiratorios. Los barbitúricos conducen a una disminución de la ventilación por minuto a través de la reducción de los volúmenes tidales y la frecuencia respiratoria, y también restringen las respuestas ventilatorias a la hipercapnia y la hipoxia. La reanudación de la respiración espontánea después de una dosis de inducción anestésica de un barbitúrico se caracteriza por una tasa de respiración lenta y un volumen tidal disminuido. La supresión de los reflejos laríngeos y los reflejos de la tos probablemente no es tan profunda como después de una administración de propofol equianestésico, que hace que los barbitúricos sean una opción inferior para la instrumentación de las vías respiratorias en ausencia de fármacos bloqueadores neuromusculares. Además, la estimulación de las vías respiratorias superiores o la tráquea (p. ej., secreciones, vías respiratorias con máscara laríngea, laringoscopia directa, intubación traqueal) durante la depresión inadecuada de los reflejos de las vías respiratorias puede provocar laringoespasmo o broncoespasmo. Este fenómeno no es exclusivo de los barbitúricos, pero es cierto siempre que la dosis del fármaco sea inadecuada para suprimir los reflejos de las vías respiratorias. D. Otros efectos La inyección intraarterial accidental de barbitúricos produce un dolor insoportable y una vasoconstricción intensa, que a menudo conduce a una lesión tisular grave que involucra gangrena. Los enfoques para el tratamiento incluyen el bloqueo del sistema nervioso simpático (p. ej., bloqueo del ganglio estelar) en la extremidad afectada. Si se produce extravasación, algunas autoridades recomiendan la inyección local del área con la lidocaína al 0.5% (5-10 mL) en un intento de diluir la concentración de barbitúricos. Las reacciones alérgicas a los barbitúricos, potencialmente mortales, son poco frecuentes, con una incidencia estimada de uno en 30 000 pacientes. Sin embargo, en ocasiones se observa liberación de histamina inducida por barbitúricos. Usos clínicos y dosis El principal uso clínico del tiopental (3-5 mg/kg IV) o el metohexital (1-1.5 mg/kg IV) es la inducción de la anestesia (inconsciencia), que por lo general ocurre en menos de 30 segundos. Los pacientes pue- booksmedicos.org booksmedicos.org 454 SECCIÓN V Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central den experimentar un sabor a ajo o cebolla después de la administración. Las soluciones de tiopental sódico para inyección intravenosa tienen un rango de pH de 10-11 para mantener la estabilidad. La coinyección rápida con relajantes musculares despolarizantes y no despolarizantes, que tienen un pH mucho más bajo, puede causar la precipitación de ácido de tiopentona insoluble. Se pueden administrar barbitúricos como metohexital (20-30 mg/kg) por vía rectal para facilitar la inducción de la anestesia en pacientes con problemas mentales y pacientes pediátricos no colaboradores. Cuando se administra un barbitúrico con el objetivo de neuroprotección, se ha utilizado tradicionalmente un EEG isoeléctrico que indica la reducción máxima de CMRO2 como el objetivo final. Los datos más recientes que demuestran igual protección después de dosis más pequeñas han desafiado esta práctica. El uso de estas dosis se asocia con menos frecuencia a la hipotensión, lo que facilita el mantenimiento de la presión de perfusión cerebral adecuada, sobre todo en el caso de aumento de ICP. BENZODIACEPINAS Las benzodiacepinas comúnmente usadas en el periodo perioperatorio incluyen el midazolam, el lorazepam y, con menor frecuencia, el diazepam. Las benzodiacepinas son únicas entre el grupo de anestésicos intravenosos ya que su acción puede terminarse con facilidad mediante la administración de su antagonista selectivo, el flumazenilo. Sus efectos más deseables son la ansiólisis y la amnesia anterógrada, que son extremadamente útiles para la premedicación. La estructura química y la farmacodinámica de las benzodiacepinas se analizan en detalle en el capítulo 22. Farmacodinámica en el entorno de la anestesia Las benzodiacepinas altamente solubles en lípidos entran con rapidez en el SNC, lo que explica su rápido inicio de acción, seguido de la redistribución a los sitios de tejido inactivo y la posterior terminación del efecto del fármaco. Se puede encontrar información adicional sobre la farmacocinética de las benzodiacepinas en el capítulo 22. A pesar de su rápido paso al cerebro, se considera que el midazolam tiene un tiempo de equilibrio del sitio de efecto más lento que el propofol y el tiopental. A este respecto, las dosis intravenosas del midazolam deben estar suficientemente espaciadas para permitir que se reconozca el efecto clínico máximo antes de considerar una dosis repetida. El midazolam tiene la semivida más corta sensible al contexto, lo que lo convierte en el único de los tres fármacos benzodiacepínicos adecuados para la infusión continua (véase figura 25-8). Efectos en los sistemas de órganos A. Efectos en el SNC Las benzodiacepinas disminuyen la CMRO2 y el flujo sanguíneo cerebral, pero en menor medida que el propofol o los barbitúricos. Parece haber un efecto límite para disminuciones inducidas por benzodiacepinas en CMRO2 como se evidencia por la incapacidad del midazolam para producir un EEG isoeléctrico. Los pacientes con disminución de la distensibilidad intracraneal demuestran poco o ningún cambio en la ICP después de la administración del midazolam. Aunque las propiedades neuroprotectoras no se han demostrado para las benzodiacepinas, estos fármacos son potentes anticonvulsivos utilizados en el tratamiento de la epilepsia, la abs- tinencia del alcohol y las convulsiones inducidas por anestésico local. Los efectos sobre el SNC de las benzodiacepinas pueden terminarse precipitadamente mediante la administración del antagonista selectivo de la benzodiacepina, el flumazenilo, lo