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SECCIÓN 4 41 SISTEMA NERVIOSO Anestésicos generales RESUMEN La anestesia general tiene como objetivo proporcionar una anestesia balanceada que satisfaga las necesidades de amnesia, analgesia y relajación adaptadas a la intervención médica prevista. Los distintos anestésicos generales aportan can...

SECCIÓN 4 41 SISTEMA NERVIOSO Anestésicos generales RESUMEN La anestesia general tiene como objetivo proporcionar una anestesia balanceada que satisfaga las necesidades de amnesia, analgesia y relajación adaptadas a la intervención médica prevista. Los distintos anestésicos generales aportan cantidades variables de los componentes de esta anestesia balanceada, pero actualmente casi nunca se usan de forma aislada. A menudo se administran conjuntamente bloqueantes neuromusculares (capítulo 13), sedantes y ansiolíticos (capítulo 44) y analgésicos (capítulo 42). Los anestésicos generales se administran por vía sistémica y ejercen sus efectos principales sobre el sistema nervioso central (SNC), a diferencia de los anestésicos locales (capítulo 43). Aunque en la actualidad forman parte de la práctica habitual, los anestésicos generales son los fármacos que han pavimentado el camino de la cirugía moderna. Sin ellos, gran parte de la medicina moderna resultaría imposible. En este capítulo se describe primero la farmacología de los anestésicos más importantes de uso habitual, que se distribuyen en dos grupos: anestésicos administrados por vía intravenosa y anestésicos administrados por inhalación (gases y líquidos volátiles). El uso de anestésicos en combinación con otros fármacos para lograr la anestesia balanceada se describe al final del capítulo. En los textos especializados de anestesia puede encontrarse información detallada sobre la farmacología clínica y el uso de los anestésicos (p. ej., Aitkenhead et al., 2013). INTRODUCCIÓN Solo cuando se descubrieron los anestésicos por inhalación en 1846, la realización de la mayor parte de las intervenciones quirúrgicas se convirtió en una posibilidad realmente práctica. Hasta ese momento, los cirujanos debían operar a la velocidad de la luz y la mayoría de las intervenciones consistían en amputaciones. ! Humphrey Davy propuso ya en 1800 el uso del óxido nitroso para eliminar el dolor quirúrgico. Fue el primero en fabricar óxido nitroso y en comprobar sus efectos en varias personas, incluidos él mismo y el primer ministro británico, y observó que producía euforia, analgesia y pérdida de consciencia. La utilización del óxido nitroso, apodado el «gas de la risa», se convirtió en una atracción de feria muy popular, llegando a oídos del dentista estadounidense Horace Wells, que se hizo extraer una muela bajo su influencia mientras él mismo apretaba la bolsa de inhalación. El éter también alcanzó primero la popularidad a través de una vía poco honorable, gracias a las «fiestas del éter» en las que se empleaba para producir euforia en los invitados. William Morton, también dentista y estudiante de la Facultad de Medicina de Harvard, lo utilizó con éxito para extraer piezas dentarias en 1846 y después sugirió a Warren, el cirujano jefe del Massachusetts General Hospital, que lo administrara en sus operaciones. Warren accedió a regañadientes y el 16 de octubre de 1846 se reunió una gran audiencia en el quirófano principal;1 tras algunos titubeos preliminares, la 498 1 En la actualidad se conserva como la Cúpula del Éter, una pieza de museo en el Massachusetts General Hospital. demostración de Morton consiguió un éxito apoteósico. El comentario más ocurrente que logró hacer Warren ante la audiencia reunida fue: «Caballeros, esto no es una farsa». El mismo año, James Simpson, profesor de obstetricia en la Universidad de Edimburgo, utilizó cloroformo para aliviar los dolores del parto, siendo objeto de furiosos ataques por parte del estamento eclesiástico. Uno de sus miembros escribió: «El cloroformo es un señuelo de Satán que se ofrece a la mujer disfrazado de bendición; al final, endurecerá a la sociedad y robará a Dios los profundos y fervientes gritos de ayuda que surgen en los momentos de sufrimiento». La oposición a la anestesia fue eficazmente silenciada cuando, en 1853, la propia reina Victoria dio a luz su séptimo hijo bajo la influencia del cloroformo, lo que hizo que la técnica pasara a ser conocida como anaesthésie à la reine. MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANESTÉSICOS A diferencia de la mayoría de los fármacos, los anestésicos, entre los que se cuentan diversas sustancias como gases simples (p. ej., óxido nitroso y xenón), hidrocarburos halogenados (p. ej., isoflurano), barbitúricos (p. ej., tiopental) y esteroides (p. ej., alfaxalona), no pertenecen a una única clase química reconocida. En el pasado, parecía que la forma y la configuración electrónica de la molécula no eran importantes y que la acción farmacológica solamente requería que la molécula presentara determinadas propiedades fisicoquímicas. En la actualidad se dispone, sin embargo, de mucha más información sobre el modo en el que los diversos anestésicos interactúan con las proteínas de las membranas neuronales y se ha constatado que existen múltiples mecanismos a través de los cuales puede generarse la anestesia y que los distintos anestésicos ponen en juego mecanismos diferentes. Cuando se incrementa la concentración de un anestésico, el paso de la consciencia a la inconsciencia se produce en el marco de un intervalo de concentraciones muy estrecho (aproximadamente 0,2 unidades logarítmicas). Ello supone que la curva de concentración-respuesta de estos fármacos presenta una pendiente mucho más pronunciada que la de los agonistas y antagonistas de los receptores clásicos (v. capítulo 2). LIPOSOLUBILIDAD Overton y Meyer, al comienzo del siglo XX, demostraron que existía una estrecha correlación entre la potencia anestésica y la liposolubilidad de los distintos grupos de compuestos orgánicos simples y no reactivos en los que investigaron la capacidad de inmovilizar a renacuajos, lo que llevó a Meyer a formular una audaz teoría en 1937: «La narcosis comienza cuando cualquier sustancia química alcanza una determinada concentración molar en los lípidos de la célula». La relación entre actividad anestésica y liposolubilidad ha sido confirmada repetidas veces para toda una serie de fármacos. La potencia anestésica en los seres humanos se suele expresar en forma de la concentración alveolar mínima (CAM) necesaria para anular la respuesta a la incisión quirúrgica en un 50% de los sujetos. La figura 41.1 muestra los resultados obtenidos en seres humanos y en ella se representa la CAM (inversamente proporcional a la potencia) y la liposolubilidad, expresada como un coeficiente de partición aceite:gas, de una booksmedicos.org © 2016. