1.8 Acetilcolina Velazquez.pdf

Sistema nervioso parasimpático: fármacos colinomiméticos J. D. Machado Ponce, A. Valenzuela Fernández y R. Borges Jurado • Int roducción • Reseña histórica • Fárn,acos co linomiméticos - Fármacos co l ínomiméticos de acción directa - Fármacos inhib idores de la acet ilcol inesterasa t INTRODUCCI...

Sistema nervioso parasimpático: fármacos colinomiméticos J. D. Machado Ponce, A. Valenzuela Fernández y R. Borges Jurado • Int roducción • Reseña histórica • Fárn,acos co linomiméticos - Fármacos co l ínomiméticos de acción directa - Fármacos inhib idores de la acet ilcol inesterasa t INTRODUCCIÓN t RESEÑA HISTÓRICA LibrosMedicina.org Varias sustancias tienen la p ropiedad de reprod ucir las acciones farmacológicas de la acetilcolina ; son los fármacos denom inados colinom in1éticos. Dada esa capacidad para mimetizar lo observado tras la estimulación del sistema parasimpático, clásicainente se las ha conocido tatnbién como parasimpaticomiméticos. Desde el punto de vista farn1acológico, la acción colinom imét ica pu ede llevarse a cabo bien estim ulando directame n te los receptores pa ra la acetilco lina, bien in cren1ent ando local1nente la concentrac ió n de la acet ilcol ina 1nedia nte la inhi bic ión de la acet ilcolin esterasa (AChE); son los denorninados agentes anticolinesterasa o también colinomimécicos iI1directos. Cotno se describió en el capítulo 5, la aceti lcolina estimula dos grandes tipos de recept ores: m uscarínicos y n icotín icos. En general, la sensibi lidad de los receptores muscarínicos por la acet ilco lina es bastante mayor que la de los n icotí nicos, po r lo que co ncentraciones bajas de ésta sólo mediarían respuestas muscarínicas. Dado que las acciones nicotínicas ya se han descrito en el capítu lo 5, aqtú nos ce11crare1nos en la farmacología de los agonistas directos de los receptores muscarínicos y de los inhib idores de la acecilcolinesterasa . La utilida d terapéutica de los colino1nimét icos e11la actua lidad está restri ngida a u nos pocos usos: el tratam ien to sin tomá tico de la miastenia grave o del glaucon1a y, en m ucho meno r grado, de ciertas alteraciones de la mot ilidad gastro intestinal y de la vejiga urinaria. Además, la neostigmina se emplea para la reversión de l bloqueo neu romusc ular causados por cura res (v. cap. 5) . Algunos agentes ant icolinesterasa cotno la rivastigmina han mostrado cierta eficacia en el tratamiento sintomá .tico de la enfermedad de Alzheimer (v. cap. 19). La acetilcolina fue sintet izada por Baeyer (1867) como una cur iosidad química. Aunque las acciones farmaco lógicas de los ésteres de la colina se habían propuesto ya a principios del siglo xx, fue Dale quien, en 1914, distinguió sus efectos clas ificándolos en musca rínicos (similares a la muscarina y bloqueados por la atropina ] y nicotínicos (similares a la nicotina y bloqueados por el curare ). En 1921, Loewi descubrió que la estimulación de los nervios vagos liberaba el «vagusstoff», una sus tancia capaz de detener los latidos del corazón aislado de una rana. Poco después , el vagusstoff fue identificado como ace tilcolina. Algunas sus tanc ias naturales, como la muscarina, aislada del hongo Amanita muscaria, o la pilocarpina , aislada de Pilocarpus jaborandi, eran conocidas por sus acciones tóxicas y su capac idad para mime tizar a la acet ilcolina. En la década de 1930 se incorporaron al arsenal terapéut ico algunos és teres de la colina, como la metacolina , el carbacol y el betanecol. La fisostigmina o eserina había sido aislada en 1864 por Jobst y Hesse de las sem illas del haba del Calabar {Physostigma venenosum/. siendo el primer anticolinesterásico empleado en la clínica. Diversos agentes organofosforados tienen la capacidad de alte rar de forma irrevers ible la acetilcolinesterasa , siendo empleados como insect icidas agentes como el paratión. Justo antes de la Segunda Guerra Mundial se sintet izaron varias decenas de organofosforados desa rrollados como armas químicas , como el sarín . Otros inhibidores de la colinesterasa fueron reconoc idos por su capacidad de mejora r la cognición. Así, la tacrina se convirtió en el primer fármaco aprobado para el tratam iento de la enfermedad de Alzheimer en 1993 [actua lmente en desuso). Esto fue segu ido por la aprobación, en 1996, del donepezilo , la rivastigmina y la galanta mina . t FÁRMACOSCOLINOMIMÉTlCOS QLos colinom imé ticos se clasifican en fármacos de acción directa e indirecta. Los primeros son agon istas de los recepto res 1n uscarínicos, y los segundos inhiben la AChE, por lo que au tnenran la concentrac ión de acetilcolina en las sinap115 116 0 SECCIÓN II Sistema nervioso periférico trógeno cuaternario , dotado de una carga positiva, y el grupo éster , que es el susceptible a la hidrólisis por colinesterasas. La esterificación con ácido carbátnico confiere a la n1olécula una menor sensibilidad a las colinesterasas, nlientras que la rneti lación en pos ición Bincrementa la selectividad musca rínica de los compuestos al tiempo que aumenta su resistencia a la l1idrólisis. Los alcaloides naturales y los co1npuestos sintéticos pueden contener un nitrógeno terciario o cuaternario (tabla 6- 1) . Así, la muscarina posee un nitrógeno cuaternario, mientras que la pilocarpina , la arecolina y la . . . . oxotremor1n a contienen uno terc1ar10. FÁRMACOSCOLINOMIMÉTICOS • Deben su nombre a la capacidad para mimetizar los efectos de la acetilcolina. • Se clasifican en fármacos de acción directae indirecta.Los primeros son agonistas que activan los receptores colinérgicos, mientras que los segundos (anticolinesterás icos) incrementan la concentrac ión de acetilcolína mediante la inhibición de la AChE. • Los fármacos inhibidores de la AChE potencian la transm isión en las sinapsis colinérgicas, por lo que sus efectos están mediados tanto por receptores nicotínicos como muscarín icos. En camb io, los colinomiméticos de acción directa pueden actuar se lectivamente sobre los receptores nicotínicos o los muscarí n1cos. Farmacocinética • Por su acción est imulante del sistema nervioso parasimpát ico también son conocidos como fármacos parasimpaticomiméticos . sis y uniones neuroefectoras colinérgicas (v. cap . 