Physiopathologie Hépatique PDF

PHYSIOPATOLOGIE HEPATIQUE Anna Sessa Hépatologie Hôpital Henri Mondor Septembre2023  Plan ✓ Anatomie fonctionnelle ✓ Les grandes fonctions physiologiques dans le foie normal et dans la cirrhose ✓ La physiopathologie de la NAFLD  Anatomie fonctionnelle...

PHYSIOPATOLOGIE HEPATIQUE Anna Sessa Hépatologie Hôpital Henri Mondor Septembre2023  Plan ✓ Anatomie fonctionnelle ✓ Les grandes fonctions physiologiques dans le foie normal et dans la cirrhose ✓ La physiopathologie de la NAFLD  Anatomie fonctionnelle hépatique ✓ 25% du débit cardiaque (2/3 veine porte, 1/3 artère hépatique) ✓ Adaptation des débits VP / AH l’un à l’autre ✓ Les voies biliaires ont une vascularisation principalement artérielle Le débit sanguin hépatique Somme du débit de l’artère hépatique et de la veine porte = 1500 à 1800 ml/mn Variations physiologiques du debit sanguin hépatique : lors du repas lors du sommeil Relation débit porte et débit artériel hépatique débit porte débit artère hépatique Le débit sanguin hépatique (DSH) La régulation du débit porte est passive Le débit porte varie avec les facteurs contrôlant l’apport sanguin au tube digestif et à la rate (alimentation, pression arterielle) Le foie a une capacitance importante Foie normal : volume du sang = 20 à 25 % du volume du foie = 10 à 15 % du volume sanguin total pression des veines hépatiques du volume sanguin hépatique ( hépatomégalie) Anastomoses porto-caves physiologiques Cirrhose et hypertension portale Pression Portale Résistance au flux portal débit splanchnique Résistance intra-hépatique hypertrophie de vaisseaux issus du Anatomique : fibrose, nodules... système splanchnique contournant le foie vers la VCI ou la VCS Voies de dérivation vasodilatation artériolaire porto-caves Fonctionnel : vasoconstriction systémique et splanchnique vasoconstricteurs: endothéline débit cardiaque vasodilatateurs : NO Physiopathologie de l’hypertension portale au cours de la cirrhose Foie normal Hypertension portale 4-8 mm Hg >5 mm Hg 2-3 mm Hg 7-12 mm Hg (sus-hépatique bloqué) >10 -12 mm Hg 10-15 mm Hg Artère Veine porte 30 % 70 % Complications Anatomie fonctionnelle hépatique: le lobule Anatomie fonctionnelle hépatique: le lobule Progression de la fibrose vers la cirrhose Alcool Alcool Infections virales (virus B, virus C) Nécro-inflammation Fibrose Anomalies métaboliques hépatique Atteinte Hépatite auto-immune hépatique Cirrhose Toxiques, médicaments Ascite Varices oesophagiennes Encéphalopathie... Colangite biliaire primitive Carcinome Cholangite sclérosante hépatocellulaire Progression de la fibrose vers la cirrhose La régénération hépatique Foie normal Hépatocytes sont quiescents (phase G0) Agression aiguë du foie (hépatite aiguë) prolifération hépatocytaire et réparation tissulaire Résection chirurgicale restauration de l’80% de la masse initiale par hyperplasie respectant l’architecture microscopique fonctionnelle en 2 à 3 semaines. Le volume du foie résécable sans complications est de 2/3. Cirrhose Régénération hépatique peut être altérée En cas d’indication à une résection étendue, on peut tester la capacité régénérative du foie par l’embolisation portale. Les grandes fonctions physiologiques Les grandes fonctions physiologiques ✓ Fonction biliaire exocrine : sécrétion de bile (1 l/j), acheminée par les canaux biliaires vers le duodénum. ✓ Fonctions métaboliques endocrines : ✓ fonction glycogénique, ✓ synthèse protéique (albumine, fibrogène, complexe prothrombinique), ✓ synthèse et de dégradation des lipides ✓ Fonction de détoxication Formation et excrétion de la bile Principales fonctions de la bile ✓ Elimination des produits du métabolisme hépatique non éliminés par le rein, notamment : xénobiotiques : nombreux médicaments bilirubine (catabolisme de l’hème) cholestérol ✓ Sécrétion exocrine digestion et absorption des nutriments : rôle +++ des acides biliaires  Composition de la bile 600 ml produits par jour: 97 % eau 3% composés non aqueux Formation de la bile : 3 mécanismes distincts 1. Sécrétion hépatocytaire dépandant des acides biliares (40%) 2. Sécrétion hépatocytaire indépendante des acides biliaires (35%) Transport actif de glutathion et HCO3 3. Sécrétion cholangiocytaire (25%): a. Chlore via CFTR , Bicarbonates via échangeur spécifique b. Eau via aquaporines Sécrétion biliaire dépendante des acides biliaires ✓ Processus actif (contre gradient) ✓ Accompagné d’un transport d’eau et d’électrolytes ACIDES BILIAIRES  Excrétion biliaire de la bilirubine Hémoglobine Cellules de Kupffer albumine Captation hépatocytaire, glucorination par UGT1-A Bilirubine Conjuguée Cycle entéro-hépatique des acides biliaires Effets de la bile sur le tube digestif Cirrhose et ictère L’ictère au cours de l’insuffisance hépatocellulaire est multifactoriel: -ictère à bilirubine conjuguée => diminution de la sécrétion biliaire de la bilirubine avec conjugaison conservée -ictère à bilirubine libre => hémolyse Métabolisme des glucides : rôle majeur En postprandial A distance des repas Production endogène de Production endogène de glucose initialement glucose par la glycogénolyse et la Puis progressive de la synthèse néoglucogenèse endogène de glucose 10 g de glucose par heure Régulées par insuline et glucagon pour un adulte de 70 kg (6 g libérées dans le sang portal utilisés par le système nerveux central) Métabolisme des glucides : rôle majeur En postprandial A distance des repas Production endogène de Production endogène de glucose initialement glucose par la glycogénolyse et la Puis progressive de la synthèse néoglucogenèse endogène de glucose 10 g de glucose par heure Régulées par insuline et glucagon pour un adulte de 70 kg (6 g libérées dans le sang portal utilisés par le systeme nerveux central) Insuffisance hépatique aiguë Risque d’hypoglycémie Métabolisme des acides aminés et des proteines Synthèse de la majorité des protéines circulantes, notamment : ‒ Protéines de transport : albumine, transferrine, haptoglobine, apoliprotéines (A-E), transporteurs des hormones thyroïdiennes ‒ Facteurs de l’hémostase ‒ Protéines de la réaction inflammatoire: CRP, alpha2- macroglobuline, orosomucoïde, ferritine, serum amyloide A Echanges avec le compartiment sanguin via endothelium fenestré Métabolisme des acides aminés et des proteines Synthèse de la majorité des protéines circulantes, notamment : ‒ Protéines de transport : albumine, transferrine, haptoglobine, apoliprotéines (A-E), transporteurs des hormones thyroïdiennes ‒ Facteurs de l’hémostase ‒ Protéines de la réaction inflammatoire: CRP, alpha2- macroglobuline, orosomucoïde, ferritine, serum amyloide A Echanges avec le compartiment sanguin via endothelium fenestré Altérations au cours des maladies du foie insuffisance hépatique synthèse Cirrhose sévère des échanges par perte des fénestrations endothéliales Détoxification de l’ammoniaque : synthèse de l’urée Accumulation d’ammoniaque toxicité neurologique Production d’ammoniaque ‒ Par désamination oxydative des acides aminés ‒ Foie ++ et intestin (uréases bactériennes)++ Détoxification de l’ammoniaque dans