que mejora su perfil de seguridad. B. Efectos cardiovasculares Si se usa para la inducción de la anestesia, el midazolam produce una mayor disminución en la presión arterial sistémica que las dosis comparables de diazepam. Es muy probable que estos cambios se deban a la vasodilatación periférica, ya que el gasto cardiaco no se modifica. Al igual que otros agentes de inducción intravenosa, el efecto del midazolam sobre la presión arterial sistémica es exagerado en pacientes hipovolémicos. C. Efectos respiratorios Las benzodiacepinas producen una depresión mínima de la ventilación, aunque puede producirse una apnea transitoria después de la administración intravenosa rápida de midazolam para la inducción de la anestesia, fundamentalmente en presencia de premedicación con opiáceos. Las benzodiacepinas disminuyen la respuesta ventilatoria al dióxido de carbono, pero este efecto por lo regular no es significativo si se administran solos. La depresión respiratoria más severa puede ocurrir cuando éstas se administran junto con los opiáceos. Otro problema que afecta la ventilación es la obstrucción de las vías respiratorias inducida por los efectos hipnóticos de las mismas. D. Otros efectos El dolor durante la inyección intravenosa e intramuscular y la posterior tromboflebitis son más acentuados con el diazepam y demuestran la escasa solubilidad en agua de esta benzodiacepina, que requiere un disolvente orgánico en la formulación. A pesar de su mejor solubilidad (que elimina la necesidad de un solvente orgánico), el midazolam también puede producir dolor en la inyección. Las reacciones alérgicas a las benzodiacepinas son raras o inexistentes. Usos clínicos y dosis Las benzodiacepinas se usan con mayor frecuencia para la medicación preoperatoria, la sedación intravenosa y la supresión de la actividad convulsiva. Con menos frecuencia, el midazolam y el diazepam también se pueden emplear para inducir anestesia general. El inicio lento y la duración prolongada de la acción del lorazepam limitan su utilidad para la medicación preoperatoria o la inducción de la anestesia, en especial cuando es deseable el despertar rápido y sostenido al final de la cirugía. Aunque el flumazenilo (8-15 mcg/ kg IV) puede ser útil para tratar a pacientes que experimentan un despertar dilatado, su duración de acción es breve (alrededor de 20 minutos) y puede producirse una resedación. Los efectos amnésicos, ansiolíticos y sedantes de las benzodiacepinas hacen de esta clase de fármacos la opción más popular para la medicación preoperatoria. El midazolam (1-2 mg IV) es eficaz para la premedicación, la sedación durante la anestesia regional y los procedimientos terapéuticos breves. El midazolam tiene un inicio más rápido, con mayor amnesia y menos sedación posoperatoria, que el diazepam. El midazolam es también la premedicación oral más comúnmente utilizada en niños; 0.5 mg/kg administrados por vía oral 30 minutos antes de la inducción de la anestesia proporciona sedación y ansiólisis confiables en niños sin producir un despertar retardado. booksmedicos.org booksmedicos.org CAPÍTULO 25 Los efectos sinérgicos entre las benzodiacepinas y otros fármacos, en especial los opiáceos y el propofol, pueden utilizarse para lograr una mejor sedación y analgesia, pero también pueden mejorar en gran medida su depresión respiratoria combinada y provocar obstrucción de las vías respiratorias o apnea. Debido a que los efectos de las benzodiacepinas son más pronunciados a medida que aumenta la edad, puede ser necesaria una reducción de la dosis y una concentración cuidadosa en pacientes de edad avanzada. La anestesia general puede ser inducida por la administración del midazolam (0.1-0.3 mg/kg IV), pero el inicio de la inconsciencia es más lento que después de la administración del tiopental, el propofol o el etomidato. El despertar retardado es una desventaja potencial, que limita la utilidad de las benzodiacepinas para la inducción de anestesia general a pesar de su ventaja de efectos circulatorios menos pronunciados. ETOMIDATO El etomidato (véase figura 25-6) es un anestésico intravenoso con efectos hipnóticos pero no analgésicos y, a menudo, se elige por sus efectos hemodinámicos mínimos. Aunque su farmacocinética es favorable, los efectos endocrinos secundarios limitan su uso para infusiones continuas. El etomidato es un derivado de imidazol carboxilado que es poco soluble en agua y, por tanto, se suministra como una solución de 2 mg/mL en propilenglicol a 35%. La solución tiene un pH de 6.9 y no causa problemas con la precipitación como lo hace el tiopental. El etomidato parece tener efectos similares al GABA y parece actuar principalmente a través de la potenciación de la corriente de cloruro mediada por GABAA, como la mayoría de los otros anestésicos intravenosos. Farmacocinética Una dosis de inducción del etomidato produce un inicio rápido de la anestesia, y la recuperación depende de la redistribución a los sitios de tejido inactivo, comparable al tiopental y el propofol. El metabolismo se debe en un principio a la hidrólisis del éster a metabolitos inactivos, que luego son excretados en la orina (78%) y la bilis (22%). Menos de 3% de una dosis administrada de etomidato se excreta como fármaco inalterado en la orina. La eliminación del etomidato es alrededor de cinco veces mayor que la del tiopental, como se refleja en un tiempo de eliminación más corto (véase cuadro 25-2). La duración de la acción está relacionada linealmente con la dosis, con cada 0.1 mg/kg proporcionando cerca de 100 segundos de inconsciencia. Debido a los efectos mínimos del etomidato sobre la hemodinámica y la breve semivida sensible al contexto, se pueden administrar con seguridad dosis mayores, bolos repetidos o infusiones continuas. El etomidato, como la mayoría de los otros anestésicos intravenosos, está altamente