5), desde donde es fisiológicamente liberada. Conocer ambos mecanismos de acción tiene importancia para su empleo clínico. Fármacos colinomiméticos de acción directa A tenor de su estructura química, se clasifican en ésteres de la colina y alcaloides (naturales y sintéticos). Los ésteres de la colina pueden, a su vez, dividirse en dos grupos según que ésta se una aJ ácido acét ico, como la acetilcolina y la meta colin a (acetil-f3-metilcolina ), o al ácido carbámico, como el carbacol (carbamilcolina ) y el betanecol (carbamil -13metil colina ). En la molécula de acetilcolina se distinguen dos porciones relevantes para la actividad farmacológica: el grupo ni- Los ésteres de la colina son an1inas cuaternarias cuya carga positiva determina una pobre absorción encera! y muy baja difusión _a través de barreras bio lógicas como la hematoencefálica. Los alcaloides con nitrógeno terciario, como la pilo carpina , se absorben mejor en el tubo digestivo que los que poseen nitrógeno cuaterr1ario, como la muscarina , y se distribuyen ampliamente en el organismo . No obstante , el be tan ecol presenta una suficiente absorción entera! que permite su utilización por vía oral para facilitar el vaciamiento de la vejiga urinaria. Debe recordarse que la mus carina , pese a su grupo de amonio cuaternario, es causante de no pocas intoxicaciones por consumo de secas (A.manita muscaria y algunas variedades de Inocybey Citocybe). Por su similar estructura con la acetilco lina, la meta coli na conserva cierta susceptibilidad a las colinesterasas (incluida la butirilcol inesterasa plasmática). La adm inistración intravenosa de un bolo de acetil colin a origina efectos de breve duración (5-20 segundos) y su administración subcutánea LibrosMedicina.org Tabla 6-1. Propiedades de los fármacos parasimpaticomiméticos de acción directa A CTIVIDAD f ARMACO ESTRUCTURA N1co TIN1CA MuscARI N1cA S ELECTIVIDAD TISULAR" Acetilcolina ++ +++ Carbacol +++ ++ + +++ Cardiovascular Betanecol +++ Gastrointestinal . . y unnana Muscarina ++ + Metacolina HOhcH H3C Pilocarpina Gastrointestinal . . y urinaria N' - CH, . CH3 +++ A LAACHE + ++ 13 1 SUSCEPTIBILIDAD Ojo, secrecio nes ' Con respecto a los receptores rnuscarín icos ubicados e n los terr itor ios organicos inervados por el sis tema nervioso parasirnpat ico. AChE: acetilcollnes te rasa. ++ CAPÍTULO 6 Sistema nervioso parasin1pático: fármacos colinomiméticos sólo produce efectos locales. Por el contrario, el carbacol y el betanecol , que son resistentes a la hidrólisis por colinesterasas, producen efectos sistémicos prolongados tras la administración parenteral. Se eliminan por vía renal, acelerándose la eliminación de los compuestos de nitrógeno terciario al acidificar la orina. Mecanismo de acción Los fármacos colinomimét icos de acción directa se comporr;u1 con10 agonistas de los receptores n1uscarínicos . Se han identificado cinco subtipos de receptores muscarínicos M 1 a M 5 (v. cap. 5), que se encuentran ampliamente distribuidos por el organismo . La mayor parte de ellos se localizan en sinapsis donde la acetil colina actúa como neurotransmisor, como las uniones neuroefectoras del siste1na nervioso parasimpático, los ganglios del sistema vegetativo y la 1nédula suprarrenal . Aden1ás, están presentes en algunas sinapsis periféricas (unión neuroefectora de las glándulas sudoríparas) y del sistema nervioso central (SNC). Curiosamente, los receptores muscarínicos se encuentran ra1nbié11presentes en estrucntras no inervadas, como las células endoteliales de los vasos (del subtipo M 3), donde promueven potentes acciones vasodilatadoras mediadas por óxido níu·ico (NO) . Estas acciones abarcan todos los lechos vasculares, incluidos el coronario y el pulmonar. Igualmente, existen receptores presinápcicos localizados en la propia terminación colinérgica o en los botones simpáticos, donde regulan la liberación de noradrenalin a y acetil colin a, por lo que este tipo de fármacos también 1nodifica ind irectamente la función de los órganos inervados por el sistema nervioso autónomo. En general, los agonistas colinérgicos reproducen las acciones de la acetilcolina, pero la duración de su acción es rnayor. estos receptores favorece la síntesis y la liberación de NO que, a su vez, pron1ueve la relajación de las células musculares lisas de los vasos. Al efecto vasodilatador de la acetilcolina también puede contribtúr la inhibición de la liberación de noradrenalina desde las terminaciones nerviosas simpáticas vasculares, un efecto dependiente de la activación de recep rores rnuscarínicos del cipo M 2 • De manera sin1ilar a lo que ocurre en el sistema vascular, los efectos sobre el corazó11 se deben a una acción directa sobre las células cardíacas y a una modificación de la actividad y los efectos del sistema nervioso simpático a ese nivel. Los efectos directos sobre el corazón están mediados por receptores muscarínicos del tipo M 2, y consisten en: a) aumento de la corriente de potasio IK (Achl en las células auriculares y de los 11ódulos SA y AV; b) dis1ninución de la corriente de entrada de Ca 2• del tipo L, y e) disminución de la corriente activada por la hiperpolar ización (Ir), responsable de la lenta despolarización diastólica (fase 4 del potencial de acción cardíaco) de las células auton1áticas . Todas escas acciones subyace11 al efecto cro11otrópico negativo de la acetilcolina, mientras que las dos prüneras dan cuenta de la disminución de la contractilidad. Además, el au1nento de la pertneabilidad celular al K• y la disminución de la entrada de Ca 2• producen hiperpolarización y reducción de la duración del potencial de acción de las células auriculares, con la consiguiente disminución del período refractario efectivo. Como consecuencia, la velocidad de conducción auricular puede incrementarse, lo cual explica la capacidad de los fármacos colinomiméticos y de la acetilcolina endógena liberada por reflejos vagales o por la acción de diversos fármacos (glucósidos digitálicos, ere.) para perpetuar o agravar el flúter y la fibri lación auriculares. Por el contrario, la acetilcolina enlencece la velocidad de conducció11 y prolonga el período refractario en el nódulo AV. De ahí la capacidad de los fármacos colinomiméticos de producir un bloqueo AV y de ciertos fármacos que incrementan el tono vagal , como los glucósidos cardíacos, de controlar la frecuencia ventricular durante el flúter y la fib rilación auricu lares. Los efectos de la acetilcolina sobre el corazón se deben también al ai1tagonismo de los efectos de la estimulación adrenérgica cardíaca y a la inhibición de la liberación de noradrenalina desde las terminaciones nerviosas simpáticas. La acetilcolina deprime la respuesta del corazón a las cacecolaminas por contrarrestar el attrnento de la síntesis del adenosinmonofosfato cíclico (AMPe) induc ido por la activación de los receptores B1 adrenérgicos. El AMPc actúa a través de la proteincinasa A para incrementar la actividad de los canales de Ca 2• de cipo L y, consecuentemente, la entrada del Ca 2• y la contractilidad cardíaca. La irnporcancia de este mecanismo en la regulación de la función cardíaca depende de la intensidad del tono adrenérgico . Así, en condiciones basales y debido tambiér1 a la reducida densidad de receptores muscarínicos y de la inervación paras impática ventricular, la estirnulación vaga! o la administración de acetilcolina producen un efecto inotrópico negativo con mínima repercusión en el volumen sistólico . Sin embargo, en situaciones en las que aumenta la estimulación adrenérgica (ejercicio físico, emociones fuertes, etc.), los efectos inhib idores de la acetilcolina sobre la contracción ventricular restiltan mucho más pronunciados. Los efectos de la acetilcolina sobre el aparato cardiovascu lar en el animal dependen de la dosis y de la activación de LibrosMedicina.org Efectos fa rmacológicos QLas acciones de los colinomiméticos son fáciles de intuir si se recuerdan los efectos de una hiperestiinulación parasimpática: crisis vagal que reproduce un incremento generalizado de la acetilcolina. Es