l’hépatocyte ‒ après association à la glutamine ‒ utilisée pour la synthèse de l’urée (hydrosoluble), excretée par les reins Détoxification de l’ammoniaque : synthèse de l’urée Accumulation d’ammoniaque toxicité neurologique Production d’ammoniaque ‒ Par désamination oxydative des acides aminés ‒ Foie ++ et intestin (uréases bactériennes)++ Détoxification de l’ammoniaque dans l’hépatocyte ‒ après association à la glutamine ‒ utilisée pour la synthèse de l’urée (hydrosoluble), excretée par les reins Cirrhose sévère ammoniémie – insuffisance hépatique : synthèse urée ‒ Voies de dérivations porto-caves qui shuntent le foie ‒ Catabolisme intestinal de urée par les bactéries  Foie et hémostase : Coagulation Cascade procoagulante régulée par Physiologie un système anticoagulant Synthèse facteurs procoagulants dans les hépatocytes (hors facteur VIII) Voie intrinsèque Voie extrinsèque Synthèse des facteurs anticoagulants dans les (TCA) (TP) hépatocytes (prot C, prot S, AT III) TP et TCA n’explorent que les facteurs procoagulants Insuffisance hépatique facteurs procoagulants facteurs anticoagulants TP reflète l’insuffisance hépatique TP mauvais témoin du risque hémorragique Foie et hémostase : hémostase primaire Interaction entre plaquettes et paroi vasculaire sur le site de lésion vasculaire Assurée par les plaquettes et le facteur von Willebrand Cirrhose : ‒ Taux de von Willebrand ‒ Thrombopénie (séquestration splénique/ production/ durée de vie) ‒ Activation paradoxale des plaquettes Pas de risque hémorragique majeur si plaquettes > 50000/mm3  Métabolisme des lypides En phase postprandiale, les triglycérides provenant de l’alimentation sont transportés par les chylomicrons; dans les phases interprandiales, les acides gras proviennent essentiellement du tissu adipeux (lipolyse). Une fois dans les cellules les triglycérides donnent: -glycérol => glycolyse =>acide pyruvate -acides gras => β-oxydation=> acétyle Coa=>cycle de Krebs=>ATP Les VLDL, les IDL et LDL assurent le transport des lipides du foie vers les tissus périphériques; HDL permettent le transport du cholestérol des tissus périphériques vers le foie en vue de son excrétion biliaire Un excès de triglycérides comporte l’augumentation des VLDL.  Métabolisme des xénobiotiques Foie = site de premier passage pré-systémique : extraction d’une fraction de la dose absorbée fonction de la molécule Hepatocytes = principal site de biotransformation des médicaments Réactions Réactions de phase I de phase II Hydrophobe M M1* M2-conjugué Hydrophile Oxydation++: cytochromes P450 Conjugaison Réduction (glutathion, acetyl, Hydrolyse gucuronate;…° Bile Urine Cirrhose et élimination des xenobiotiques Risque d’accumulation et de toxicité dans les cirrhoses avancées (Child C) Effet de premier passage hépatique Des réactions de biotransformation Touche surtout les réactions de phase I (Oxydation) Les réactions de phase 2 (conjugaison) sont préservées Exemple : Benzodiazepines Métabolisme du paracétamol Paracétamol 10% Glucuronyl ou sulfotransférases 90% CYP P450 2E1 P-glucuro ou sulfo- NAPQI réactif* conjugué (toxique si (stable non toxique) abondant) Glutathion (GSH) Glutathion transferase (détoxification) GS- NAPQI stable (non toxique) Hépatite au paracétamol Surdosage + Paracétamol Glucuronyl ou sulfotransférases CYP P450 2E1 P-glucuro ou sulfo- NAPQI réactif* + conjugué (toxique si Alcool (stable non toxique) abondant) - synthèse Glutathion (GSH) Glutathion transferase (détoxification) GS- NAPQI stable (non toxique) Contact [email protected]