unido a proteínas (77%), principalmente a la albúmina. Efectos en los sistemas de órganos A. Efectos en el SNC El etomidato es un potente vasoconstrictor cerebral, como se refleja en la disminución del flujo sanguíneo cerebral y la ICP. Estos efectos son similares a los producidos por dosis comparables del tiopental. A pesar de su reducción de CMRO2, el etomidato no ha podido mostrar las propiedades neuroprotectoras en estudios con animales, y los estudios en humanos son insuficientes. La frecuencia de picos excitadores en el EEG después de la administración del etomidato es mayor que con el tiopental. Similar al metohexital, el etomi- Anestésicos generales 455 dato puede activar los focos convulsivos, que se manifiestan como actividad rápida en el EEG. Además, los movimientos espontáneos caracterizados como mioclono ocurren en más de 50% de los pacientes que reciben el etomidato, y esta actividad mioclónica puede estar asociada con actividad semejante a convulsión en el EEG. B. Efectos cardiovasculares Una característica deseada de la inducción de la anestesia con etomidato es la estabilidad cardiovascular después de la inyección en bolo. En este sentido, la disminución de la presión arterial es modesta o está ausente y refleja principalmente una disminución de la resistencia vascular. Por tanto, es probable que los efectos sistémicos del etomidato para reducir la presión arterial se exageren en presencia de hipovolemia, y el estado del volumen de líquido intravascular del paciente debe optimizarse antes de la inducción de la anestesia. El etomidato produce cambios mínimos en la frecuencia y el gasto cardiaco. Sus efectos depresores sobre la contractilidad miocárdica son mínimos en las concentraciones utilizadas para la inducción de la anestesia. C. Efectos respiratorios Los efectos depresivos del etomidato sobre la ventilación son menos pronunciados que los de los barbitúricos, aunque a veces puede producirse apnea después de la inyección intravenosa rápida del fármaco. La depresión de la ventilación puede ser exagerada cuando el etomidato se combina con anestésicos inhalados u opiáceos. D. Efectos endocrinos El etomidato causa supresión adrenocortical produciendo una inhibición dependiente de la dosis de la 11β-hidroxilasa, una enzima necesaria para la conversión de colesterol en cortisol (véase figura 39-1). Esta supresión dura de 4 a 8 horas después de una dosis de inducción del fármaco. A pesar de las preocupaciones con respecto a este hallazgo, ningún estudio de resultados ha demostrado un efecto adverso cuando se administra el etomidato en una dosis en bolo. Sin embargo, debido a sus efectos endocrinos, el etomidato no se usa como infusión continua. Usos clínicos y dosis El etomidato es una alternativa al propofol y los barbitúricos para la inducción intravenosa rápida de anestesia, especialmente en pacientes con compromiso de la contractilidad miocárdica. Después de una dosis de inducción estándar (0.2-0.3 mg/kg IV), el inicio de la inconsciencia es comparable al logrado por el tiopental y el propofol. Al igual que el propofol, durante la inyección intravenosa del etomidato, hay una alta incidencia de dolor, que puede ser seguida por irritación venosa. Los movimientos mioclónicos involuntarios también son comunes, pero pueden estar enmascarados por la administración concomitante de fármacos bloqueadores neuromusculares. El despertar después de una única dosis intravenosa del etomidato es rápido, con poca evidencia de efectos depresores residuales. El etomidato no produce analgesia, y las náuseas y los vómitos posoperatorios pueden ser más comunes que después de la administración del tiopental o el propofol. KETAMINA La ketamina (véase figura 25-6) es un derivado de la fenciclidina parcialmente soluble en agua y altamente soluble en lípidos que difiere de la mayoría de los otros anestésicos intravenosos en que produce una analgesia significativa. El estado característico obser- booksmedicos.org booksmedicos.org 456 SECCIÓN V Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central vado después de una dosis de inducción de la ketamina se conoce como “anestesia disociativa”, en el cual los ojos del paciente permanecen abiertos con una mirada nistágmica lenta (estado cataléptico). De los dos estereoisómeros, la forma S(+) es más potente que el isómero R(–), pero sólo la mezcla racémica de la ketamina está disponible en Estados Unidos. El mecanismo de acción de la ketamina es complejo, pero el efecto principal probablemente se produce mediante la inhibición del complejo receptor de NMDA. Farmacocinética La alta solubilidad en lípidos de la ketamina asegura un inicio rápido de su efecto. Al igual que con otros fármacos de inducción intravenosa, el efecto de una única inyección de bolo finaliza mediante la redistribución a sitios de tejido inactivo. El metabolismo se produce principalmente en el hígado e implica la N-desmetilación por el sistema del citocromo P450. La norketamina, el metabolito activo primario, es menos potente (de un tercio a un quinto de la potencia de la ketamina) y posteriormente se hidroxila y se conjuga en metabolitos inactivos solubles en agua que se excretan en la orina. La ketamina es el único anestésico intravenoso que tiene una baja unión a proteínas (véase cuadro 25-2). Efectos en los sistemas de órganos Si se administra ketamina como único anestésico, la amnesia no es tan completa como con las benzodiacepinas. Los reflejos a menudo se conservan, pero no se puede suponer que los pacientes puedan protegerse las vías respiratorias superiores. Los ojos permanecen abiertos y las pupilas están moderadamente dilatadas con una mirada nistágmica. Con frecuencia, el lagrimeo y la salivación aumentan, y la premedicación con un fármaco anticolinérgico puede estar indicada para limitar este efecto. A. Efectos en el SNC A