de hacer notar aquí que, con independe11cia de su utilización clínica, los agonistas muscarínicos tienen un irnportante papel en investigación como herramientas farmacológicas. Por su importancia fisiológica y por servir de 1nodelo a los restantes fármacos colinomiméticos de acción directa, se describe11 en primer lugar los efectos farmacológicos de la acetilcolin a. Acetilcolina Aparato card iovascular. Los efectos directos de la acetilcolina sobre el aparato cardiovascular incluyen: a) vasodilatación arterio lar generalizada; b) disminución de la frecuencia cardíaca (efecto cronotrópico negativo); e) disminución de la velocidad de conducción (efecto dromotrópico negativo) en los nódulos sinusal (SA) y auriculoventricular (AV), y d) disminución de la fuerza de contracción cardíaca (efecto inotrópico negativo). La vasodiJatación arteriolar se debe funda1nentalmence a la activación de receptores 1nuscarínicos del tipo M 3 de las células del endotelio vascular . La activación de 117 118 SECCIÓN II Sistema nervioso perifé rico reflejos compensadores . La adn1in istración intravenosa de una dosis pequeña de acetilcolina produce vasodilatación arterio lar generalizada, hipotensión arterial y taquicardia refleja. Sin embargo, dosis mayores originan bradicardia y disminución de la velocidad de conducción a través del nódulo AV por UJ1efecto directo sobre el corazón. El resultado de la interacción entre el sistema nervioso sitnpático y los fártna cos colinomitnéticos sobre la frecuencia cardíaca es difícil de predecir, pero dependerá de la concentración del agonista en el corazón y los vasos, y de la magnitud de los reflejos compensadores que también son modificados por estos fármacos al inhibir la liberación de noradrenalina por las term inacio nes nerviosas sünpáticas. Conviene finalmente señalar que la acecilcolina administrada en dosis altas activa receptores nicotínicos ganglionares, cuyos efectos sólo resultan evidentes cuando se bloquean las respuestas n1uscarínicas con atropina. En escas cond iciones , la acetilcolina produce una elevación de la presión arterial debida a la liberación de cateco lan1inas por las terminaciones nerviosas posganglionares sÍlnpáticas y por la médula suprarrenal. Aparato respiratorio. La acetilcolina induce la contracción del n1úsculo liso de las vías respiratorias y estimula la secreción de las glándulas de la mucosa craqueobronquial n1ediante la activación de receptores muscarínicos del tipo M 3• El antagonismo farmacológico de este efecto tiene UJ1prominente papel terapéutico, notablemente en la enfer1nedad pulmonar obstructiva crónica (EP O C) (v. cap . 7) . receptores muscarínicos del tipo M 3 son los responsab les principales de estos efectos. Ésteres de la colinay alcaloidesnaturales y sintéticos Debido a su 111.enoro nula sensibilidad a la AChE y a la bu tirilcolinesterasa, poseen mayor potencia y duración de acción que la acecilcolina; además, presentan un perfil farmacológico diferente (tabla 6-1 ). A continuación, se revisan las acciones farmacológicas de los principales compuestos . Aparato cardiovascular. Los efectos cardiovasculares de la muscarin a y de la metacolina son si1nilares a los de la acetilcolina. Por el contrario , el carbacol y el betanecol apenas ejercen efectos cardiovasculares en las dosis a las que modifican la función de otros aparatos, particularmente el digestivo y el urinario . La pilocarpina administrada por vía intravenosa produce una respuesta hipertensiva, excepciona l entre los fármacos agonistas selectivos de los receptores muscarínicos. Este efecto ha sido atribuido a la activación de los receptores rnuscarínicos ganglionares del cipo M 1• Aparato respiratorio. Estos fármacos producen efectos superponibles a los de la acetilcolina. La metacolina se utiliza en algunos países para el diagnóstico de asina bronquial. En personas normales este fármaco produce una moderada broncoconscricción; en cambio, en pacientes as1náticos, aun en períodos intercríticos desencadena el ataque asmático . LibrosMedicina.org Aparatos digestivo y gen itourinario . La estimu lación vagal y, en 1nenor medida, la admin istración de acetilcolina -debido a su degradació11 por la colinesterasa plasmática- incrementa11 el tono y la amplitud de las contracciones peristálticas del tubo digestivo que , UJ1idasa la relajación de esfínteres , promueven un notab le incremento de la velocidad de tránsi to intestinal. Esta acción se manifiesta en do lor cólico y en diarrea, que se potencian po r la estin1ulación de la act ividad secretora, pai·ticu larn1ente la de las glándulas salivales y de la mucosa gástrica. Estos efectos están 1nediados fundamentalmente por receptores muscarínicos de los tipos M 1, situados en las neuronas del plexo de Auerbach y en las células parietales gástricas, y M 3, presentes en las célu las musculares lisas de la pared del tubo digestivo y en las glándulas salivales y de la n1ucosa intestinal. La aceti lcolina incrementa el peristaltis1n o uretera1, contrae el músculo detrusor y relaja el trígono y el esfínter de la vejiga, favorecie11do la 1nicción voluntaria. La acetilcolina tiene escasos efectos estimuladores sobre el útero hu1nano. Aparatos digestivo y urinar io. El carbacol, el betanecol y la pilocarpina presentan cierta acción selectiva sobre los aparatos digestivo y urinario en relaci611a sus efectos cardiovasculares. Cualitativame11te, sus efectos son simi lares a los de la acetilcolina , aunque sólo el betanecol t iene algún uso cüni co. La cevimelina (u n agonista con cierta selectividad M3) puede utilizarse para incrementar la salivación y la secreción lacr i1nal. Ojo. La insti lación de acetilcolina en el saco conjuntiva! induce, mediante la activación de receptores 1nuscarínicos del tipo M 2, la contracción de los músculos esfínter del iris y ciliar, con el resultado de miosis y acomodación para la visión cercana . La contracción del esfínter del iris facilita tan1bién el drenaje del hun1or acuoso en el canal de Schlemm, lo que justifica la utilización de los fármacos colinomiméticos en el tratamiento del glaucoma. Sistem a nerv ioso periférico y placa motora del músculo esquelético. El carbacol presenta una importante actividad nicotínica, tanto sobre los ganglios autónomos con10 sobre los de la placa 1notora del músculo esquelético. La activación de los receptores nicotínicos ganglionares origina w1 potencial sináptico excitador rápido que desencadena el disparo de po tenciales de acción en las neu ronas posganglionares. Los efectos resultantes reproducen los de la activación de los sistemas nervioso simpát ico y parasimpático, con un predomi nio de los efectos del si1npático sobre el aparato cardiovascular y del parasitnpático sobre los sistemas digestivo y Glándulas exocrinas . La acecilcolina incrementa la secreción de las glándulas sudoríparas, lagrimales y nasofaríngeas. Los Ojo. Producen efectos análogos a los de la acetilcolina pero más potentes y prolongados. Glándulas exocrinas . Los ésteres de la colina y los alcaloides con efecto muscarínico son potentes estimulantes de la secreció n de casi todas las glándulas exocrinas (sudoríparas, salivales., .lacrim ales, nasofaríngeas, de las n1ucosas traqueobronquial, gástrica e intestinal y del páncreas exocrino). La pilocarpina destaca por sus potentes efectos sialogogo y diaforético. CAPÍTULO 6 Sistema nervioso parasin1pático: fármacos col i nom in1éticos genitourinario (v. cap . 