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos ANESTÉSICOS GENERALES amplia gama de anestésicos por inhalación. Los estudios de Overton y Meyer no revelaron ningún mecanismo concreto, pero mostraron una correlación impresionante, la que cualquier teoría de la anestesia necesita para ser tenida en cuenta. La partición aceite:gas sirve para predecir la partición en los lípidos de la membrana, lo que concuerda con la noción de que la anestesia se debe a una alteración de la función de la membrana. No se explicó cómo la mera introducción de moléculas extrañas inertes en la bicapa lipídica pudiera provocar alteraciones funcionales. Se sugirieron y se probaron experimentalmente dos mecanismos posibles: la expansión de volumen y el aumento de la fluidez de la membrana, pero ambos están © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Fig. 41.1 Correlación entre la potencia anestésica y el coeficiente de partición aceite:gas. En el ser humano, la potencia anestésica se expresa como la presión parcial alveolar mínima (CAM) necesaria para producir una anestesia quirúrgica. Muestra una estrecha correlación con la liposolubilidad, expresada como coeficiente de partición aceite:gas. (Tomado de Halsey MJ 1989. Physicochemical properties of inhalation anaesthetics. In: Nunn JF, Utting JE, Brown BR (eds) General Anaesthesia. Butterworth, London.) 41 desacreditados en la actualidad. La atención se ha desviado desde los lípidos a las proteínas. La correlación entre la potencia y la liposolubilidad se explica en base a que las moléculas de anestésicos se unen a zonas hidrófobas de proteínas de membrana que constituyen sus dianas farmacológicas específicas. EFECTOS SOBRE LOS CANALES IÓNICOS Tras los primeros estudios, que pusieron de manifiesto que los anestésicos pueden unirse a diversas proteínas y lípidos, se observó que estos fármacos afectan a diferentes tipos de canales iónicos (v. Rudolph y Antkowiak, 2004; Franks, 2008). Para la mayor parte de los anestésicos no existen antagonistas competitivos conocidos, por lo que no es posible plantear la identificación de los sitios de acción. En consecuencia, el principal criterio para identificar los supuestos mecanismos de acción de los anestésicos generales es que, para que un efecto sea relevante en las acciones anestésicas o analgésicas de estos fármacos, dicho efecto debe producirse a concentraciones terapéuticamente significativas. Canales iónicos con lazos de cisteína controlados por ligando. Casi todos los anestésicos (con excepción del ciclopropano, la ketamina y el xenón2) potencian la acción del GABA en los receptores GABAA (Olsen y Li, 2011). Como se describió con detalle en el capítulo 37, los receptores GABAA son canales de Cl– controlados por ligandos que constan de cinco subunidades (generalmente 2 !, 2 " y 1 # o $). Los anestésicos pueden unirse a zonas hidrófobas de diferentes subunidades de receptores GABAA (fig. 41.2). Las mutaciones específicas de la secuencia de aminoácidos de la subunidad ! inhiben las acciones de los anestésicos volátiles, pero no las de los anestésicos intravenosos, mientras que las mutaciones de las subunidades " inhiben tanto las de unos como las de otros (v. Franks, 2008). Esto indica que los anestésicos volátiles pueden unirse a la interfase entre las unidades ! y " (al igual que las benzodiacepinas, que se unen a la interfase entre las unidades ! y las subunidades #/$; 2 Hay cierto debate sobre si el xenón potencia o no las respuestas de receptores GABAA, pero, por el momento, el peso de los resultados apunta a que no lo hace. Fig. 41.2 Presuntos sitios de unión de anestésicos a las subunidades de los receptores GABAA. [A] Modelo de la subunidad !1 del receptor GABAA que muestra una molécula de isoflurano en su supuesto sitio de unión. Las hélices ! transmembrana (TM) están numeradas del 1 al 4. [B] Modelo de la subunidad "2 del receptor GABAA con una molécula de propofol en su supuesto lugar de unión. (Adaptado de Hemmings HC et al. 2005 Trends Pharmacol Sci 26, 503-510.) booksmedicos.org 499 41 sol0 > anestesi& inhalatorios SECCIÓN 4 SISTEMA NERVIOSO v. capítulo 38), mientras que los anestésicos intravenosos pueden unirse solamente a las subunidades ". Sin embargo, los experimentos de marcaje por fotoafinidad indican que el etomidato podría unirse a residuos de aminoácidos en las subunidades ! y ". La complejidad aumenta, porque cada unidad tiene varios subtipos (v. capítulo 38). La diferente composición de las subunidades da lugar a subtipos del receptor GABAA muy ligeramente distintos, y es posible que estén implicados en aspectos diferentes de la acción anestésica. Los receptores GABA A agrupados en la sinapsis tienen distintas propiedades farmacológicas y cinéticas que los presentes en otras regiones de la célula (receptores extrasinápticos; v. capítulo 38). Los receptores GABAA extrasinápticos contienen subunidades !4 y !6, aparte de la subunidad $, y los anestésicos parecen tener un efecto potenciador mayor sobre estos receptores GABAA extrasinápticos. Los anestésicos generales afectan también a otros canales neuronales con lazos de cisteína controlados por ligando, como los activados por glicina (capítulo 38), acetilcolina y 5-hidroxitriptamina (capítulo 39). Sus acciones sobre estos canales son similares a las ejercidas en los receptores GABAA, pero aún no se ha determinado la relevancia relativa de esas acciones respecto a la anestesia general. Canales de K + con dos dominios de poro. Pertenecen a una familia de canales de K + «de fondo» que modulan la excitabilidad neuronal. Son ensamblajes homoméricos o heteroméricos de una familia de subunidades relacionadas estructuralmente (Bayliss y Barret, 2008). Los canales constituidos por subunidades TREK1, TREK2, TASK1, TASK2 o TRESK (v. capítulo 4, tabla 4.2) pueden ser activados directamente por concentraciones bajas de anestésicos volátiles y gaseosos, lo que reduce la excitabilidad de membrana (v. Franks, 2008). Esto puede contribuir a los efectos analgésicos, hipnóticos e inmovilizantes de dichos fármacos. Los canales de K+ con dos dominios de poro no parecen verse afectados por los anestésicos intravenosos. Receptores de NMDA. El glutamato, el principal neurotransmisor excitador en el SNC, activa las tres clases principales de receptores ionótropos, es decir, los de AMPA, cainato y NMDA (v. capítulo 38). Los receptores de NMDA son importantes sitios de acción de anestésicos como el óxido nitroso, el xenón y la ketamina, que actúan de diferentes formas para reducir las respuestas mediadas por los receptores de NMDA. Parece que el xenón inhibe los receptores de NMDA compitiendo con la glicina por su sitio regulador en este receptor, mientras que la ketamina bloquea el poro del canal (v. capítulo 38). Otros anestésicos por inhalación también ejercen efectos sobre el receptor de NMDA, además de desarrollar sus efectos sobre otras proteínas, como los receptores GABAA. Otros canales iónicos. Es posible que los anestésicos también ejerzan acciones sobre canales de K+ controlados por nucleótidos cíclicos y canales de KATP. Algunos anestésicos generales inhiben determinados subtipos de canales de Na+ controlados por voltaje. La inhibición de los canales de Na+ presinápticos puede dar lugar a la inhibición de la liberación de transmisores en las sinapsis excitadoras. Es posible que resulte excesivamente simplista pensar que cada anestésico presenta un único mecanismo de acción: cada anestésico se distingue de los demás por sus acciones y afecta a la función celular de diferentes formas, por lo que es improbable que un solo mecanismo sea suficiente. Una completa revisión de las acciones moleculares y celulares de los anestésicos generales puede hallarse en Schütter y Schwilden (2008). EFECTOS SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO 500 A nivel celular, los