diferencia de otros anestésicos intravenosos, la ketamina se considera un vasodilatador cerebral que aumenta el flujo sanguíneo cerebral, así como CMRO2. Por estas razones, la ketamina tradicionalmente no se ha recomendado para uso en pacientes con patología intracraneal, en especial con aumento de la ICP. Sin embargo, estos efectos indeseables percibidos en el flujo sanguíneo cerebral pueden atenuarse por el mantenimiento de la normocapnia. A pesar del potencial de producir actividad mioclónica, la ketamina se considera un anticonvulsivo y puede recomendarse para el tratamiento de la epilepsia cuando los fármacos más convencionales son ineficaces. Las reacciones desagradables después de la administración de la ketamina son el principal factor que limita su uso. Tales reacciones pueden incluir sueños vívidos y coloridos, alucinaciones, experiencias extracorporales y una sensibilidad visual, táctil y auditiva aumentada y distorsionada. Estas reacciones pueden asociarse con miedo y confusión, pero también se puede inducir un estado de euforia, lo que explica el potencial de abuso del fármaco. Los niños por lo general tienen una incidencia menor y reacciones menos graves. La combinación con una benzodiacepina puede estar indicada para limitar las reacciones de emergencia desagradables y también aumentar la amnesia. B. Efectos cardiovasculares La ketamina puede producir aumentos transitorios pero significativos en la presión arterial sistémica, la frecuencia y el gasto cardiaco, quizá por la estimulación simpática mediada centralmente. Es- tos efectos, que están asociados con un aumento de la carga de trabajo cardiaco y el consumo de oxígeno en el miocardio, no siempre son deseables y pueden atenuarse con la administración concomitante de benzodiacepinas, opiáceos o anestésicos inhalados. Aunque el efecto es más controvertido, la ketamina también se considera un depresor directo del miocardio. Esta propiedad suele estar enmascarada por su estimulación del sistema nervioso simpático, pero puede hacerse evidente en pacientes críticamente enfermos con capacidad limitada para aumentar su actividad del sistema nervioso simpático. C. Efectos respiratorios No se considera que la ketamina produzca depresión respiratoria significativa. Cuando se usa como un fármaco único, se conserva la respuesta respiratoria a la hipercapnia y los gases en la sangre permanecen estables. La hipoventilación transitoria y, en casos raros, un breve periodo de apnea puede seguir a la administración rápida de una dosis intravenosa grande para la inducción de la anestesia. La capacidad de proteger las vías respiratorias superiores en presencia de la ketamina no puede asumirse a pesar de la presencia de reflejos activos de las vías respiratorias. Especialmente en niños, se debe considerar el riesgo de laringoespasmo debido al aumento de la salivación; este riesgo se puede reducir mediante la premedicación con un fármaco anticolinérgico. La ketamina relaja el músculo liso bronquial y puede ser útil en pacientes con vías respiratorias reactivas y en el tratamiento de aquellos que experimentan broncoconstricción. Usos clínicos y dosis Sus propiedades únicas, que incluyen analgesia profunda, estimulación del sistema nervioso simpático, broncodilatación y depresión respiratoria mínima, hacen que la ketamina sea una alternativa importante a los otros anestésicos intravenosos y un adjunto deseable en muchos casos a pesar de los efectos psicotomiméticos desagradables. Además, la ketamina puede administrarse por múltiples vías (intravenosa, intramuscular, oral, rectal, epidural), lo que la convierte en una opción útil para la premedicación en pacientes pediátricos con problemas mentales o que no cooperan. La inducción de la anestesia se puede lograr con la ketamina, 1-2 mg/kg por vía intravenosa o 4-6 mg/kg por vía intramuscular. Aunque el fármaco no se usa comúnmente para el mantenimiento de la anestesia, su breve semivida sensible al contexto hace que la ketamina sea un candidato para este propósito. Por ejemplo, la anestesia general se puede lograr con la infusión de la ketamina, 15-45 mcg/kg/min, más 50-70% de óxido nitroso o con la ketamina sola, 30-90 mcg/kg/min. Las dosis pequeñas de la ketamina en bolo (0.2-0.8 mg/kg IV) pueden ser útiles durante la anestesia regional cuando se necesita analgesia adicional (p. ej., parto por cesárea bajo anestesia neuroaxial con un bloqueo regional insuficiente). La ketamina proporciona una analgesia efectiva sin comprometer las vías respiratorias. Una infusión de una dosis subanalgésica de la ketamina (3-5 mcg/ kg/min) durante la anestesia general y en el periodo posoperatorio temprano puede ser útil para producir analgesia o reducir la tolerancia a los opiáceos y la hiperalgesia inducida por los mismos. El uso de este fármaco siempre ha estado limitado por sus efectos secundarios psicotomiméticos desagradables, pero sus características únicas lo convierten en una alternativa muy valiosa en ciertos entornos, principalmente debido a la potente analgesia con depresión respiratoria mínima. En la actualidad se ha vuelto popular como un complemento administrado a dosis subanalgésicas para limitar o revertir la tolerancia a los opiáceos. booksmedicos.org booksmedicos.org CAPÍTULO 25 DEXMEDETOMIDINA La dexmedetomidina es un agonista α2-adrenérgico altamente selectivo. El reconocimiento de la utilidad de los α2-agonistas se basa en observaciones de la disminución de los requisitos anestésicos en pacientes que reciben terapia crónica con clonidina. Los efectos de la dexmedetomidina pueden antagonizarse con fármacos α2antagonistas. La dexmedetomidina es el enantiómero S activo de la medetomidina, un derivado del imidazol agonista α2-adrenérgico altamente selectivo que se utiliza en medicina veterinaria. La dexmedetomidina es soluble en agua y está disponible como