Pharmacologie Générale PDF

2.3. Pharmacologie Générale Dr Jacques de MONTBLANC DAR CHU de Bicêtre - APHP  La pratique de l’anesthésie est obtenue par l’administration de médicaments de telle sorte que les effets attendus sont produits tout en minimisant les effets secondaires. O...

2.3. Pharmacologie Générale Dr Jacques de MONTBLANC DAR CHU de Bicêtre - APHP  La pratique de l’anesthésie est obtenue par l’administration de médicaments de telle sorte que les effets attendus sont produits tout en minimisant les effets secondaires. Objectifs du jour  Définir les éléments et les principes caractérisant la pharmacocinétique et la pharmacodynamique des agents médicamenteux de l'anesthésie-réanimation.  Expliquer les règles de préparation, les modalités d'administration des médicaments d'anesthésie réanimation et le rôle de l'infirmier anesthésiste s'y rapportant.  Identifier les risques majeurs liés à l'utilisation des médicaments d'anesthésie réanimation et le rôle de l'infirmier anesthésiste s'y rapportant. Pharmacocinétique Pharmacocinétique et métabolisme Étude quantitative du devenir d’une substance et de Absorption ses métabolites dans les différents compartiments de l’organisme au cours du Distribution temps. Métabolisme Action de la substance résulte de l’interaction avec un Elimination récepteur.  Pharmacologie générale pharmacocinétique pharmacodynamique Absorption Distribution effets Métabolisme [ ] Elimination  Dose Pharmacocinétique Concentration plasmatique Concentration au site effet Pharmacodynamique Effet physiologique Effet mesuré Meistelman – Le praticien en anesthésie-réanimation, 2005 Pharmacocinétique  Un des objectifs ultimes en pharmacocinétique est d’améliorer l’efficacité des agents tout en minimisant sa toxicité. Lexique  Pharmacocinétique  Concentrations en fonction du temps.  Comportement de la molécule dans les différents compartiments.  Ce que fait l’organisme au médicament.  Pharmacodynamique  Effets de la molécule sur l’organisme.  Interactions avec un récepteur.  Ce que font les médicaments à l’organisme Administration d’un médicament  Absorption  Phase vasculaire  Phase tissulaire  Phase d’élimination Absorption  Le médicament inchangé passe de son site d’administration à la circulation générale.  La voie intra veineuse est la voie de référence: toute la dose administrée atteint la circulation générale.  Différentes voies:  Orale, intraveineuse, sub linguale, rectale  Sous cutanée, intra musculaire  Oculaire, intra thécale, inhalée  … Les voies d’administration Voies Agents Per os Paracétamol, Gabapentine IV Paracétamol, Sufentanil Sub lingual Trinitrine, Phloroglucinol Rectale Paracétamol, Diazepam Sous cutanée HBPM, Lidocaine IM Kétamine, Ketoprofène Oculaire Timoptol, Travoprost Intra thécale Bupivacaine, Sufentanil Inhalée Oxygène, Salbutamol, N2O Absorption  Le médicament gagne la circulation générale.  Déterminants de l’absorption:  Voie d’administration  Dose  Ionisation  Transport trans-membranaire  Liaison protéique  Débit sanguin local Voies d’administration poumon cœur poumon digestif v. porte foie v. cave tube a o r t e  Voies d’administration per os poumon cœur poumon digestif v. porte foie v. cave tube a o r t e  Voies d’administration inhalation per sub- os linguale intra- veineuse poumon cœur poumon digestif v. porte foie v. cave tube a o r t rectale e v. hémorroïdale inférieure sous-cutanée intra-musculaire transdermique (à jeun) (au cours du repas) (à jeun) (au cours du repas) Tanner et al. BMC Clinical Pharmacology 2010, 10:10 Paramètres de pharmacocinétique  Vd: (volume de distribution) volume théorique dans lequel se distribue le médicament  T1/2: demi-vie d’élimination, temps nécessaire pour que la concentration plasmatique en médicament diminue de moitié.  