efectos de los anestésicos se centran en potenciar la inhibición tónica (reforzando las acciones del Teorías sobre la anestesia • Son muchos los compuestos químicos simples y no reactivos que producen anestesia general; el ejemplo extremo es el gas inerte xenón. • Existe una íntima relación entre la potencia anestésica y la liposolubilidad (correlación de Overton-Meyer), pero no con la estructura química. • Las primeras teorías sobre la anestesia defendían una interacción con la bicapa lipídica de la membrana. Los estudios recientes se inclinan por una interacción con los canales iónicos de la membrana. • La mayoría de los anestésicos aumentan la actividad de los receptores GABAA inhibidores y de otros canales iónicos con lazos de cisteína controlados por ligandos. Otros importantes efectos son la activación de una subfamilia de canales de potasio (los canales de K+ con dos dominios de poro) y la inhibición de los receptores de NMDA excitadores. GABA), reducir la excitación (abriendo canales de K+) e inhibir la transmisión sináptica excitadora (por depresión de la liberación de transmisores e inhibiendo canales iónicos controlados por ligandos). Los efectos sobre la conducción axónica son relativamente intrascendentes. La situación de anestesia incluye varios componentes, como la falta de consciencia, la pérdida de reflejos (relajación muscular) y la analgesia. Se ha trabajado mucho para identificar una región encefálica concreta en la que los anestésicos pudieran ejercer su efecto. Parece que las regiones más sensibles son la formación reticular del mesencéfalo, los núcleos de transmisión sensitiva del tálamo y, en menor medida, ciertas partes de la corteza. La inhibición de estas regiones da lugar a inconsciencia y analgesia. Algunos anestésicos particularmente los volátiles producen inhibición en la médula espinal, ocasionando una pérdida de la respuesta refleja ante los estímulos dolorosos, aunque en la práctica se utilizan los bloqueantes neuromusculares (capítulo 13) como complemento para conseguir la relajación muscular, sin confiar exclusivamente en el anestésico. Los anestésicos, incluso en concentraciones bajas, producen amnesia inmediata. Es probable que este efecto obedezca a una interferencia en la función del hipocampo, ya que se sabe que este interviene en la memoria inmediata y que algunas de sus sinapsis son muy sensibles a la inhibición por los anestésicos. En concentraciones mayores, los anestésicos influyen progresivamente en todas las funciones encefálicas, incluidos el control motor, la actividad refleja y la regulación autónoma y respiratoria. Por tanto, no es posible identificar en el encéfalo una «diana» crítica que sea la responsable de todos los fenómenos de la anestesia. Las concentraciones elevadas de cualquier anestésico general afectan a todas las regiones del SNC, ocasionando una inhibición completa que, salvo que se emplee la respiración artificial, conduce a la muerte por fallo respiratorio. El margen entre la anestesia quirúrgica y una depresión respiratoria y circulatoria potencialmente mortales es estrecho, lo que obliga al anestesista a realizar una monitorización cuidadosa y ajustar con rapidez la profundidad de la anestesia. EFECTOS SOBRE EL SISTEMA CARDIOVASCULAR Y EL APARATO RESPIRATORIO La mayoría de los anestésicos reducen la contractilidad cardíaca, pero sus efectos sobre el gasto cardíaco y la presión arterial del ser humano son variables, lo que se debe en gran medida a booksmedicos.org ANESTÉSICOS GENERALES sus acciones concomitantes sobre el sistema nervioso simpático y el músculo liso vascular. El isoflurano y otros anestésicos halogenados inhiben la activación simpática, reducen el tono arterial y venoso y, en consecuencia, disminuyen la presión arterial y venosa. Por el contrario, el óxido nitroso y la ketamina aumentan la descarga simpática y la concentración de noradrenalina plasmática y cuando se utilizan en solitario incrementan la frecuencia cardíaca y la presión arterial. Muchos anestésicos, en especial el halotano, producen extrasístoles ventriculares. Su mecanismo implica una sensibilización a la adrenalina. Un control electrocardiográfico cuidadoso demuestra que las extrasístoles son habituales en los pacientes anestesiados y que no conllevan efectos peligrosos. No obstante, si la secreción de catecolaminas es excesiva (como en el feocromocitoma, tumor neuroendocrino que secreta catecolaminas a la circulación; v. capítulo 14), existirá el riesgo de desencadenar una fibrilación ventricular. Con excepción del óxido nitroso, la ketamina, y el xenón, todos los anestésicos provocan una notable depresión respiratoria y elevan la PCO2 arterial. El efecto del óxido nitroso (N2O) es mucho menor, en parte porque su escasa potencia evita que la anestesia lograda sea muy profunda. Algunos anestésicos por inhalación, particularmente el desflurano, son de olor fuertemente acre, por lo que pueden producir tos, laringoespasmo y broncoespasmo. Tal es la razón por la que el desflurano no se emplea para inducir la anestesia, sino solo para mantenerla. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. ANESTÉSICOS POR VÍA INTRAVENOSA Incluso los anestésicos por inhalación de acción más rápida tardan algunos minutos en actuar y producen una fase de excitación previa a la anestesia. Los anestésicos intravenosos actúan con mucha mayor rapidez, causando inconsciencia en unos 20 s, es decir, tan pronto como llegan al encéfalo desde el lugar de la inyección. Estos fármacos (p. ej., propofol, tiopental y etomidato) se utilizan habitualmente para inducir la anestesia. Los pacientes los prefieren, ya que la inyección carece del carácter amenazador que las personas aprensivas asocian a la mascarilla facial. Con el propofol, la recuperación es además rápida, debido a la celeridad de su metabolismo. Aunque muchos anestésicos intravenosos no son idóneos para el mantenimiento de la anestesia, por el hecho de que su eliminación del cuerpo es relativamente lenta en comparación con la de los fármacos por inhalación, el propofol puede utilizarse en infusión continua y la duración de la acción de la ketamina es suficiente como para administrarla en un bolo único para operaciones breves, sin necesidad de utilizar un anestésico por inhalación. En estos casos se puede administrar conjuntamente un opioide de acción corta, como el alfentanilo o el remifentanilo (capítulo 42), para aportar analgesia. En la tabla 41.1 se resumen las propiedades de los principales anestésicos intravenosos.3 PROPOFOL El propofol, introducido en 1983, ha sustituido en gran medida al tiopental como fármaco de inducción. Tiene un inicio de acción rápido (unos 30 s) y una alta velocidad de redistribución (t1/2, 2-4 min), por lo que es un compuesto de acción corta. 3 La propanidida y la alfaxalona fueron retiradas como consecuencia de las reacciones alérgicas que producían, entre las que se contaban hipotensión y broncoconstricción, probablemente atribuibles al uso como disolvente de aceite de ricino polioxietilado; no obstante, una nueva formulación de la alfaxalona, de la que se cree que presenta menos poder alergénico, fue reintroducida para su uso en medicina veterinaria. 