5). En el músculo esquelético, la administración de carbacol origina un potencial de placa mo tora que pro1nu eve la contracción muscular . La estimulación sostenida de los receptores nicotínicos por un agente como el carbacol , no hidro lizabl e por la AChE, conduce a la aparición de bloqueo por despolarización, bloqueo de la trans misión posrepolarizació11 y parálisis fláccida (v. cap. 5 ). Sistema nerv ioso centra l. La administración intravenosa de pequeñas dosis de pilocarpina , muscarina, oxotremorina o arecolina produce activación cortical generalizada. Dosis superiores pued en producir temblor, hipot ermia, estimu lación del centro respiratorio, vómitos, convulsiones y coma. Distinros receptores (muscarínicos de los tipos M 1 y M 2 y una gran variedad de receptores nicotínicos) han sido involucrados en estos efectos . Indicaciones terapéuticas Apara tos digestivo y ur inario. La activación de los receptores muscarínicos puede ser una estrategia adecuada en el tratarniento de diferentes trastornos que cursan con depresión de la actividad del músculo liso digestivo y urinario , sie1npre que no exista obsuucción mecánica. Dichos trastornos incluyen el íleo paralítico , la distensión abdominal postoperatoria, la atonía y la retención gástricas y el megacolon congénito, en la esfera gastroenterológica, y la atonía vesical, la retención ur inaria postoperatoria o posparto y algunos casos de vejiga h ipotónica de or igen miógeno o neuróger10 en el ámbito de la urología. Entre los colinomin1éticos de acción d irecta, el fár1naco de elección para el tratan1i ento de estos procesos es el betanecol. Por otra parte, la pilocarpina , el betane col y la cevim elin a son fármacos útiles en el tratamiento de la sequedad de boca y para incrementar la secreción lagrimal asociada al sín drome de Sjogren o secundaria a la radioterapia de cabeza y cuello. 119 ción parent eral de 0,5 - 1 mg de atropina por vía intramus cular o intravenosa . Los agonistas muscarínicos están contraindicados en pacientes asmáticos, hipertiroideos y con cardiopatía isquémica y debe n utilizarse con precaución en pacientes con úlce ra péptica o propensión a ella. La toxici dad nicorínica de con1puestos con10 el carbacol se manifiesta con signos de estirnulaciór1 nerviosa ce11rral, fasciculaciones musculares, hipertensión arterial y arritmias cardíacas. Su tratamiento es eminentemente sinton1ático . Fármacos inhibidores de la acetilcolinesterasa En los vertebrados existen dos tipos de colinesterasas, la AChE y la butirilcolinesterasa (seudocolinesterasa); an1bas enzimas presentan una hornología del 65 %, pero su estructura molecular, su d istribución tisular, su especificidad de sustrato y sus funciones son diferentes. La AChE existe en forma monon1érica y dimérica, aunque la mayor parte se encuentra for1nando tetrámeros. Su tasa de recambio es de unas 8-16 horas, tiempo que tarda en recuperarse tras una inhibición irreversible. La AChE se localiza en las sinapsis colinérgicas, tanto en la hendidura sináptica como en el interior de las tern1inaciones nerviosas, en el suero sanguíneo y e11 la me1nbrana de los hen1atíes . Muestra una elevada selectividad por la acetilcolina y desempeña un papel esencial en la terminación de la acción de ese transmisor en los sitios dond e se libera. La butirilcolinesterasa se sinteriza en el hígado y se distri buye ampliamente en el organismo, encontrándose en el suero sanguíneo, hígado , piel, cerebro y músculo liso gastrointestina l. Cataliza la h idrólisis de la but irilcolina más rápidamente que la de la acetilcolina e interviene e11el rnetabolismo de otros rnuchos fármacos dotados de enlaces tipo éster, como la succinil colina o la procaína. El centro activo de la AChE comprende dos regiones dife rentes: el sitio aniónico, cargado negativamente y constituido por el grupo carboxilo libre de un residuo de glutan1ato, y el sitio escerásico, constituido por el anillo imidazó lico de un residuo de hisridina y el grupo hidroxilo de otro de serina. De forma característica, el sirio aniónico atrae eleccrostáticamer1- LibrosMedicina.org Ojo. La pilo carpina es el colinomimético de elección (solo o asociado a un inhibidor de la AChE) en el tratamiento inicial del glaucoma de ángulo cerrado. Está igualme11te indicada en el tratamiento del glaucoma crónico (de ángulo abierto) y en algunas formas de glaucoma secundario, así como para revertir la rnidriasis producida por atropin a. Utilizada de forma alt er nant e con fánnacos m idriáticos, se en1plea también en la iriris para evitar la forrnación de adherencias entre el iris y el cristalino . Reacciones adversas Los efectos adversos de estos fármacos derivan de la activación excesiva de los receptores muscarínicos y nicotínicos y, por lo tanto , consisten en la exacerbación de los efectos farmacológicos ya descritos . Signos indicativos de toxicidad muscarínica son las náuseas, los vómicos, la diarrea, la salivación y sudoración excesivas , la disnea , la b radicardia y la vasodilatación cutánea. Estas manifestaciones son similares a las que se producen tras la ingesca de setas de los géneros Amanita e Inocybe, que contienen alcaloides con actividad rnuscarínica , y responden favorableme11re a la administra- 0 FÁRMACOSCOLINOMIMÉTICOSDE ACCIÓNDIRECTA • Se clasifican en ésteres de la colina. alcaloides naturales y derivados s intéticos. Los ésteres de la colina se dividen, a su vez, en dos grupos: a) ésteres de la colina y ácido acético: la acetilcolina y la metacolina (acetil-~-metilcolinal y b) éste res de la colina y ácido carbámico: carbacol lcarbamilcolina) y betanecol lcarbamil-~-metilcolina). • Se comportan como agonis tas de los receptores muscar ínicos y nicotínicos colinérgicos. Difieren entre sí por su selectividad para los receptores muscarínicos o nicotínicos y por la suscep tibilidad a la hidrólis is por la AChE. Este último aspecto deter mina la duración de su efecto. • Los principales efectos de los agonistas muscarínicos son: bradicardia y vasodilatación, contracción del músculo liso visceral !intestinal, urinario y bronquial). aumento de las secreciones exocrinas, miosis y contracción del músculo ciliar con espasmo de la acomodación y disminución de la presión intraocular. • Se emplean en el tratamiento del glaucoma (pilocarpina) y de diferentes trastornos de la motilidad de los aparatos digestivo y urinario (betanecol) . 