una formulación parenteral. Anestésicos generales 457 muy pocos cambios en la frecuencia respiratoria. La respuesta ventilatoria al dióxido de carbono no ha cambiado. Aunque los efectos respiratorios son leves, es posible la obstrucción de las vías respiratorias superiores como resultado de la sedación. Además, la dexmedetomidina tiene un efecto sedante sinérgico cuando se combina con otros sedantes hipnóticos. Usos clínicos y dosis La dexmedetomidina experimenta un metabolismo hepático rápido que implica la N-metilación e hidroxilación, seguido de conjugación. Los metabolitos se excretan en la orina y la bilis. El aclaramiento es alto y el tiempo medio de eliminación es corto (véase cuadro 25-2). Sin embargo, hay un aumento significativo en el tiempo medio sensible al contexto desde 4 minutos después de una infusión de 10 minutos hasta 250 minutos después de una de 8 horas. La dexmedetomidina se usa principalmente para la sedación a corto plazo de pacientes intubados y ventilados en un entorno de ICU. En la sala de operaciones, la dexmedetomidina se puede emplear como adjunto de la anestesia general o para proporcionar sedación, por ejemplo, durante la intubación traqueal con fibra óptica o la anestesia regional. Cuando se administra durante la anestesia general, la dexmedetomidina (0.5-1 mcg/kg de dosis de carga durante 10-15 minutos, seguida de una infusión de 0.2-0.7 mcg/kg/h) disminuye los requisitos de dosis para los anestésicos inhalados e inyectados. El despertar y la transición al entorno posoperatorio pueden beneficiarse de los efectos sedantes y analgésicos producidos por la dexmedetomidina sin depresión respiratoria. Efectos en los sistemas de órganos ANALGÉSICOS OPIÁCEOS EN ANESTESIA A. Efectos en el SNC Los opiáceos son agentes analgésicos y son distintos de los anestésicos generales y los hipnóticos. Incluso cuando se administran altas dosis de analgésicos opiáceos, la recuperación no se puede evitar de manera confiable a menos que también se usen agentes hipnóticos como las benzodiacepinas. Los analgésicos opiáceos se usan de forma rutinaria para lograr la analgesia posoperatoria e intraoperatoriamente como parte de un régimen de anestesia equilibrado como se describió anteriormente (véase “Anestésicos intravenosos”). Su farmacología y uso clínico se describen con mayor detalle en el capítulo 31. Además de su empleo como parte de un régimen de anestesia equilibrada, los opiáceos en grandes dosis se han usado en combinación con iguales dosis de benzodiacepinas para lograr un estado de anestesia general, particularmente en pacientes con reserva circulatoria limitada que se someten a cirugía cardiaca. Cuando se administran de esta manera, los opiáceos potentes como el fentanilo pueden inducir rigidez en la pared torácica (y laríngea), lo que perjudica gravemente la ventilación mecánica. Además, grandes dosis de opiáceos potentes pueden acelerar el desarrollo de tolerancia y complicar el manejo del dolor posoperatorio. Farmacocinética La dexmedetomidina produce sus efectos selectivos α2-agonistas a través de la activación de los α2-receptores del SNC. La hipnosis presumiblemente es el resultado de la estimulación de los α2receptores en el locus coeruleus, y el efecto analgésico se origina en el nivel de la médula espinal. El efecto sedante producido por la dexmedetomidina tiene una calidad diferente a la producida por otros anestésicos intravenosos, ya que se asemeja más completamente a un estado fisiológico del sueño a través de la activación de las vías endógenas del sueño. Es probable que la dexmedetomidina se asocie con una disminución del flujo sanguíneo cerebral sin cambios significativos en la ICP y CMRO2. Tiene el potencial de conducir al desarrollo de la tolerancia y la dependencia. B. Efectos cardiovasculares La infusión de dexmedetomidina produce una disminución moderada de la frecuencia cardiaca y de la resistencia vascular sistémica y, en consecuencia, una disminución de la presión arterial sistémica. Una inyección en bolo puede producir un aumento transitorio de la presión arterial sistémica y una disminución pronunciada de la frecuencia cardiaca, un efecto que quizás esté mediado por la activación de los α2-receptores adrenérgicos periféricos. La bradicardia asociada con la infusión de la dexmedetomidina puede requerir tratamiento. Se ha observado bloqueo cardiaco, bradicardia severa y asistolia y puede ser el resultado de la estimulación vagal sin oposición. La respuesta a los fármacos anticolinérgicos no ha cambiado. C. Efectos respiratorios Los efectos de la dexmedetomidina en el sistema respiratorio son una disminución de pequeña a moderada en el volumen tidal y PRÁCTICA CLÍNICA ACTUAL La práctica de la anestesia clínica requiere integrar la farmacología y los efectos adversos conocidos de estos fármacos potentes con el estado fisiopatológico de pacientes de manera individual. Cada caso evalúa la capacidad del anestesiólogo para determinar la profundidad de la anestesia necesaria para permitir el avance de la cirugía invasiva y lograrlo de forma segura a pesar de los frecuentes problemas médicos importantes. booksmedicos.org booksmedicos.org 458 SECCIÓN V Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central P R E P A R A C I O N E S NOMBRE GENÉRICO D I S P O N I B L E S* DISPONIBLE COMO NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO Desflurano Suprane Ketamina Genérico, Ketalar Dexmedetomidina Precedex Lorazepam Genérico, Ativan Diazepam Genérico, Valium Metohexital Genérico, Brevital Droperidol Genérico, Inapsine Midazolam Genérico, Versed Enflurano Enflurano, Etrano Genérico Etomidato Genérico, Amidato Óxido nitroso (gas, suministrado en cilindros azules) Fospropofol Lusedra Propofol Genérico, Diprivan Halotano Genérico, Fluotano Sevoflurano Genérico, Ultano Isoflurano Genérico, Forano, Terrell Tiopental Pentotal * Véase capítulo 31 para los nombres de los agentes opiáceos usados en anestesia. REFERENCIAS Allaert SE, et al. First trimester anesthesia exposure and fetal outcome. A review Acta Anaesthesiol Belg 2007;58:119. Ebert TJ, et al. Desflurane-mediated sympathetic activation occurs in humans despite preventing hypotension and baroreceptor unloading. Anesthesiology 1998;85:1227. Eger EI II. Uptake and distribution. En: Miller RD (ed.). Anesthesia. 