41 Efectos farmacológicos de los anestésicos • En la anestesia se combinan tres cambios neurofisiológicos importantes: pérdida de la consciencia, de la respuesta a los estímulos dolorosos y los reflejos (motores y autónomos). • En dosis supraanestésicas, todos los anestésicos pueden producir la muerte por desaparición de los reflejos cardiovasculares y parálisis respiratoria. • En el plano celular, los anestésicos afectan a la transmisión sináptica y a la excitabilidad neuronal, más que a la conducción axónica. Casi todos los anestésicos potencian la transmisión mediada por el GABA. Inhiben tanto la liberación de transmisores excitadores como la respuesta de los receptores postsinápticos. • Aunque los anestésicos actúan sobre la totalidad del sistema nervioso, parece que sus dianas más importantes son el tálamo, la corteza, el hipocampo, la formación reticular del mesencéfalo y la médula espinal. • La mayoría de los anestésicos (salvo la ketamina, el óxido nitroso y el xenón) producen efectos neurofisiológicos similares y las diferencias se refieren, sobre todo, a sus propiedades farmacocinéticas y su toxicidad. • Casi todos los anestésicos originan depresión cardiovascular a través de sus efectos sobre el miocardio y los vasos sanguíneos, que se suman a los que ejercen en el sistema nervioso central. Los anestésicos halogenados pueden provocar arritmias cardíacas, acentuadas por las catecolaminas circulantes. Debido a su baja hidrosolubilidad, se administra en forma de emulsión de aceite en agua, lo que puede causar dolor al inyectarlo y favorece el crecimiento bacteriano. El fospropofol es un derivado hidrosoluble recientemente creado que resulta menos doloroso en la inyección y es convertido rápidamente en propofol por parte de las fosfatasas alcalinas del organismo. El metabolismo del propofol a conjugados y quinoles inactivos sigue una cinética de primer orden, a diferencia del tiopental (v. más adelante), lo que da lugar a una recuperación más rápida y menos efecto de resaca que el tiopental. Posee un efecto depresor cardiovascular que puede producir hipotensión y bradicardia. También es posible la depresión respiratoria. Resulta especialmente útil en la cirugía ambulatoria, sobre todo porque causa menos náuseas y vómitos que los anestésicos inhalados. Se ha descrito un síndrome de infusión de propofol que aparece en cerca de 1 de cada 300 pacientes cuando se administra durante un período prolongado para mantener la sedación, en particular en pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos, y más todavía en niños, en los cuales ese modo de administración está contraindicado. Dicho síndrome se caracteriza por acidosis metabólica grave, necrosis de músculo esquelético (rabdomiólisis), hiperpotasemia, lipidemia, hepatomegalia, insuficiencia renal, arritmia y colapso cardiovascular. TIOPENTAL El tiopental es el único barbitúrico que se sigue empleando. Es muy liposoluble, lo que justifica la rapidez de inicio y la transitoriedad de su efecto cuando se administra por vía intravenosa. El ácido libre es insoluble en agua, por lo que el compuesto se administra en forma de sal sódica. En inyección intravenosa, el tiopental produce una inconsciencia que aparece booksmedicos.org 501 41 SECCIÓN 4 SISTEMA NERVIOSO Tabla 41.1 Propiedades de los anestésicos por vía intravenosa Velocidad de inducción y recuperación Principales efectos adversos Observaciones Propofol Comienzo rápido, recuperación muy rápida Depresión cardiovascular y respiratoria Metabolismo rápido Puede usarse en infusión continua Produce dolor en el lugar de la inyección Tiopental Rápida (se produce acumulación, con recuperación lenta) «Resaca» Depresión cardiovascular y respiratoria Reemplazado en buena medida por el propofol Produce dolor en el punto de inyección Riesgo de provocar porfiria en pacientes propensos Etomidato Comienzo rápido, recuperación rápida Efectos excitadores durante la inducción y la recuperación Supresión de la corteza suprarrenal Menos depresión cardiovascular y respiratoria que con el tiopental Produce dolor en el lugar de la inyección Ketamina Comienzo lento, efectos diferidos frecuentes durante la recuperación Efectos psicotomiméticos tras la Produce buena analgesia y amnesia, con poca depresión respiratoria recuperación Náuseas, vómitos y salivación postoperatorios Aumento de la presión intracraneal Midazolam Más lento que los demás anestésicos – Fármaco 502 en unos 20 s y se mantiene de 5 a 10 min. Su efecto anestésico es directamente proporcional a la concentración en la sangre que llega al encéfalo, dado que su alta liposolubilidad le permite atravesar la barrera hematoencefálica sin un retraso destacable. La concentración sanguínea de tiopental disminuye rápidamente, alrededor del 80% en 1-2 min tras el máximo inicial después de la inyección intravenosa, ya que se redistribuye, primero a los tejidos muy irrigados (hígado, riñones, encéfalo, etc.) y, de forma más lenta, al músculo. La captación por la grasa, aunque favorecida por su gran liposolubilidad, es lenta, a causa del escaso riego sanguíneo del tejido adiposo. Sin embargo, al cabo de varias horas, la mayor parte del tiopental existente en el organismo se acumula en ella, mientras que el resto se metaboliza. La recuperación del efecto anestésico de una dosis en bolo ocurre en unos 5 min y se debe en su totalidad a la redistribución del fármaco hacia los tejidos bien perfundidos; en este intervalo apenas se metaboliza. Tras esta rápida disminución inicial, la concentración sanguínea desciende con más lentitud a lo largo de varias horas, a medida que es captado por el tejido adiposo y metabolizado. Por tanto, el tiopental produce una «resaca» prolongada. El metabolismo del tiopental sigue una cinética de saturación (capítulo 10). Por este motivo, las dosis altas o intravenosas repetidas causan períodos progresivamente mayores de anestesia, ya que la meseta de la concentración sanguínea es cada vez más elevada a medida que más y más fármaco se acumula en el organismo y el metabolismo se satura. Por este motivo, el tiopental no se usa para mantener la anestesia quirúrgica, sino solamente como fármaco de inducción. También sigue empleándose para poner fin al estado epiléptico (v. capítulo 45) o (en pacientes con las vías respiratorias aseguradas) para reducir la presión intracraneal. El tiopental se une a la albúmina plasmática (alrededor del 85% del presente en la sangre está unido a ella). La fracción unida es menor en las personas con desnutrición, hepatopatías o nefropatías, que afectan a la concentración y las propiedades de unión de la albúmina plasmática; en estos casos, las dosis necesarias para inducir la anestesia son apreciablemente menores. Si se inyecta accidentalmente tiopental, una solución alcalina fuerte, en torno a la vena o la arteria en vez de en el interior de las mismas, puede producir dolor, necrosis tisular local y Escasa depresión respiratoria o cardiovascular ulceración o espasmo arterial grave, lo que a su vez puede derivar en gangrena. Las acciones del tiopental en el sistema nervioso central son muy similares a las de los anestésicos por inhalación, pero tiene poco efecto analgésico y puede inducir una intensa depresión respiratoria incluso en dosis que no anulan las respuestas reflejas a los estímulos dolorosos. Su prolongado efecto, asociado a la lenta disminución de la concentración plasmática, hace que la somnolencia y un cierto grado de depresión respiratoria