120 SECCIÓN II Sistema nervioso periférico te a la carga positiva del grupo básico del sustrato (p. ej., la colina) , mientras que el sitio esterásico interactúa con el grupo ácido (p. ej., ácido acético, carbámico, fosfórico, etc.) del sustrato formando un en lace covalente . El proceso catalítico de la acetilcolina cornprende dos etapas: una primera que irnplica la h idrólisis de la acetilcolina con liberació n de la colina y transferencia del grupo acetilo a la serina dando lugar a la for1na acetilada de la enzima, y la segunda, que comporta la desacetilación mediante hidrólisis del enlace, con la consigu iente recuperación de su actividad. El proceso transcurre con extraord inaria celeridad ("' 100 ms) permitiendo el adecuado funcionamiento de sinapsis rápidas como las existentes en la placa motora del músculo esquelético. Todos los fárrnacos anticolinesterásicos se unen a la AChE, si bien lo hacen de n1anera distinta en función de su estructura qLú1nica.Así, los alcoholes sin1ples, como el edrofonio , intera ctúan sólo con el sitio ani6nico de la enzi1na. Esta interacción es rápidamente reversible, por lo que este con1puesto produce una inhibición -po r impedir el acceso de la acetilcolina al centro activo de la enzi1na- de laAChE de breve duración (2-1 O minutos). Los derivados carbámicos son hidrolizados por la AChE de forma similar a como lo es la acetilcolina . Sin embargo, el enlace covalente formado entre el ácido carbán1ico y el sitio esterásico del centro activo resulta más resistente a la hidrólisis que el formado con el grupo acetilo . En consecuencia, la hidrólisis de los derivados carbámicos se produce lentamente, lo que con lleva un 111ayortiempo de regeneración de la enzima y, por consiguiente, una inhibi ción más prolon gada (30 minutos a 6 horas) de ella. Por último, tos compuestos orga11ofosforados for1nan complejos con la enziina extremadan1ente estables. En algunos casos (ecotio pato), la regeneración de la enzima puede producirse de forma muy lenca (100 horas) , 1nientras que en otros (diisopropilfluorofosfato) prácticamente no se produce, por lo que la recuperación de la actividad enzimática dependerá necesaria1nente de la síntesis de nuevas moléculas de la enzima a lo largo de varias semanas. La distinta velocidad de regeneración de la AChE tras el tratan1iento con los diferentes fárrnacos anticolinesterásicos condujo a denominarlos, de forma algo siinplista, con10 reversibles(alcohol es simp les y derivados carbámicos) e irreversibles (con1puestos organofosforados) . Esta clasificación, aunque de gran importancia práctica, es meramente operativa y no implica la existencia de dos mecanismos de inhibición diferentes. Los anticolinesterásicos se clasifican en cuatro grupos de acuerdo con su estructura química (6g. 6- 1): a) alcoholes NH2 LibrosMedicina.org OH Edrofonio Tacrina o o N Donepezilo Fisostigmina H o o Neostigmina Galantamina Piridostigmina Ecotiopato Rivastigmina Figura 6-1. Estructura química de los principales antagonistas de la acetilcolinesterasa. H,,, •• OH CAPÍTULO 6 Sistema nervioso parasin1pático: fármacos coli nomiméticos simples con nitrógeno cuaternario: edrofonio; b) d.e rivados carbámicos constituidos por ésteres del ácido carbámico y alcoholes con nitrógeno terciario o cuaternario; de aplicación clínica: fisostigmina (o eserina: alcaloide natural con nitrógeno terciario), neostigmina (o prostigmina) y piridostigmina (derivados sintéticos con nitrógeno cuaternario) galantamina (deri vado sintético con nitrógeno tercia rio) ; e) derivados orgánicos del ácido fosfórico (organofosforados) que han tenido aplicación clínica co1no el ecotiopato , y d) otros inhibidores con estructuras químicas 1nuy diversas: derivados de la acridina como la tacrina y derivados piperidír1icos corno el donepezilo. Queda fuera de] alcance de este capítulo el uso de anticolinesterásicos de aplicación como insecticidas (paratión y malatión ) o de aplicación bélica («gases de guerra »: sarín, tabún y somán o VX). Propiedades farmacocinéticas Los derivados del ácido carbámico con nitrógeno cuaternario (neostigmina y piridostigmina ) y el edrofonio están cargados positivamente al p H fisiológico, por lo que atravie san con dificultad las barreras celulares. En consecuencia, apenas se absorben tras la acLninistración cutánea o conjuntiva!, y presentan una baja (< 10 %) biodisponibilidad por vía oral o inhalatoria . Los derivados carbámicos se mecabolizan por esterasas plasmáticas y posteriormente son eliminados por excreción renal (tabla 6-2) . Las aininas terciar ias, como la fisostigmina , se absorben bien, con independencia de la vía de administración utilizada, y atravi esan la barrera hematoencefálica. Adn1inistrada por vía parenteral, el efecto de la fisostigmina dura 2-3 horas, siendo destruida principalmente por las esterasas plas, . 1nac1cas. Los compuestos organofosforados, con excepción del ecotaopato que porta un n1trogeno cuaternario, son muy liposolubles, absorb iéndose rápidan1ente a través de la piel, la conjuntiva, el pul1nón y el tubo digestivo. Se distribuyen ampliamente , incluyendo el SNC, y son inactiva.das por la acción de carboxilesterasas y paraoxonasas hepáticas y plasmáticas. Con independe11cia de la cinética de eliininación de estos fármacos , su efecto dependerá fundamentalmente del tiempo de recuperación de la actividad de las moléculas de AChE qu e generalm ente implica la síntes is de nueva proteína, con10 se indica a continuación. Mecanismo de acción y efectos farmacológicos El efecto principal con1ún a todos los a11ticolinescerásicos es el de inhibir la hidrólisis de la acetilcolina por la AChE (6g. 6-2) . Ello se traduce en un incremento de acetilcolina en todos los lugares desde donde es liberada. Los efectos son los propios de la acetilcoliJ1a sobre los receptores muscarú1i cos y uniones neuroefectoras colinérgicas y son fáciln1ente deducibles si se recuerdan las acciones de la acetilcolina en los distintos órganos y sistetnas. Su diana farmacológica fun damental es la AChE , si bien algunos con1puestos pueden actuar igualmente co1no inhibidores de otras serín-hidrolasas, como la butirilcolinesterasa, la tripsina o la trombina, e incluso como agonistas o como moduladores alosréricos de los receptores nicotínicos . Los efectos de los fáJmacos antico linesterásicos se deben al aun1ento de la concentrac ión Jocal de acetilcolina, que produce la activación de los receptores colinérgicos muscarínicos y nicotínicos, y se ejercen fundamentalmente en tres localizaciones: a) las sinapsis colinérgicas del sistema nervioso autónomo , que incluyen los ga11glios vegetativos y las uniones neuroefectoras del sistema nervioso parasirnpático, b) la placa n1otora del n1úsculo esquelético y e) el SNC . Los efectos en este caso son el resultado del ir1cremento de la actividad de los órganos inervados por el sistema nervioso parasirnpático y de la estimulación, a veces seguida de depresión , de los ganglios autónomos. Los efectos sobre las vías respira to rias, el aparato digestivo y ur inario, el ojo y las glándulas exocrinas son cualitativamente sin1ilares a los que se observan tras la administración de fármacos agonistas muscarínicos. Los inhibidores de la colinesterasa producen broncoconstricción e incrementan la actividad tnotora en los aparatos digestivo y urinario. Aplicados tópicamente sobre el ojo producen miosis de larga duración (horas e incluso días), acomodación para la visión cercana y reducción de la presión intraocular en pacientes con glaucon1a . Los fárn1acos ancicolinesterásicos incrementan la secreción de todas las glándulas exocrinas (sudoríparas , lagrimales, bronquiales, salivales, gástricas, intestinales y acinares pancreáticas). Los efectos sobre el aparato cardiovascular son complejos y en ellos intervienen múltiples mecanismos . Sobre el cora zón, estos co1npuestos reproducen los efectos de la estimulación vagal, por lo que ocasionan bradicardia y dis1ninución Sinapsis colinérgicas del sistema nervioso autónomo. LibrosMedicina.org • • I • Tabla 6-2. Propiedades farmacocinéticas de los anticolinesterásicos FÁRMACO BIODISPONIBIUDAD ORAL 1%) P ASO DE BARRERA HEMATOENCEFÁLICA UNIÓNA PROTEiNAS (%) Edrofonio 15-25 t½<(MINI Yo h./Ko) 60-1 1O 0,8-1 ,6 25-80 0,7- 1,4 120-180 0,5- l. 1 Neostig mina <5 Piridostigmina <8 Rivast igmina 35-40 + 40 90-120~-2oob 1,8-2,7 100 + 96 3.600-5.400 12 85-100 + 18 360-480 2,6 Donepezilo Galantamina • Adminístra ción oral. b Admi nistración en parche. t ,12. : semivi da de elim inación ; V0 : vol umen de distrib ución. 