20221206-水島（代謝まとめ・がん代謝）.pdf

糖代謝（１） • • • • • 解糖系 糖新生 クエン酸回路 電子伝達系 最近のトピックス がん代謝 がん研究の歴史 がんは代謝病？ ↓ 分子生物学勃興 がん遺伝子/抑制遺伝子の相次ぐ発見 ↓ 実はそれらの多くは代謝を制御していた 例：p53、Mycなど グルコース グリコーゲン トリアシルグリセロール グルコース 6-リン酸...

糖代謝（１） • • • • • 解糖系 糖新生 クエン酸回路 電子伝達系 最近のトピックス がん代謝 がん研究の歴史 がんは代謝病？ ↓ 分子生物学勃興 がん遺伝子/抑制遺伝子の相次ぐ発見 ↓ 実はそれらの多くは代謝を制御していた 例：p53、Mycなど グルコース グリコーゲン トリアシルグリセロール グルコース 6-リン酸 核酸塩基 ジヒドロキシアセトンリン酸 グリセロール 脂肪酸 ホスホエノールピルビン酸 オキサロ酢酸 アセチルCoA ピルビン酸 乳酸 β-ヒドロキシ酪酸 オキサロ酢酸 リンゴ酸 アセト酢酸 クエン酸 ATP H2O O2 ミトコンドリア α-ケトグルタル酸 NH4+ CO2 尿素 Warburg効果 酸素があるにもかかわらず、がん細胞は解糖系に依存し、乳酸を蓄積 させる。＝好気的解糖 by Otto Warburg (1924?) グルコースの代謝産物はATPだけではない！ 生合成維持 ペントースリン酸回路への基質供給（核酸合成） 脂質合成 乳酸を産生 酸化力維持 組織環境が酸性化し腫瘍の侵入が促進 免疫系抑制 酸素温存 解糖系によるATP産生は酸化的リン酸化より速い （数十倍～100倍） 2015年定期試験問題 細胞数（OD660） ①正常細胞 グルコース培地 ②呼吸欠損細胞 グルコース培地 ③正常細胞 グリセロール培地 ④呼吸欠損細胞 グリセロール培地 時間（h） ヒト細胞での代謝マップ（図３）を参考にして、以下の2つの問に答えなさい。 （問1） 第1相と第2相ではどのようにしてATPを産生していると考えられるか？ （問2） ②と③の細胞は増殖できるのに④の細胞は全く増殖できない。なぜ呼吸欠損 細胞はグルコースを栄養とすることができるのに、グリセロールを栄養とすることがで きないか？ 還元的クエン 酸回路 Glutaminolysis Finley et al. Cell Metab. 17:466 (2013) Wang et al., 2022, Molecular Cell 82, 3270–3283 グルコース NAD+ ATP NADH 乳酸 ピルビン酸 ピルビン酸輸送体 O2 H H 2O シャトル CO2 ATP ATPｰADP トランスロカーゼ がん細胞の代謝変化 核酸 脂質 PKM2 IDH mutation Benjamin et al. Cell Metab 2012, 16:565 NADH+H+ IDH FADH2 NADH+H+ CO2 （対称性） GTP（肝臓） ATP（筋・心） （2-オキソグルタル酸） CO2 NADH+H+ Losman and Kaelin Jr. Genes Dev. 27:836 (2013) 質問 Losman and Kaelin Jr. Genes Dev. 27:836 (2013) オンコメタボライト（oncometabolite） α-ケトグルタル酸依存的ジオキシゲナーゼを拮抗阻害 プロリン水酸化酵素（→HIF1の分解阻害） メチルシトシン酸化酵素TET2（→エピジェネティクス異常） ヒストン脱メチル化酵素KDM4C （→エピジェティクス異常） Losman and Kaelin Jr. Genes Dev. 27:836 (2013) Sullivan et al. Cell 162:552 (2015) アスパラギン酸合成のための電 子の受取手として呼吸（酸化的 リン酸化）が必要 （必ずしもATPを作ることだけが 呼吸の役割では無い） Birsoy et al. Cell 162:540 (2015) 理解すべきこと • がん細胞がもつ代謝学的特徴 • がん細胞にとってのグルコースの使い道 • オンコメタボライト（oncometabolite）とは 今は特に記憶しなくてよいこと