7a. ed. Churchill Livingstone; 2010. Eger EI II, Saidman LJ, Brandstater B, et al. Minimum alveolar anesthetic concentration: A standard of anesthetic potency. Anesthesiology 1965; 26:756. Fraga M, et al. The effects of isoflurane and desflurane on intracranial pressure, cerebral perfusion and cerebral arteriovenous oxygen content difference in normocapnic patients with supratentorial brain tumors. Anesthesiology 2003;98:1085. Fragen RJ. Drug Infusions in Anesthesiology. Lippincott Williams & Wilkins; 2005. Hemmings HC, et al. Emerging molecular mechanisms of general anesthetic action. Trends Pharmacol Sci 2005;26:503. RESPUESTA AL CASO DE Hirshey Dirksen SJ, et al. Future directions in malignant hyperthermia research and patient care. Anesth Analg 2011;113:1108. Lugli AK, Yost CS, Kindler CH, et al. Anesthetic mechanisms: Update on the challenge of unravelling the mystery of anaesthesia. Eur J Anaesth 2009;26:807. Olkkola KT, Ahonen J. Midazolam and other benzodiazepines. Handb Exp Pharmacol 2008;182:335. Reves JG, et al. Intravenous anesthetics. En: Miller RD (ed.). Anesthesia. 7a. ed. Churchill Livingstone; 2010. Rudolph U, et al. Sedatives, anxiolytics, and amnestics. En: Evers AS, Maze M (eds.). Anesthetic Pharmacology: Physiologic Principles and Clinical Practice. Churchill Livingstone; 2004. Sjogren D, Lindahl SGE, Sollevi A, et al. Ventilatory responses to acute and sustained hypoxia during isoflurane anesthesia. Anesth Analg 1998;86: 403. Stoelting R, Hillier S. Barbiturates. En: Stoelting RK, Hillier SC (eds.). Pharmacology and Physiology in Anesthetic Practice. Lippincott Williams & Wilkins; 2005. Yasuda N, et al. Kinetics of desflurane, isoflurane, and halothane in humans. Anesthesiology 1991;70:489. ESTUDIO Este paciente presenta un riesgo cardiaco significativo subyacente y está programado para someterse a una estresante e importante cirugía. La anestesia balanceada comenzaría con agentes intravenosos que causan cambios mínimos en la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca como una baja dosis de proposol o etomidato, combinada con analgésicos potentes como fentanilo (véase capítulo 31) para bloquear la estimulación indeseable de los efectos autónomos. El mantenimiento de la anestesia puede incorporar anestésicos inhalados que aseguran la inconciencia y la amnesia, agentes intravenosos adicionales para proveer analgesia intraoperatoria y posoperatoria, y, si es necesario, fármacos bloqueadores neuromusculares (véase capítulo 27) para inducir relajación neuromuscular. La elección de agentes inhalados puede estar basada en el deseo de mantener contractibilidad miocárdica suficiente, presión sanguínea sistémica y gasto cardiaco para una adecuada perfusión de los órganos esenciales a través de la operación. Si el dolor isquémico del paciente ha sido crónico y severo, una dosis baja en infusión de la ketamina puede ser administrada para el control del dolor adicional. La rápida emergencia de los efectos combinados de los fármacos anestésicos elegidos, que facilitarían el regreso del paciente a un estado base de la función cardiaca, la respiración y la mentación, puede lograrse mediante la comprensión de las propiedades farmacocinéticas conocidas de los agentes anestésicos que se presentan en este capítulo. booksmedicos.org booksmedicos.org C A P Í T U L O 26 Anestésicos locales Kenneth Drasner, MD CASO DE ESTUDIO Una mujer de 67 años está programada para una artroplastia total de rodilla electiva. ¿Qué agentes anestésicos locales serían más apropiados si la anestesia quirúrgica se administrase con una técnica espinal o epidural, y qué posibles complicaciones podrían En pocas palabras, la anestesia local se refiere a la pérdida de sensibilidad en una región limitada del cuerpo. Esto se logra mediante la interrupción del tráfico neuronal aferente a través de la inhibición de la generación o propagación de impulsos. Tal bloqueo puede traer consigo otros cambios fisiológicos como la parálisis muscular y la supresión de los reflejos somáticos o viscerales, y estos efectos pueden ser deseables o indeseables dependiendo de las circunstancias particulares. No obstante, en la mayoría de los casos, la meta principal es la pérdida de sensación, o al menos el logro de la analgesia localizada. Aunque los anestésicos locales a menudo se utilizan como analgésicos, su capacidad es para proporcionar la pérdida completa de todas las modalidades sensoriales que es su característica distintiva. El contraste con la anestesia general debería ser obvia, pero tal vez valga la pena enfatizar que con la anestesia local el fármaco se administra directamente al órgano blanco, y la circulación sistémica sólo sirve para disminuir o terminar su efecto. La anestesia local también puede producirse por diversos medios químicos o físicos. Sin embargo, en la práctica clínica habitual, se logra con un espectro bastante estrecho de compuestos, y la recuperación es normalmente espontánea, predecible y sin efectos residuales. El desarrollo de estos compuestos tiene una rica historia (véase recuadro: “Desarrollo histórico de la anestesia local”), salpicado por observaciones fortuitas, comienzos tardíos y una evolución impulsada más por preocupaciones de seguridad que por mejoras en la eficacia. ◼ FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES Química La mayoría de los agentes anestésicos locales