121 122 SECCIÓN II Sistema nervioso periférico ' ,, N )=o - -~---=º,__,/\"-..:. Cl _o_o_-_ . _ _ ..._¡ ____ _ Ser Reactivación espontánea lenta (minutos -horas) __,¡ __ Glu -N -N~ Enzi ma carbami lada (inacti vación reversible) coo- HO l ibre (acti va) .._ _______ __,.Enzima His 1 1 Ser Glu Organofosforados Reactivación indu cida por oximas .J R1 , R2 --~ / P = O + XH 1 , _______ .... Ser /\ rºº- _, j Glu Enzima fosforilada (inacti vación irreversible) Figura 6-2. Mecanismo de la inh ibición de la acetilcolineste rasa por compuestos organofosforados y carbamatos. Glu: glutamato; His: histidina; Ser : serina. de la contractilidad auricular y, en menor grado, ventricular, co11la consiguiente reducció11 del gaseo cardíaco. Los efectos sobre el tono vascular son considerablemente menores que los de los fármacos colinomiméticos de acción directa debi do a la escasa o nula inervación colinérgica de la rnayoría de los lechos vasculares. Por ello, dosis pequeñas de anticolinesterásicos apenas modifican Ja presión arterial, n1ientras que dosis elevadas producen una acusada hipotensión por un efecto bloqueante (bloqueo por despolarización) sobre la trai1smisión en los ganglios simpáticos y en el cenero vasornotor del tronco del encéfalo. ción de la terminación nerviosa de la motoneurona y el disparo de potenciales de acción que se conducen antidrómicamente a través de toda la unidad motora, dando lugar a fasciculaciones musculares. Asimismo, la despolarización prolongada de la célula muscular puede ocasionar un blo queo de la transmisión y parálisis por despolarización, al que en ocasiones sucede tm bloqueo posrepolarización secundario a la desensibilización de los receptores nicotínicos. Finaln1ente, conviene n1encionar que la neostigmina y otros derivados carbámicos con nitrógeno cuaternario ejercen también un efecto directo de tipo agonista sobre los receptores nicotínicos de la placa motora, que puede contri bujr a incrementar su eficacia en el tratamiento de la . . m1asten1a grave. Sistema nervioso central. Los derivados carbámicos con nitrógeno terciario como la fisostigmina y la mayoría de los con1puestos organofosforados atraviesar1 la barrera hematoencefálica, produciendo efectos en el SNC. En dosis bajas ocasionan una estimulación generalizada y una sensación subjetiva de alerra. En dosis elevadas , la estimulación desemboca en convulsiones que preceden a la depresión respiratoria y al coma . Indicaciones terapéuticas En la actualidad, los usos terapéuticos de los anticolinesterásicos están restringidos al tratamiento de la atonía vesical y de la musculattlfa intestinal, a la mejora de los síntomas de la miastenia grave, a la reversión del bloqueo neuromuscular por análogos del curare (v. cap. 5), al tratamiento del glaucoma, a la mejora de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer (v. cap. 19) y al tratamiento de la intoxicación por anticolinérgicos. LibrosMedicina.org Placa motora del músculo esquelético. Los fár,nacos antico linesterásicos au,nentan el tie1npo de permanencia de la acetilcolina en la placa motora del músculo esquelético. Como consecuencia, se incrementa la duración del potencial de placa, de forma que puede llegar a inducir la descarga de más de un potencial de acción. Este efecto se asocia a un aumento de la fuerza de contracción muscular, pero lleva aparejada la desincronización entre la actividad eléctrica del nervio motor y la del músculo esquelético, con el consiguiente riesgo de aparición de contracciones descoordinadas de las fi bras tnusculares (fibrilaciones musculares). Los inhibidores de la AChE son particularmente eficaces para restablecer la transmisión neuromuscular en los casos que se halla afectada como consecuencia de una disn1inución de la densidad de los receptores nicotínicos, como en la miastenia grave, o de la ocupación de éstos por fármacos bloqueantes neuromusculares de tipo no despolarizante . En estas circunstancias, los anticolinesterásicos posibilitan que la acetilcolina se una y active los receptores nicotínicos necesai·ios para que el potencial de placa que se genere sea capaz de iniciar un potencial de acción . Sin embargo, una inhibición excesiva de la AChE conduce a la apar ición de efectos adversos. Así, la acu1nulación sináptica de la acetilcolina produce, 1nediante la activación de autorreceptores nicorínicos, la despolariza - Q Aparatos digestivo y urinario. La neostigmina es el anticolinesterásico de elección en el tratamiento de muy diversos procesos , 1nédicos y quirúrgicos, que cursan con parálisis intestinal o atonía de la vejiga urinaria. Al igual que los fármacos colinomiméticos de acción directa, está contraindicada en casos de obstrucción mecánica vesical o intestinal y cuando el déficit motor es consecuencia de una enfermedad inflamatoria intestinal o se acompaña de peritonitis. Miastenia grave. Ésta es una enfermedad neuromuscular caracterizada por debilidad y farigabilidad de la rnusculatura esquelética. Está causada por una respuesta autoinmune n1ediada por anticuerpos y dirigida contra los receptores nicotínicos de la placa motora. Por ello, disminuye notablemente el número de receptores fi1ncionales, lo que determina una reducción del margen d.e seguridad de la transmisión en la unión neuro1nuscular. Como consecuencia, el número de fibras musculares que se contraen en respuesta a una estimulación del nervio motor es n1enor (debilidad) y tiende a disminuir durante la esti1nulación repetida (fatigabilidad). Los pacientes se encuentran débiles e i11capaces de mantener la actividad n1otora voluntaria durante períodos prolongados de tiempo. Los fármacos inhibidores de la AChE desempeñan un papel fundamental en el diagnóstico y tratarniento de esta en- CAPÍTULO 6 Sistema nervioso parasin1pático : fármacos colinomin 1éticos fertnedad debido a su capacidad para restaurar la transn1isión en la unión neuromuscu lar y recuperar la fuerza n1uscular. Para el diagnóstico se emplea el edrofonio , un anticolinesterásico con duración de acción breve . Si el paciente padece m iastenia grave, la ad,ninistración intravenosa (2 1ng) de este compuesto da lugar en el plazo de 1 m inuto a un nocable