persistan durante algunas horas. ETOMIDATO El etomidato ha adelantado al tiopental gracias a su mayor margen entre la dosis anestésica y la necesaria para producir depresión cardiovascular. Su metabolismo es también más rápido, por lo que es menos probable que produzca una resaca prolongada. Produce menos hipotensión que el propofol o el tiopental. En lo demás, el etomidato es muy similar al tiopental, aunque los movimientos involuntarios durante la inducción, las náuseas y vómitos postoperatorios y el dolor en el punto de inyección son problemas asociados a su uso. Se afirma que puede suprimir la actividad de la corteza suprarrenal, lo que podría asociarse a un incremento de la mortalidad de los pacientes graves. Ha de evitarse en pacientes expuestos a riesgo de insuficiencia suprarrenal, por ejemplo por sepsis. Es preferible al tiopental en pacientes con riesgo de insuficiencia circulatoria. OTROS ANESTÉSICOS INTRAVENOSOS KETAMINA ! La ketamina es muy parecida, tanto química como farmacoló- gicamente, a la fenciclidina. Ambas se usan como drogas por sus intensos efectos sobre la percepción sensorial (v. capítulo 48). Se cree que los dos compuestos actúan bloqueando la activación del receptor de NMDA (v. capítulo 38). Producen un estado similar a la anestesia y analgesia intensa, pero la ketamina provoca menos euforia y distorsiones sensoriales que la fenciclidina y, por tanto, resulta más útil en anestesia. La ketamina en dosis más bajas sirve de analgésico (capítulo 42) y como tratamiento agudo de la depresión (capítulo 47). booksmedicos.org ANESTÉSICOS GENERALES 41 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Anestésicos por vía intravenosa • Se utilizan sobre todo para la inducción de la anestesia, que se continúa con un anestésico por inhalación. El propofol se emplea también para mantener la anestesia durante la cirugía. • Los más utilizados son el tiopental, el etomidato y el propofol; todos ellos actúan en 20-30 s cuando se administran por vía intravenosa. • Propofol: – Potente. – Inicio y distribución rápidos. – Metabolismo rápido. – Recuperación muy rápida; efecto acumulativo limitado. – Útil para cirugía ambulatoria. – Baja incidencia de náuseas y vómitos. – Riesgo de bradicardia. – Puede inducir un «síndrome de infusión de propofol» como efecto adverso cuando se administra en dosis altas durante períodos prolongados. • Tiopental: – Barbitúrico muy liposoluble. – Acción rápida debido al paso rápido a través de la barrera hematoencefálica; duración corta (unos 5 min) debido a la redistribución, sobre todo al músculo. – Reduce la presión intracraneal. – Metabolismo lento y tendencia a acumularse en el tejido adiposo; por tanto, puede tener un efecto prolongado con la administración repetida. – Estrecho margen entre la dosis anestésica y la que produce depresión cardiovascular. – Riesgo de daño tisular si se inyecta extravascularmente o en una arteria de forma accidental. – Puede precipitar un ataque de porfiria en individuos propensos (v. capítulo 11). • Etomidato: – Similar al tiopental, aunque su metabolismo es más rápido. – Menos riesgo de depresión cardiovascular. – Puede producir movimientos involuntarios durante la inducción y alta incidencia de náuseas. – Posible riesgo de supresión de la corteza suprarrenal. • Ketamina: – Análogo de la fenciclidina con propiedades similares. – Su acción difiere de la de otros anestésicos; es probable que esté relacionada con la inhibición de los receptores de glutamato de tipo NMDA. – El comienzo del efecto es relativamente lento (1-2 min). – Analgésico potente. – Produce una anestesia «disociativa» en la que el paciente permanece consciente, aunque con amnesia e insensibilidad al dolor. – Elevada incidencia de disforia, alucinaciones, etc., durante la recuperación; se usa sobre todo en intervenciones pediátricas menores. – Puede incrementar la presión intracraneal. Cuando se administra por vía parenteral, el efecto de la ketamina es más lento (1-2 min) que el del tiopental y su calidad es diferente, por lo que se conoce como «anestesia disociativa», consistente en una notable pérdida sensorial con analgesia, junto con amnesia, pero sin pérdida real de la consciencia. Durante la inducción y la recuperación suelen aparecer movimientos involuntarios y experiencias sensitivas peculiares. La ketamina no actúa solo como depresor del SNC, sino que produce efectos cardiovasculares y respiratorios muy distintos de los asociados a la mayoría de los anestésicos. La presión arterial y la frecuencia cardíaca suelen aumentar y la respiración no se afecta con las dosis anestésicas eficaces. Esto la convierte en relativamente inocua para utilizarse en casos de atención sanitaria escasamente tecnificada o en accidentes y situaciones de urgencia, en los que puede administrarse por vía intramuscular si no es posible la intravenosa.4 La ketamina, a diferencia de otros anestésicos intravenosos, incrementa la presión intracraneal, por lo que no se debería administrar a enfermos con hipertensión intracraneal o que tienen riesgo de isquemia cerebral. El principal inconveniente de la ketamina es que, durante la recuperación, son frecuentes las alucinaciones y, a veces, la ideación delirante y los comportamientos irracionales. Estos efectos tardíos limitan su utilidad, aunque se dice que son menos pronunciados en los niños;5 de modo que la ketamina frecuentemente junto a una benzodiacepina, se usa a veces en algunas intervenciones pediátricas menores. te más lentos que los anestésicos antes descritos, pero igual que la ketamina provoca menos depresión respiratoria y cardiovascular. El midazolam (o diacepam) suele utilizarse como sedante preoperatorio en intervenciones tales como las endoscopias, en las que no se precisa una anestesia completa. Puede administrarse en combinación con un analgésico como el alfentanilo. En caso de sobredosis, su efecto puede revertirse con flumacenilo (v. capítulo 44). La mayor parte de los anestésicos por inhalación que antes se utilizaban mucho, como el éter, el cloroformo, el tricloroetileno, el ciclopropano, el metoxiflurano y el enflurano han sido sustituidos en la práctica clínica, sobre todo por el isoflurano, el sevoflurano y el desflurano, que tienen mejores propiedades farmacocinéticas, menos efectos secundarios y no son inflamables. Entre los fármacos más antiguos, el óxido nitroso se sigue empleando mucho (sobre todo en la práctica obstétrica) y el halotano se emplea en contadas ocasiones. ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS MIDAZOLAM El midazolam, una benzodiacepina (capítulo 44), tiene un comienzo y una desaparición de la acción considerablemen4 ANESTÉSICOS POR INHALACIÓN Un colega anestesista cuenta que se encontró con un accidente de tráfico en el que la mayor parte del cuerpo de la víctima estaba escondido bajo una masa de metales retorcidos, pero parte de una extremidad quedaba al descubierto, suficiente para administrar una inyección de ketamina. 