consisten en un grupo lipófilo (p. ej., un anillo aromático) conectado por una cadena intermedia a través de un éster o amida a un grupo ionizable (p. ej., surgir de su uso? ¿Qué anestésicos serían los más apropiados para proporcionar analgesia posoperatoria a través de un nervio epidural o periférico permanente? ¿Catéter? una amina terciaria) (cuadro 26-1). Además de las propiedades físicas generales de las moléculas, las configuraciones estereoquímicas específicas se asocian con diferencias en la potencia de los estereoisómeros (p. ej., levobupivacaína, ropivacaína). Debido a que los enlaces ésteres son más propensos a la hidrólisis que los enlaces amidas, los ésteres generalmente tienen una duración de acción más corta. Los anestésicos locales son bases débiles y de manera general están disponibles clínicamente como sales para aumentar la solubilidad y la estabilidad. En el cuerpo existen ya sea como la base sin carga o como un catión (véase capítulo 1, “Ionización de ácidos débiles y bases débiles”). Las proporciones relativas de estas dos formas se rigen por su pKa y el pH de los fluidos corporales de acuerdo con la ecuación de Henderson-Hasselbalch, que se puede expresar como: pKa = pH – log [base]/[ácido conjugado] Si la concentración de base y el ácido conjugado son iguales, la segunda parte del lado derecho de la ecuación se elimina, como log 1 = 0, dejando: pKa = pH (cuando la concentración de la base = concentración de ácido conjugado) Así, pKa puede verse como una forma efectiva de considerar la tendencia de los compuestos a existir en una forma cargada o no cargada, es decir, cuanto menor es el pKa, mayor es el porcentaje de bases débiles no cargadas a un pH dado. Debido a que el pKa de la mayoría de los anestésicos locales está en el rango de 7.5-9.0, la forma catiónica cargada constituirá el mayor porcentaje a pH fisiológico. Una excepción evidente es la benzocaína, que tiene un pKa de alrededor de 3.5, y por tanto existe únicamente como la base no ionizada en condiciones fisiológicas normales. Este problema de ionización es de importancia crítica porque la forma catiónica es la más activa en el sitio del receptor. Sin embargo, la historia es un poco más compleja, porque el sitio receptor pa- booksmedicos.org booksmedicos.org 460 SECCIÓN V Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central CUADRO 26-1 Estructura y propiedades de algunos anestésicos locales con éster y amida1 Estructura Potencia (Procaína = 1) Duración de la acción 2 Medio 1 Corto 16 Largo Ésteres Cocaína O CH3 O N C CH3 O C Procaína (Novocaína) O O C2H5 C H2N O CH2 CH2 N C2H5 Tetracaína (Pontocaína) O CH3 C HN O CH2 CH2 N CH3 C4H9 Benzocaína Sólo uso en superficie O C H2N O CH2 CH3 Amidas Lidocaína (Xilocaína) CH3 O NH C CH2 Medio 2 Medio 16 Largo 16 Largo Nf2 Medio N C2H5 CH3 Mepivacaína (Carbocaína, Isocaína) 4 C2H5 CH3 O NH C N CH3 Bupivacaína (Marcaína), Levobupivacaína (Chirocaína) CH3 CH3 O NH C N CH3 Ropivacaína (Naropina) C4H9 CH3 O NH C N CH3 Articaína C3H7 CH3 NH S O CH3 C CH NH C3H7 O C OCH 1 Otros tipos químicos están disponibles, incluidos los ésteres (pramoxina), las cetonas (diclonina) y los derivados de la fenetidina (fenacaína). 2 Datos no disponibles. booksmedicos.org booksmedicos.org CAPÍTULO 26 Anestésicos locales 461 Desarrollo histórico de la anestesia local Aunque las propiedades adormecedoras de la cocaína fueron reconocidas durante siglos, se podría considerar el 15 de septiembre de 1884 como el “nacimiento de la anestesia local”. Sobre la base del trabajo realizado por Carl Koller, el efecto adormecedor de la cocaína en la córnea se demostró antes en el Congreso Oftalmológico en Heidelberg, anunciando la era de la anestesia local quirúrgica. Desafortunadamente, con el uso generalizado vino el reconocimiento de la importante toxicidad cardiaca y del sistema nervioso central (SNC) (CNS, central nervous system) de la cocaína, que junto con su potencial de adicción atemperaron el entusiasmo por esta aplicación. Como comentó el investigador J.B. Mattison, “el riesgo de resultados adversos ha robado a este incomparable medicamento mucho favor en la mente de numerosos cirujanos, por lo que los privó de un aliado muy valioso”. Como se sabía que la cocaína era un éster de ácido benzoico, la búsqueda de anestésicos locales alternativos se centró en esta clase de compuestos, lo que resultó en la identificación de benzocaína poco antes del cambio de siglo pasado. Sin embargo, la benzocaína demostró tener una utilidad limitada debido a su marcada hidrofobicidad y, por tanto, se relegó a la anestesia tópica, un uso para el que todavía se encuentra una aplicación limitada en la práctica clínica actual. El primer anestésico local inyectable útil, la procaína, fue introducido poco después por Einhorn, y su estructura ha servido como la plantilla para el desarrollo de los anestésicos locales modernos más comúnmente usados. Los tres elementos estructurales básicos de estos compuestos pueden apreciarse mediante la revisión del cuadro 26-1: un anillo aromático, que confiere lipofilia; una amina terciaria ionizable, que confiere hidrofilicidad, y una cadena intermedia que los conecta a través de un enlace éster o amida. Una de las limitaciones de la procaína fue su corta duración de acción, una desventaja superada con la introducción de tetracaína en 1928. Desafortunadamente, la tetracaína demostró toxicidad significativa cuando se empleó para bloques periféricos de ra los anestésicos locales está en el vestíbulo interno del canal de sodio, y la forma cargada del anestésico penetra pobremente en las membranas biológicas. Por tanto, la forma descargada es importante para la penetración celular. Después de la penetración en el citoplasma, el equilibrio conduce a la formación y unión del catión cargado en el canal de sodio y, por tanto, a la producción de un