aumento de la fuerza muscular , que se n1antie11e durante 2-4 minutos. Para el tratamiento crónico de la núastenia grave se puede recurrir a la administración por vía oral de neostigmina , pirido stigmina o ambenonio . La dosis de estos compuestos se ajusta de forma en1pírica, incrementándose hasta que se obtiene una respuesta óptima. Los anticolinesterásicos constituyen un tratamiento sintomático de la enfermedad. No 1nodifican su curso temporal y, en consecuencia, pueden perder eficacia con el tien1po. Ello ob liga a reajustar periódicamente la dosis en función de la respuesta clínica. En ocasiones, una sobredosificación puede conducir a una disminución de la transmisión muscular por bloqueo despolarizance, que se manifestará con síntomas -debilidad y cansancio (crisis colinérgica) - similares a los de la 1niastenia grave . El edrofonio también resulta útil para distinguir entre estas dos situaciones, pues agravará la primera y aliviará la segunda. Durante el tratamiento con inhibidores de la AChE pueden aparecer efectos dependientes de la estimulación de receptores muscarínicos (sialorrea, dolor abdominal, diarrea, bradicardia), que son controlables mediante la admin istración de atropina. Cabe señalar que existe una variante de miastenia de base genética por mutaciones en los receptores nicotínicos, en la que los agentes AChE no producen mejorías clínicas sustanciales. Otras medidas terapéuticas, como corticoterapia, inmu11oterapia o plasmaféresis, son igualmente utilizadas. g Enferme dad de Alzheim er . Como se describe en el capítulo 19, varios anticolinésterásicos se encuentran entre las escasas posibilidades farn1acológicas existentes hasta la fecha para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer . Reacciones adversas Son frecuentes dura11te el cracamie11code la 1niascenia grave cuando se ajustan las dosis para conseguir un efecto óptimo . Consisten en la exacerbación de sus efectos farmacológicos: fasciculaciones musculares , sialorrea , dificultad respiratoria, bradicardia, vómitos, n1olestias abdominales y diarrea. Cesan al suspender la medicación, y sólo en casos esporádicos resulta necesaria la administración de atropina y el empleo de n1edidas de soporte vital (ventilación mecánica, oxíge110, etc.) . Intoxicación por organofosforados En a1nbientes rurales los organofosforados son causa común de intoxicaciones, bien por exposición profesional a insecti cidas o antiparasitarios de uso veterinario, bien con fines suicidas . Son potencialmente mortales. Los síntomas rep roducen los esperados de una sobreestimulación n1uscarínica con algún componente nicotínico (fasciculaciones) en casos de bloqueo importante de la AChE (fig. 6-2). Con independencia de las acciones sobre la ACh.E, los organofosforados generan efectos tóxicos a largo plazo, que aparecen días después de la exposición a ellos. Se trata de una polineuropatía destnielinizante de fibras motoras y sensitivas que cursa con debilidad n1uscular y parálisis fláccida . No está relacionada co11la inhibición de la AChE, sino con la de una esterasa específica de la mielina. Cuando la intoxicación proviene del uso de plaguicidas fumigados, que son muy permeables, la absorción es múltiple (pie l, inhalación, ojo y n1ucosas orofaríngeas); ello da origen a varios síntomas que aparecen al cabo de 1-2 horas de la exposición: sia lorrea, broncoconstricción, que se acompaña de sudoración, rniosis, dolor ocular y bradicardia. Posteriormente, o antes si la ingestión es oral, aparecen los síntomas intestinales (vó1nitos, cólicos y diarrea). En los cuadros graves se produce un compromiso iinportante de la transm isión en la placa motora , con sensación de debilidad y parálisis muscu lar que puede llegar a imped ir la venti lación pulmonar. Los signos de afectación del SNC incluyen confusión, ataxia, convulsiones, depresión respiratoria y co1na . La 1nuerte se produce por hipoxia. Los organofosforados son causa habitual de envenenamiento animal, bien intencionado, bien por ingerir animales intoxicados o muertos por ellos. Las medidas generales están encaminadas a interrun1pir la absorción del tóxico. Según la vía de exposición será necesario retirar la ropa, lavar la piel y las n1ucosas contaminadas. Hay que considerar el lavado gástrico, la administración de carbón activado y laxantes para evitar en lo posible la absorción gástrica e intestinal del tóxico . Es una buena praxis la administración de oxígeno y la aspiración bronquial para eliminar el exceso de secreciones. Las convulsiones se trata rán con di azepam. Está contraindicada la administración de LibrosMedicina.org Oj o. La fisostigmina asociada a la pilocarpina se utilizó en el tratamiento inicia l del glaucoma de ángulo cerrado . Otros anticolinesterás icos de acción ,nás pro longada, con10 el demecario o el ecotiopato , se etnplean en algunos países co1no fármacos de segunda línea en el tratamiento del glaucoma de ángulo abierto. Los anticolinesterásicos también se emplean para revertir la pará lisis muscular postanestésica provocada por los bloqueantes neuromusculares de tipo no despo larizante (v. cap. 5). En esta iI1dicación se prefieren la neostigmina y el edrofonio , que son administrados por vía intravenosa o intramuscular para conseguir un efecto tnás rápido. Anestesia. La fisostigmina , un com puesto que atraviesa la barrera hematoencefálica, resulta eficaz para revertir los efectos ce11cralesy periféricos de la intoxicación por atropin a y de alcas dosis de otros fármacos (parasin1paticolíticos, antihistamínicos, fenotiazinas, antidepresivos tricíc licos, etc .) capaces de bloquear compecitiva1nente los receptores rnuscarínicos. Dado g_ue la fisostigm ina no está desprovista de efectos adversos graves (convulsiones), su empleo debe reservarse para aquellos pacientes en los que los sí.ntotnas atropínicos (taquicardja supraventricular, elevación de la temperatura corporal, etc.) constituyan una atne naza para la vida . Intoxicación por anticolinérgicos. 123 124 SECCIÓN II Sistema nervioso periférico morfina (deprime el centro respiratorio), teofllina (inhibe la AChE) o coramina (refuer.la el cono vaga!). El tratamiento específico consiste en la administración de atropina (2-4 mg por vía intravenosa o 0,05 mg/kg en niños) y repetir la dosis cada 5- 1O minutos hasta conseguir síntotnas de atropinización (la piel comie11za a estar enrojecida y seca, las pupilas se dilatan o aparece taquicardia, v. cap. 7). Suele ser necesario administrar más de 200 mg de atropina el primer día para asegurar una concentración suficiente en el SNC y, en ocasiones , se ha llegado a adn1inistrar hasta 3 g. La atropina tiene poca o nula acción sobre la función neuromuscular, que suele en cambio beneficiarse de los reactivadores de col i.nesterasas. El uso de reaccivadores de la colinescerasa, como las oxin1as pralidoxima (o 2-PAM, 1-2 g o 15-25 1ng/kg, por vía oral) , obidoxima (250-750 mg/día , por vía intravenosa), diacetilm o noxi ma y asoxim a (o HI -6, 20 mg/kg), suele ser de utilidad sólo si se lleva a cabo en las 24 horas siguientes a la intoxicación, ya que progresivamente la enzima fosforilada