5 Una advertencia: se dice que muchos efectos adversos son menos marcados en los niños, quizá porque no pueden verbalizar sus experiencias. Hace tiempo, se usaban los relajantes musculares sin anestesia durante la cirugía cardíaca de los recién nacidos. Estos niños no se quejaban de dolor, pero sus concentraciones de catecolaminas ascendían hasta cifras astronómicas. Una característica importante de los anestésicos por inhalación es la velocidad con que su concentración en la sangre arterial, factor del que depende su efecto farmacológico en el encéfalo, sigue a los cambios de su presión parcial en la mezcla de gases inspirada. Lo ideal es que la concentración sanguínea varíe en función de la concentración en el aire inspirado de la forma más rápida posible, permitiendo así controlar fácilmente la profundidad de la anestesia. En concreto, la concentración sanguínea debe disminuir rápidamente a valores subanestésicos cuando se interrumpa la administración, de forma que el retraso de la recuperación de la consciencia sea mínimo. Un estado semicomatoso prolongado, con unos reflejos respiratorios débiles o ausentes, resulta especialmente peligroso. booksmedicos.org 503 41 SECCIÓN 4 SISTEMA NERVIOSO La única vía cuantitativamente importante por la que los anestésicos por inhalación penetran en el organismo es el pulmón. En los anestésicos por inhalación más modernos, la degradación metabólica suele ser intrascendente para la determinación de la duración de su acción. Los anestésicos por inhalación son moléculas pequeñas y liposolubles que atraviesan con facilidad las membranas alveolares. Por tanto, el factor esencial que determina el comportamiento cinético global de un anestésico es la velocidad de administración y eliminación del fármaco en los pulmones desde el aire inspirado y hacia el torrente sanguíneo, respectivamente. La razón de la variabilidad de la cinética de los anestésicos es su solubilidad relativa en la sangre y la grasa corporal, que difiere de unos fármacos a otros. Los factores más importantes para la velocidad de la inducción y la recuperación pueden resumirse de la siguiente manera: • Propiedades del anestésico: – Coeficiente de partición sangre:gas (es decir, solubilidad en la sangre). – Coeficiente de partición aceite:gas (es decir, solubilidad en las grasas). • Factores físicos: – Frecuencia de ventilación alveolar. – Gasto cardíaco. SOLUBILIDAD DE LOS ANESTÉSICOS POR INHALACIÓN Puede admitirse que los anestésicos por inhalación son, desde un punto de vista fisicoquímico, gases ideales: su solubilidad en los distintos medios se expresa como coeficientes de partición, definidos como la proporción de la concentración del fármaco en dos fases en equilibrio. El coeficiente de partición sangre:gas es el factor más importante para la determinación de la velocidad de inducción y recuperación de un anestésico por inhalación, de forma que a menor coeficiente de partición sangre:gas, más rápidas son la inducción y la recuperación (tabla 41.2). Esto es debido a que la presión parcial del gas en el espacio alveolar es la que rige la concentración en la sangre. A menor coeficiente de partición sangre:gas, más breve es el tiempo que transcurre hasta que la presión parcial del gas en el espacio alveolar iguala a la administrada en el aire inspirado (v. más adelante). El coeficiente de partición aceite:gas es una medida de la liposolubilidad que determina la potencia del anestésico (como ya se ha comentado) y que influye también en la cinética de su distribución en el organismo; la consecuencia más importante es que una liposolubilidad elevada tiende a retrasar la recuperación. En la tabla 41.2 se recogen los valores de los coeficientes de partición sangre:gas y aceite:gas de algunos anestésicos. INDUCCIÓN Y RECUPERACIÓN 504 El flujo sanguíneo cerebral representa un porcentaje notable del gasto cardíaco (∼15%) y los anestésicos atraviesan libremente la barrera hematoencefálica, por lo que su concentración en el tejido nervioso es muy similar a la alcanzada en la sangre arterial. Por tanto, la cinética del efecto farmacológico del anestésico depende de su cinética de transferencia entre el aire inspirado y la sangre arterial. Cuando un anestésico volátil se administra por primera vez, las respiraciones iniciales quedan diluidas en el volumen de gas residual en los pulmones, dando lugar a una presión parcial alveolar del anestésico pequeña en comparación con la mezcla de gas inspirado. En las respiraciones posteriores, la presión parcial alveolar se eleva hasta alcanzar el equilibrio. Para un anestésico con un coeficiente de partición sangre: gas bajo, la absorción en la sangre será más lenta, de modo que, Fig. 41.3 Velocidad de equilibrio de los anestésicos por inhalación en el ser humano. Las curvas muestran la concentración alveolar (directamente proporcional a la concentración en la sangre arterial) en función del tiempo durante la inducción. La velocidad inicial de equilibrio depende de la solubilidad en la sangre. Existe también una fase lenta de equilibrio, más marcada en los anestésicos muy liposolubles (éter y halotano) que se debe a la lenta transferencia entre la sangre y la grasa (fig. 41.4). (Adaptado de Yasuda N, Lockhart SH, Eger EI II, et al. 1991 Comparison of kinetics of sevoflurane and isoflurane in humans. Anesth Analg 72, 316-324.) con respiraciones repetidas, la presión parcial en el espacio alveolar se elevará más rápidamente que con un fármaco con coeficiente de partición sangre:gas elevado. En consecuencia, para alcanzar el equilibrio será necesario un menor número de respiraciones (y, por tanto, un tiempo más corto). Así pues, al contrario de lo que se podría suponer de modo intuitivo, a menor solubilidad en la sangre, más rápido es el proceso de equilibrio. La figura 41.3 muestra la mayor velocidad del equilibrio en el caso del óxido nitroso, un fármaco de baja solubilidad, con respecto al éter, de solubilidad elevada. La velocidad de absorción a la sangre puede aumentarse administrando un anestésico volátil junto con el óxido nitroso. El rápido movimiento del óxido nitroso de los alvéolos a la sangre contrae el volumen alveolar concentrando el otro anestésico volátil, lo que aumentará su traslado a la sangre, fenómeno conocido como efecto de concentración. Además, la sustitución del gas derivado a la sangre por un incremento en el volumen de inspiración aumenta la cantidad de anestésico volátil presente en los alvéolos, lo que se conoce como efecto del segundo gas. El paso del anestésico desde la sangre a los tejidos también influye en la cinética con la que se alcanza el equilibrio. La figura 41.4 muestra un modelo muy sencillo de circulación con dos compartimentos tisulares. La grasa corporal está poco vascularizada, pero presenta una elevada solubilidad para los anestésicos y constituye alrededor del 20% del volumen de un varón normal. Por tanto, con un fármaco como el halotano, que es unas 100 veces más soluble en la grasa que en el agua, la cantidad presente en el tejido adiposo cuando se alcanza el equilibrio completo debería ser aproximadamente del 95% de la cantidad total existente en el organismo. Debido al escaso riego sanguíneo, este anestésico tarda muchas horas en penetrar y abandonar la grasa, lo que se traduce en una fase muy booksmedicos.org ANESTÉSICOS GENERALES 41 Tabla 41.2 Características de los anestésicos por inhalación Coeficiente de partición Fármaco Sangre:gas Aceite:gas Concentración alveolar Principales mínima Inducción/ efectos adversos (% v/v) recuperación e inconvenientes Observaciones Óxido nitroso 0,5 1,4 100a Rápida Pocos efectos adversos Riesgo de anemia (con el uso prolongado o repetido) Acumulación