efecto clínico (figura 26-1). El fármaco también puede llegar al receptor lateralmente a través de lo que se ha denominado vía hidrofóbica. Como consecuencia clínica, los anestésicos locales son menos eficaces cuando se inyectan en tejidos infectados porque el bajo pH extracelular favorece la forma cargada, con menos de la base neutra disponible para la difusión a través de la membrana. Por el contrario, añadir bicarbonato a un anestésico local —una estrategia que a veces se usa en la práctica clínica— aumentará la concentración efectiva de la forma no ionizada y, por tanto, acortará el tiempo de inicio de un bloqueo regional. Farmacocinética Cuando los anestésicos locales se usan para la anestesia local neuroaxial, periférica y central, sus aplicaciones clínicas más comunes, la absorción sistémica, la distribución y la eliminación sólo sirven para disminuir o terminar su efecto. Por tanto, la farmacocinética clásica realiza un papel menor que con la terapéutica sistémica, pe- alto volumen, reduciendo finalmente su uso común para la anestesia espinal. Tanto la procaína como la tetracaína compartían otro inconveniente: su unión éster confería inestabilidad, y de modo particular en el caso de la procaína, se creía que el ácido aromático libre liberado durante la hidrólisis del éster del compuesto original era la fuente de reacciones alérgicas relativamente frecuentes. Löfgren y Lundqvist sortearon el problema de la inestabilidad con la introducción de la lidocaína en 1948. La lidocaína fue la primera de una serie de anestésicos locales con amino-amida que llegarían a dominar la segunda mitad del siglo XX. La lidocaína tuvo una duración de acción más favorable que la procaína y menos toxicidad sistémica que la tetracaína. Hasta el día de hoy, sigue siendo uno de los anestésicos más versátiles y utilizados. No obstante, algunas aplicaciones requirieron un bloqueo más prolongado que el proporcionado por la lidocaína, un vacío farmacológico que se llenó con la introducción de bupivacaína, un anestésico más lipófilo y más potente. Desafortunadamente, se descubrió que la bupivacaína tiene una mayor propensión a los efectos significativos sobre la conducción y la función cardiaca, que en ocasiones resultó letal. El reconocimiento de este potencial para la toxicidad cardiaca condujo a cambios en la práctica anestésica, y la toxicidad significativa se volvió lo suficientemente rara como para seguir siendo un anestésico muy utilizado en casi todas las técnicas regionales en la práctica clínica moderna. No obstante, esta cardiotoxicidad inherente impulsaría el trabajo de desarrollo que lleva a la introducción de dos adiciones recientes al armamento anestésico, la levobupivacaína y la ropivacaína. El primero es el enantiómero S(–) de bupivacaína, que tiene menos afinidad por los canales cardiacos de sodio que su contraparte R(+). La ropivacaína, otro enantiómero S(–), comparte esta afinidad reducida por los canales cardiacos de sodio, mientras que es ligeramente menos potente que la bupivacaína o la levobupivacaína. ro sigue siendo importante para la duración del anestésico y crítica para el desarrollo potencial de reacciones adversas, específicamente la toxicidad cardiaca y del SNC. Algunas propiedades farmacocinéticas de los anestésicos locales de amida comúnmente usados se resumen en el cuadro 26-2. La farmacocinética de los anestésicos locales basados en éster no se ha estudiado con exhaustividad debido a su rápida descomposición en el plasma (semivida de eliminación <1 minuto). A. Absorción La absorción sistémica del anestésico local inyectado desde el sitio de administración está determinada por varios factores, incluida la dosis, el lugar de la inyección, la unión del fármaco, el flujo sanguíneo local del tejido, el uso de un vasoconstrictor (p. ej., adrenalina) y las propiedades fisicoquímicas del fármaco mismo. Los anestésicos que son más solubles en lípidos son en general más potentes, tienen una mayor duración de acción y tardan más tiempo en lograr su efecto clínico. La unión extensiva a proteínas también sirve para aumentar la duración de la acción. La aplicación de un anestésico local a un área altamente vascular como la mucosa traqueal o el tejido que rodea los nervios intercostales da como resultado una absorción más rápida y por tanto mayores niveles sanguíneos que si el anestésico local se inyecta en booksmedicos.org booksmedicos.org 462 SECCIÓN V Medicamentos que actúan en el sistema nervioso central Extracelular Canal LA+H+ de sodio LAH+ LA Intracelular LA+H + LAH+ FIGURA 26-1 Diagrama esquemático que representa las rutas de los anestésicos locales (LA, local anesthetic) a los sitios receptores. La anestesia extracelular existe en equilibrio entre las formas cargadas y no cargadas. El catión cargado penetra mal las membranas lipídicas; el acceso intracelular se consigue así mediante el paso de la forma no cargada. El reequilibrio intracelular da como resultado la formación de especies cargadas más activas, que se unen al receptor en el vestíbulo interno del canal de sodio. El anestésico también puede obtener acceso más directo al difundirse lateralmente dentro de la membrana (vía hidrofóbica). nentes del CSF, las características del paciente y las técnicas de inyección. Se aplican consideraciones similares a los bloqueos epidurales y periféricos. un tejido mal perfundido como la grasa subcutánea. Cuando se usan para grandes bloqueos anestésicos regionales, los niveles séricos máximos variarán en función del sitio específico de la inyección, con los bloqueos intercostales entre los más altos y los ciáticos y femorales entre los más bajos (figura 26-2). Cuando los vasoconstrictores se usan con anestésicos locales, la reducción resultante del flujo sanguíneo sirve para reducir la tasa de absorción sistémica y, por tanto, disminuye los niveles s