Cmax: concentration plasmatique maximale après administration  Tmax: temps pour atteindre la Cmax  Cmax= 18,48 µg/ml T1/2 Tmax= 0,5 h FDC Mono FDC Mono Ibuprofene Ibuprofene Paracetamol Paracetamol Nb sujets 25 25 25 25 Tmax (heures) 1.25 1.25 0.50 0.67 T1/2 (heures) 1.97 1.97 2.83 2.66 Cmax (µg/ml) 32.04 30.89 18.48 17.49 AUC0-∞ (µg/ml/h) 120.92 114.09 54.49 51.85 Tanner et al. BMC Clinical Pharmacology 2010, 10:10  Effet de premier passage hépatique  Effet de premier passage hépatique per os digestif v. porte foie v. cave tube Effet de premier passage hépatique  Biotransformation et perte de médicament plus ou moins importante par métabolisme hépatique après la résorption et le transport par le réseau porte vers le foie.  L’effet de premier passage hépatique est une source de variation inter individuelle et intra individuelle importante  Conséquences:  Perte partielle du produit initial  Perte partielle de l’effet thérapeutique  Après le passage hépatique les médicaments sont drainés vers la veine cave inférieure par les veines sus-hépatiques.  Effet de premier passage hépatique intra- Épithélium intestinal per veineuse os Veine porte Métabolisme hépatique Élimination biliaire digestif v. porte foie v. cave tube Lumière digestive Réabsorption possible Cycle entéro-hépatique  Effet de premier passage hépatique per sub- Épithélium intestinal os linguale Veine porte Métabolisme hépatique Élimination biliaire digestif v. porte foie v. cave tube Lumière digestive Réabsorption possible Cycle entéro-hépatique Donc pour obtenir une concentration plasmatique donnée, la dose orale est différente de la dose IV. Quelle est la dose le plus élevée?  Biodisponibilité  Fraction de la dose administrée de médicament qui atteint la circulation générale.  Cmax et Tmax A B Tmax = 1 h Tmax = 2.5 h Cmax = 1.7 ng/mL Cmax = 2.5 ng/mL Biodisponibilité absolue On compare la biodisponibilité de la forme administrée (po, sc …) à la biodisponibilité de la forme administrée par voie iv. F varie de 0 à 1 µg/mL SSC forme à tester F= ng/mL SSC forme iv Une mauvaise biodisponibilité peut être dûe à l’effet de premier passage hépatique … Effet et taux d'absorption du médicament. Pour trois formulations (A, B et C) ayant la même biodisponibilité, l'effet est différent selon le taux d'absorption. Pour la formulation A, la constante d'absorption est élevée et le pic de concentration plasmatique dépasse les concentrations indésirables. En revanche, pour la formulation C, le taux d'absorption est trop bas pour permettre aux concentrations plasmatiques d'atteindre un niveau d efficacité suffisant (par exemple un antibiotique temps-dépendant). Seul le profil des concentrations plasmatiques de la formulation B se situe dans la fenêtre thérapeutique. Etude randomisée, ouverte, en crossover: 1000-mg dose of paracetamol ordinary tablets (2 * 500-mg Panodil tablets, SmithKline Beecham. Lot. No. 8.1215). 1000 mg paracetamol effervescent tablets (2 * 500 mg Pinex Brusetablett, Alpharma AS. Lot. No. B6091) with 120 ml water. Echantillonnage sanguin avant l’administration (T0) et 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150 and 180 min après. Eur J Clin Pharmacol (2000) 56: 141±143 Eur J Clin Pharmacol (2000) 56: 141±143 A single-dose, open-label, randomized, fiveperiod cross-over sequence pharmacokinetic study was undertaken in 30 healthy volunteers. Serial plasma samples were assayed for both paracetamol and ibuprofen concentrations, using validated liquid chromatography–tandem mass spectrometry methods. Clin Drug Investig (2015) 35:625–632  A fixed-dose combination of ibuprofen 300 mg + paracetamol 1000 mg (FDC 300/1000), when formulated as oral tablets (henceforth referred to as ‘FDC oral’), has been shown to provide superior pain relief in comparison with its