en cavidades gaseosas Isoflurano 1,4 91 1,2 Media Muy utilizado Pocos efectos adversos Posible riesgo de isquemia Ha sustituido al halotano coronaria en pacientes con predisposición Desflurano 0,4 23 6,1 Rápida Irritación de la vía respiratoria, tos, broncoespasmo Sevoflurano 0,6 53 2,1 Rápida Similar al desflurano Poco detectados Riesgo teórico de toxicidad renal debida al flúor Halotano 2,4 220 0,8 Media Hipotensión Arritmias cardíacas Hepatotoxicidad (con el uso repetido) Hipertensión maligna (rara) Poco utilizado en la actualidad Metabolismo importante que da lugar a trifluoroacetato Enflurano 1,9 98 1,7 Media Riesgo de convulsiones (leve) Hipertermia maligna (rara) Su uso se ha reducido Puede provocar convulsiones Éter 12 65 1,9 Lenta Irritación respiratoria Náuseas y vómitos Riesgo de explosión Obsoleto, salvo en los lugares que carezcan de instalaciones modernas Buen efecto analgésico Su baja potencia impide su uso como anestésico único; normalmente se combina con otros anestésicos por inhalación Usado para la cirugía ambulatoria por su comienzo y recuperación rápidos (comparables a los del óxido nitroso) a © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Valor teórico basado en experimentos efectuados en condiciones hiperbáricas. Fig. 41.4 Factores que influyen en la velocidad de equilibrio de los anestésicos por inhalación en el organismo. El organismo se representa como dos compartimentos. Los tejidos magros, incluido el encéfalo, tienen una elevada irrigación y un bajo coeficiente de partición para los anestésicos, por lo que el equilibrio con la sangre se alcanza con rapidez. Los tejidos grasos están poco irrigados y su coeficiente de partición es alto, por lo que el equilibrio tarda en alcanzarse y existe un reservorio de fármaco durante la fase de recuperación. booksmedicos.org 505 41 SECCIÓN 4 SISTEMA NERVIOSO lenta de equilibrio tras la fase rápida de intercambio sangre:gas (v. fig. 41.3). Cuanto más liposoluble sea un anestésico y más obeso esté el paciente, más pronunciada será esta fase lenta; la recuperación se verá también retrasada. El más importante de los factores que influyen en la velocidad con que se alcanza el equilibrio de inhalación de los anestésicos es la ventilación alveolar. Cuanto mayor sea el volumen minuto (frecuencia respiratoria × volumen corriente), más rápido será el proceso de equilibrio, sobre todo con fármacos que poseen coeficientes de partición sangre:gas elevados. Por tanto, el uso de fármacos que deprimen la respiración, como la morfina (v. capítulo 42), puede retrasar la recuperación de la anestesia. Los efectos de las variaciones del gasto cardíaco sobre la tasa de equilibrio son más complejos. Al reducir la perfusión alveolar, un descenso del gasto cardíaco disminuye la absorción alveolar del anestésico y, por tanto, acelera la inducción, pero esto resulta contrarrestado en parte por una reducción del flujo sanguíneo cerebral que ralentiza la llegada al encéfalo. En la recuperación de la anestesia intervienen los mismos procesos que en la inducción, pero de manera inversa; por consiguiente, primero aparece la fase rápida y, después, una «resaca» lenta. Debido a estos factores cinéticos, la búsqueda de mejores anestésicos por inhalación se centra en los que muestran una menor solubilidad en la sangre y los tejidos. Los fármacos más recientes, con propiedades cinéticas similares a las del óxido nitroso, pero con una potencia mucho mayor, comprenden el sevoflurano y el desflurano (v. tabla 41.2 y fig. 41.3). Propiedades farmacocinéticas de los anestésicos por inhalación • La rapidez de la inducción y la recuperación son propiedades importantes de los anestésicos, ya que permiten un control flexible de la profundidad de la anestesia. • La rapidez de la inducción y la recuperación dependen de dos propiedades del anestésico: su solubilidad en la sangre (coeficiente de partición sangre:gas) y su solubilidad en el tejido adiposo (liposolubilidad). • Los anestésicos con coeficientes de partición sangre:gas bajos producen una inducción y una recuperación rápidas (p. ej., óxido nitroso, desflurano) y lo contrario sucede con los anestésicos con un coeficiente de partición sangre:gas alto. • Los anestésicos muy liposolubles se acumulan de manera gradual en la grasa del organismo y, cuando se usan en intervenciones largas, pueden producir una resaca prolongada. • Algunos anestésicos halogenados (sobre todo el halotano y el metoxiflurano) se metabolizan en el organismo, un efecto que influye poco en la duración de su acción, pero que contribuye a su toxicidad (p. ej., toxicidad renal asociada a la liberación de flúor en el caso del metoxiflurano, un fármaco que ya no se usa). METABOLISMO Y TOXICIDAD El metabolismo de los anestésicos por inhalación no suele ser una vía importante de eliminación, pero puede dar lugar a la formación de metabolitos tóxicos (capítulo 57).6 Este es el motivo principal por el que compuestos actualmente obsoletos u obsolescentes, como el cloroformo, el metoxiflurano y el halotano, han sido sustituidos por las alternativas menos tóxicas descritas a continuación. La hipertermia maligna es una reacción idiosincrásica infrecuente, pero importante (v. capítulo 57), causada por la producción de calor en el músculo esquelético debida a una liberación excesiva de Ca2+ del retículo sarcoplásmico. Como consecuencia de ella, se producen contracturas musculares, acidosis, incremento del metabolismo y una drástica elevación de la temperatura corporal que puede ser mortal si no se trata de inmediato. Entre los desencadenantes del proceso se cuentan los anestésicos halogenados y los fármacos bloqueantes neuromusculares despolarizantes (v. capítulo 13). La propensión a este trastorno tiene, en este caso, una base genética asociada a mutaciones en el gen que codifica el receptor de rianodina, que controla la liberación de Ca2+ por parte del retículo sarcoplásmico (capítulo 4). La hipertermia maligna se trata con dantroleno, un relajante muscular que bloquea los canales de liberación de calcio. ANESTÉSICOS POR INHALACIÓN ESPECÍFICOS Los principales anestésicos por inhalación utilizados en la actualidad en los países desarrollados son el isoflurano, el desflurano y el sevoflurano, a veces empleados en combinación con el óxido nitroso. Debido a su inicio de acción relativamente rápido y olor agradable, el sevoflurano se usa de forma 6 506 El problema de la toxicidad de las concentraciones bajas de anestésicos inhalados a lo largo de períodos prolongados por el personal de quirófano ha generado preocupación. En la actualidad, se han establecido estrictas medidas orientadas a minimizar el escape de anestésicos al aire en las salas de operaciones. individual en algunas situaciones para inducir la anestesia, por ejemplo, en niños o adultos atemorizados ante la perspectiva de una venopunción. El xenón, un gas inerte cuyas propiedades anestésicas fueron descubiertas hace muchos años, ha experimentado recientemente una cierta reaparición en el ámbito clínico ya que –cosa nada sorprendente en un gas inerte– carece de toxicidad, aunque presenta como inconvenientes una potencia relativamente baja y un coste elevado. Podría ser también neuroprotector en la hipoxia neonatal (v. capítulo 40). ISOFLURANO, DESFLURANO, SEVOFLURANO, ENFLURANO Y HALOTANO Actualmente, el