deja de ser susceptible a la reactivación (envejeci1niento del complejo inhibidor-enzi1na). Las oximas poseen una elevada afinidad por el fósforo y son capaces de hidrolizar el con1plejo organofosforado-enzi1na y recuperar la actividad enzimática (fig. 6 -2). La pralido xi ma posee un nitrógeno cuaternario, por lo que no es capaz de atravesar Bibliograf ía 0 FÁRMACOSCOLINOMIMÉTICOSDE ACCIÓNINDIRECTA: INHIBIDORESDE LA ACETILCOLINESTERASA • Se clasifican en tres grupos según la durac ión de sus efectos: alcoholes simples de acción breve (edrofoniol. intermedia (fisostigminao eserina, neostigminao prostigmina, piridostigmina, ambenonio y demecario ) y prolongada (ecotiopato y compuestos organofosforados ). • Sus efectos se deben a la potenciación de la acción de la acetil colina en las sinapsis colinérgicas del sistema nervioso autónomo y en la placa motora del múscu lo esquelético. Sobre las primeras , los efectos son similares a los de los fármacos colinomiméticos de acción directa, mientras que sobre la muscula tura voluntar ia producen un incremento de la fuerza de contracc ión, fasciculaciones y, en dosis altas, parálisis muscular por bloqueo de tipo despola rizante. • Son particularmente útiles en el tratam iento de la miastenia grave y para revertir la parálisis muscular postanes tésica provocada por los bloqueantes neuromuscu lares de tipo no despolarizante. • Las intoxicaciones agudas por fármacos anticolinesterásicos usados como insecticidas en agricultura o jardinería o como antiparasitar ios y en medicina veterinar ia son potencialmen te mortales. la barrera hematoencefálica . })or el contrario, la diacetil mono xi ma penetra en el SNC, donde puede reactivar la . enzima. LibrosMedicina.org Brodde O E, Michel MC. Adrcnergic and tnuscarinic rcceptors in the hun1an heart. Pharmacol Rev 1999; 51: 651-90. Cosra LG. 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Rodríguez Arta lejo • • • • • • Mtroducción Reseña histórica Origen y clasifica ción Propiedades farn,acocin éticas Mecan ismo de acción Acciones farn,acológicas - Alcaloides naturales de la belladona: atropina y escopolamina - Derivados sintéticos y sen1isintéticos de los alca loides de la belladona • Efectos adversos • Indicaciones terapéuticas - Sistema nervioso centra l - Anestesia - Oftalmo logía - Aparato respiratorio - Sisten,a cardiovascular - Aparato digestivo - Aparato genitourinario - Intoxicación por fármacos ant ico linesterásicos y agentes n1uscarínicos LibrosMedicina.org , t INTRODUCCION Los fármacos descritos en este capítulo impiden los efectos de la acetilcolina mediante el antagonismo de los receptores colinérgicos muscarínicos tanto a nivel de las uniones neuroefectoras del sisten,a nervioso parasi1npático -efecto parasimpaticolítico - como en los ganglios autónomos, la médula suprarrenal , el sistema nervioso central (SNC) , las glándulas sudoríparas y prácticamente la totalidad de los lechos vasculares. Los órganos inervados por el sistema nervioso autónomo difieren en su sensibilidad a los antagon istas n1uscarínicos. Así, la potencia de la atropina - el prototipo de antagonista muscarínico - para modificar la función de dichos órganos es, en orden decreciente, la siguiente: glándulas salivales , bronquiales y sudoríparas; músculo liso de los sistemas geni tourú1ario y gastrointestinal ; sistema de excitación - conduc ción del corazón; musculanira intrínseca del ojo; glándu las de secreción gástrica, y ganglios vegetativos. Teniendo en Q * Preferin1osla denon1inación de fánnacos ancagonistas1nuscarínicos a la de parasin1pacicolíricos, pues hace referencia a la capacidad de los f.1rtnacos estudiados en este capítulo de inhibir los efectos mediados por la totalidad de los receptores muscarínicos y no sólo los relacionados con los eíecros de la esritnulación parasiinpác.ica. Ello se debe a que los receptores1nuscarínicos se encuentran también en localizaciones anatómicas como el sistema nervioso central, los ganglios simpáticos, la médula suprarrenal, las glándulas sudoríparas o el endocelio vascular, que no reciben eferencias del sisten1anervioso parasi1npático. cuenta que la atropina presenta si1nilar afinidad por todos los subtipos de receptores muscarínicos , el orden de sensibilidad referido podría estar determinado por la distinta ün portancia de l tono parasimpático en la regulación funcional de los d iferent es órganos. La mayoría de estos fánnacos posee sólo una n,oderada selectiv idad por los distintos subtipos de receptores muscarínicos (M 1-M 5) que se manifiesta mediante una sensibilidad relativa de los diferentes órganos distinta a la enunciada para la atropina. Ade1nás, algunos antagonistas muscarínicos cuando se administran en dosis elevadas bloquean también los receptores nicotínicos, llegando a afectar de manera notable la transn1 isión en los ganglios vegetativos y en la p laca motora del 111úsculo esq uelécico . - , t RESENA HISTORICA Las plantas solanáceas del grupo de la belladona constituyen la principal fuente natural de alcalo ides [atropina y escopolamina l con actividad antagonista de los receptores muscarín icos. Los preparados de la belladona se han utilizado durante siglos con fines cosmé ticos, med icinales o criminales [como venenos!. Por eso, Linneo denom inó a esta planta Atropa belladonna en una doble referenc ia a su toxicidad y al uso cosmé tico de sus extractos . Así, Atropa hace referenc ia a Átropos, la diosa griega que corta el hilo de la vida, y denota las consecuenc ias mortales que puede llevar apare íada la intoxicación por sus alcaloides; por otra parte, belladonna recuerda su em pleo para embellecer el rostro de las mujeres por la intensa midriasis que origina. La atrop ina se encuentra tamb ién en otras plantas, 125 126 SECCIÓN II Sistema nervioso periférico como el estramonio o chamico {Datura stramonium}, mientras que la escopolam ina se halla principalmente en el beleño negro {Hyoscyamus niger). La atropina fue aislada por Mein en 1831, lo cual favoreció el estud io más preciso de sus acciones. Desde entonces se han desarrollado numerosas moléculas antagonistas de los receptores muscarín icos, sem is intéticas y sintéticas, con la finalidad de lograr efectos más selectivos sobre los distintos órganos o mejorar las propiedades farmacocinéticas. o N N- 11 e -cH /\ 2 - N N -CH \__/ 3 -;::;- /i Pirenzepina • ORIGEN Y CLASIFICACIÓN QAtendiendo a su origen, los f:-irmacos antagonistas n1uscarínicos se dividen en: a) alcaloides natural es; b) derivados sem isintéticos, obtenidos por modificación de los anteriores, y e) compuestos sintéticos, producidos e11su totalidad e11 el laboratorio sin reclurir a precursores de orige11natural. A su vez, los derivados sen1isintéticos y sintéticos pueden presen tar estructura terciaria o cuaternaria en función del número de sustituyen tes del grupo amino de su molécula . La atropina (d,/-hiosciamina) y la escopolamin a (l-hioscina) son alcaloides naturales, con estructura de ésteres orgá nicos de un ácido aromático, el ácido trópico, y una base nitrogenada terciaria (la tropina en el caso de la atropina, y la escopamina en el de la escopolamina) (6