individual components. An intravenous (IV) formulation of FDC 300/1000 (henceforth referred to as ‘FDC-IV’) has been developed to permit its administration to patients in whom the use of oral analgesics is limited by various patient factors, such as inability to swallow, the presence of postoperative nausea and vomiting, or reduced gastric motility. Patients received each of the following five treatments in a randomized order: A: (FDC-IV: 3 mg/mL ibuprofen + 10 mg/mL paracetamol, 100 mL IV) B: (10 mg/mL paracetamol, 100 mL IV) C: (3 mg/mL ibuprofen, 100 mL IV) D: (FDC-IV half dose: 1.5 mg/mL ibuprofen + 5 mg/mL paracetamol, 100 mL IV) E: (FDC-oral: ibuprofen 150 mg + paracetamol 500 mg per tablet, 2 tablets) Clin Drug Investig (2015) 35:625–632  Paracetamol Mean (standard error of the mean) paracetamol plasma concentrations after single administration of FDC-IV (treatment A: 3 mg/mL ibuprofen + 10 mg/mL paracetamol, 100 mL IV), paracetamol IV (treatment B: 10 mg/mL paracetamol, 100 mL IV), FDCIV half dose (treatment D: 1.5 mg/mL ibuprofen + 5 mg/mL paracetamol, 100 mL IV) (treatment E: ibuprofen 300 mg + paracetamol 1000 mg, 2 tablets). FDC fixed-dose combination, IV intravenous Clin Drug Investig (2015) 35:625–632  Ibuprofen Mean (standard error of the mean) ibuprofen plasma concentrations after single administration of FDC-IV (treatment A: 3 mg/mL ibuprofen + 10 mg/mL paracetamol, 100 mL IV), ibuprofen IV (treatment C: 3 mg/mL ibuprofen, 100 mL IV), (treatment D: 1.5 mg/mL ibuprofen + 5 mg/mL paracetamol, 100 mL IV) (treatment E: ibuprofen 300 mg + paracetamol 1000 mg, 2 tablets). FDC fixed-dose combination, IV intravenous Clin Drug Investig (2015) 35:625–632 Clin Drug Investig (2015) 35:625–632 Clin Drug Investig (2015) 35:625–632 Liaison protéique Liaison protéique  Médicament peut se lier aux protéines dans la circulation générale. Fixation réversible. Loi d’action de masse. Complexe lié Forme libre + Protéine libre Forme libre est seule active, peut diffuser Forme libre interagit avec le récepteur Albumine, α-glycoprotéine acide, lipoprotéines, éléments figurés du sang … Liaison protéique & physiopathologie Baisse de l’albuminémie Grossesse, sd néphrotique, dénutrition, brûlés, cirrhose Baisse albuminémie ⇒ baisse fraction liée ⇒ Augmentation forme libre du médicament Baisse de l’ α-glycoprotéine acide Grossesse, contraception orale, âge (NN), cirrhose Augmentation de l’ α-glycoprotéine acide Inflammation, rhumatologie, sepsis Liaison protéique & physiopathologie Complexe lié Forme libre + Protéine libre Hypoalbuminémie Augmentation de la fraction libre libre (%) Cirrhose Fonction hépatique normale Thiopental Anesthesiology 1983;59:123-126 Métabolisme Diffusion tissulaire  En général: volume plasmatique + volume extracellulaire  Franchissement de membranes tissulaires  Diffusion passive Loi de Fick: Gradient de concentration, pas de dépense énergétique  Transports actifs Contre gradient, saturable, compétition … Cf absorption… Volume de distribution (Vd)  Volume fictif dans lequel le médicament se distribue pour être à la même concentration que celle du plasma.  Le plus petit volume de distribution est le volume plasmatique (± 3 litres soit 0.04 l/kg). Q=Vd*C Tissus Compartiment principal de mesure Fraction libre Sortie Entrée Fraction liée Ke Ka Liaison au site d’action Facteurs modifiant la distribution  Modifications des volumes liquidiens  Âge, déshydratation …  Rapport masse maigre / tissu adipeux  Obésité, âge …  Hémodynamique  Choc, insuffisance cardiaque …  Modifications de la liaison protéique Métabolisme et élimination  Métabolisme possible dans tous les organes  Métabolisme hépatique principal  Substance ⇒ composé(s) actifs / inactifs  Cytochrome P450 …  Souvent plusieurs voies métaboliques  Métabolisme et élimination  Biotransformations peuvent être modulées (inducteur enzymatique ⇒ augmentation du métabolisme des médicaments)  Polymorphisme génétique (métaboliseurs lents, rapides ou ultra-rapides)  Médicaments à forte affinité / enzymes hépatiques ⇒ faible biodisponibilité (car effet de premier passage hépatique) Élimination hépatique  Élimination biliaire  Cycle entéro-hépatique: médicament V. cave Bile V. porte Après excrétion dans la bile, le médicament se retrouve dans la lumière intestinale où il peut être réabsorbé.  