isoflurano es el anestésico volátil más utilizado. No se metaboliza de forma apreciable y carece de las características proconvulsionantes del enflurano. Puede producir hipotensión y es un potente vasodilatador coronario. En ocasiones exacerba la isquemia cardíaca en pacientes afectados de enfermedad coronaria, debido a un fenómeno de «robo» (v. capítulo 21). El desflurano es similar al isoflurano desde el punto de vista químico, pero su menor solubilidad en sangre y grasa hace que el ajuste de la profundidad anestésica y la recuperación sean más rápidos, por lo que su utilización es creciente como anestésico en pacientes con obesidad sometidos a cirugía bariátrica y en el ámbito de la cirugía ambulatoria. No es metabolizado de manera apreciable. Su potencia es menor que la de los fármacos anteriormente descritos. A las concentraciones utilizadas para la inducción de la anestesia (en torno al 10%) el desflurano produce cierta irritación de las vías respiratorias que puede causar tos y broncoespasmo. Los aumentos rápidos de la profundidad de la anestesia con el desflurano se asocian a veces a un sorprendente aumento de la actividad simpática, no deseable en pacientes afectados de cardiopatía isquémica. El sevoflurano se asemeja al desflurano, aunque es más potente y no causa el mismo grado de irritación respiratoria. Es metabolizado parcialmente (en torno a un 3%) y, como consecuencia de ello, se registran niveles detectables de fluoruro, aunque no parece que sean suficientes para generar toxicidad. booksmedicos.org ANESTÉSICOS GENERALES El enflurano presenta una velocidad de inducción moderada, aunque se utiliza poco en la actualidad. Fue originalmente presentado como alternativa al metoxiflurano. Puede producir convulsiones, incluso durante la inducción o tras la recuperación de la anestesia, en especial en pacientes epilépticos. A este respecto, es interesante reseñar que una sustancia afín a este fármaco, el hexafluorodietiléter, con un flúor sustituido, es un potente fármaco convulsionante, aunque no se conoce el mecanismo a través del cual produce las convulsiones. El halotano fue un fármaco importante en el desarrollo de los anestésicos volátiles por inhalación, pero su uso ha disminuido en favor del isoflurano como consecuencia de su capacidad de acumulación de metabolitos tóxicos. El halotano tiene un pronunciado efecto relajante del útero, lo que da lugar a hemorragias posparto, hecho que limita su utilidad en la práctica obstétrica. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. ÓXIDO NITROSO El óxido nitroso (N2O, no confundir con el óxido nítrico, NO) es un gas inodoro con muchas características ventajosas para la anestesia. Su bajo coeficiente de partición sangre:gas hace que su inicio de acción sea rápido (v. tabla 41.2) y, además, es un analgésico eficaz en concentraciones demasiado bajas para provocar la inconsciencia. Su potencia es escasa. Se emplea como combinación 50:50 con O2 para reducir el dolor en el parto. Nunca se ha de administrar al 100% en el gas inspirado ya que ¡los pacientes necesitan respirar oxígeno! Ni siquiera en concentraciones del 80% en la mezcla de aire inspirado produce anestesia quirúrgica. Por este motivo, no se usa en solitario como anestésico, pero sí (en forma de óxido nitroso al 70% en oxígeno) como adyuvante de los anestésicos volátiles con el fin de acelerar la inducción; véase la descripción del efecto del segundo gas (v. anteriormente). Durante la recuperación de la anestesia por óxido nitroso, la transferencia del gas desde la sangre a los alvéolos puede ser suficiente para reducir, por dilución, la presión parcial del oxígeno alveolar, con aparición de una hipoxia transitoria (denominada hipoxia por difusión). Esto es importante en enfermos con enfermedades respiratorias. El óxido nitroso tiende a penetrar en las cavidades gaseosas del organismo haciendo que se expandan. Puede resultar peligroso en presencia de neumotórax, embolia gaseosa vascular o en caso de obstrucción intestinal. Cuando se administra durante períodos cortos, el óxido nitroso carece de efectos tóxicos graves, pero la exposición prolongada (>6 h) inactiva la metionina sintetasa, una enzima necesaria para la síntesis de ADN y proteínas, con una mielodepresión que puede dar lugar a anemia y leucopenia, por lo que se debe evitar su uso en pacientes con anemia por deficiencia de vitamina B12. La depresión medular no está descrita tras una exposición breve al óxido nitroso, pero se debe evitar su uso prolongado o repetido (p. ej., en enfermedades con dolor intermitente como la anemia drepanocítica). Los «esnifadores» de óxido nitroso están expuestos a este riesgo. ANESTESIA BALANCEADA Un anestésico en solitario únicamente puede emplearse en los abordajes quirúrgicos sencillos y breves. En cirugía compleja, debe administrarse un conjunto de fármacos en distintos momentos de la intervención. Así, por ejemplo, es posible administrar un sedante o un ansiolítico como premedicación (p. ej., una benzodiacepina; v. capítulo 44); un anestésico intravenoso para la inducción rápida (p. ej., propofol); un analgésico opioide perioperatorio (p. ej., alfentanilo o remifentanilo; v. capítulo 42); un anestésico por inhalación para el mantenimiento de la anestesia durante la cirugía (p. ej., una combinación de óxido nitroso e isoflurano); un bloqueante neuromuscular 41 Anestésicos por inhalación específicos • Los principales anestésicos utilizados actualmente en los países desarrollados son el isoflurano, el desflurano y el sevoflurano; a veces se complementan con óxido nitroso. • Los anestésicos inhalados pueden provocar un trastorno grave, aunque poco frecuente: la hipertermia maligna. *• Óxido nitroso: – Escasa potencia, por lo que debe combinarse con otros anestésicos. – Inducción y recuperación rápidas. – Buenas propiedades analgésicas. – Riesgo de mielodepresión en los casos de administración prolongada. – Se acumula en las cavidades gaseosas. • Isoflurano: – Similar al enflurano, pero con menores propiedades epileptogénicas. – Puede desencadenar isquemia del miocardio en los pacientes con cardiopatía isquémica. – Irritante para el aparato respiratorio. • Desflurano: – Similar al isoflurano, pero con una acción de inicio y recuperación más rápida. – Irritante respiratorio, que puede causar tos y laringoespasmo. – Útil para la cirugía diaria. A• –Sevoflurano: Similar al desflurano, pero no produce irritación respiratoria. Aplicaciones clínicas de los anestésicos generales • Los anestésicos intravenosos se emplean para: – Inducir la anestesia (p. ej., propofol o tiopental). – Mantener la anestesia durante la cirugía («anestesia intravenosa total»; p. ej., el propofol, a veces administrado combinado con relajantes musculares y analgésicos). • Los anestésicos inhalados (líquidos volátiles o gases) se utilizan para mantener la anestesia. Se debe recordar que: – Los anestésicos volátiles (p. ej., isoflurano, sevoflurano) se administran mezclados con aire, oxígeno o mezclas de oxígeno y óxido nitroso como transportadores gaseosos. – El óxido nitroso siempre debe administrarse con oxígeno. – Debido a su potencial de inducción de hepatotoxicidad, el halotano ha sido reemplazado en gran medida por nuevos anestésicos volátiles como el isoflurano. – Todos los anestésicos por inhalación pueden provocar