Élimination rénale  Élimination sous forme inchangée  Élimination produits de dégradation  Filtration glomérulaire (PM < 5000)  Seule la partie libre est filtrée  Réabsorption tubulaire (forme non ionisée)  Sécrétion tubulaire active possible Autres voies d’excrétion  Pulmonaire  Agents anesthésiques inhalés (halogénés)  CO2  Salivaire  En général négligeable  Lactée  Attention allaitement Clairance (= clearance)  Capacité de l’organisme à éliminer une substance.  Volume de plasma totalement épuré par unité de temps.  Clairance = biotransformation + excrétion.  Exprimée comme un débit en mL/min. Clairance (= clearance)  Clairance d’organe = capacité d’un organe à extraire une substance d’un volume sanguin par unité de temps.  Clairance totale = somme des clairances de chaque organe susceptible d’intervenir dans l’élimination d’une substance: clairance rénale, hépatique, intestinale, pulmonaire, etc. Modificateurs de la clairance rénale  Modification débit de filtration glomérulaire:  Insuffisance rénale, insuffisance cardiaque, âge  Modification de la sécrétion tubulaire (active):  Insuffisance rénale, insuffisance cardiaque, âge, interactions médicamenteuses  Modification de la réabsorption tubulaire:  pH (-> ionisation), débit de filtration glomérulaire, âge  Modification de la fraction libre  Cf distribution Clairance rénale  Filtration glomérulaire passage passif si PM 3 mg/ml ?  V1: volume initial et V2: volume final C1V1 = C2V2 C1 V2 = V1 C2 30mg / ml V2 = 1ml × = 10ml Il faut prélever 10-1ml= 3mg / ml 9ml de NaCl 9g/l  Erreur de dose – Erreur de dilution  PHENYLEPHRINE 5 mg/ml sol inj - Amp 1ml  => 50 µg/ml soit (0.05 mg/ml)?  V1: volume initial et V2: volume final C1V1 = C2V2 C1 V2 = V1 C2 0.05mg / ml V2 = 100ml × = 1ml Dans 1 ml de la solution, il y a 50µg 5mg / ml de phenylephrine Erreur de dose – Erreur de dilution  NORADRENALINE 2 mg/ml sol inj – Ampoule de 4ml  => 250 µg/ml (250 gammas/ml) ? Erreur de dose – Erreur de dilution  NORADRENALINE 2 mg/ml sol inj – Ampoule de 4ml  => 250 µg/ml (250 gammas/ml) ?  V1: volume initial et V2: volume final C1V1 = C2V2 C1 V2 = V1 C2 2mg / ml Il faut prélever V2 = 4ml × = 32ml 32-4ml= 0.25mg / ml 28ml de NaCl 9g/l Protocoles de dilution !!! Kétamine  Per-opératoire 0.25 mg/kg/h ivse  Chirurgie de 4 h  Patient 80 kg  Ampoules de 5 ml à 10 mg/ml Kétamine  Per-opératoire 0.25 mg/kg/h ivse  Chirurgie de 4 h  Patient 80 kg  Ampoules de 5 ml à 10 mg/ml  80 kg -> 20 mg/h  2 ampoules: 100 mg  40 ml de Sϕ soit 50 ml (2 mg/ml)  Vitesse 10 ml/h http://www.has-sante.fr/guide/SITE/documents/PARTAGE_EXP_HOSP_CIVILS_LYON.pdf ! Préparation des médicaments  Prescription médicale  Dénomination des médicaments  Posologie (le dosage unitaire, le rythme et l’horaire d’administration du médicament doivent être indiqués)  Voie d’administration des médicaments  Protocole  La prescription peut faire référence à un protocole validé de l’établissement (analgésie post-opératoire, prévention nausée/vomissement, etc.)  Préparations standardisés  Dilutions standardisées  Étiquetage standardisé Quizz … Catapressan® Celocurine® Isuprel® atracurium générique Risques  Règles de préparation  Protocoles de service  Lecture des étiquettes  Concentration des personnels  Calculs de dose