Pharmacovigilance - Enregistrement - 06/10/2023

PASSICOT Emma 06/10/2023 LATOUR Manon 14H-17h RAGE ANDRIEU Virginie Enregistrement...

PASSICOT Emma 06/10/2023 LATOUR Manon 14H-17h RAGE ANDRIEU Virginie Enregistrement Pharmacovigilance À la fin de ce cours, on aura fait toute la partie qui concerne les médicaments. 1) Introduction L’ASIP-santé est devenue l’agence nationale du numérique qui permet le recueil d’évènement indésirables. On verra les différents types de vigilances qui existent, le cadre réglementaire, des définitions et puis on verra le rôle des différents acteurs et de l’industrie pharmaceutique. Une grande réforme de la pharmacovigilance (PV) a été opérée en 2010 puis mise en place en 2012 avec la mise en application de différents textes (2 règlements et 2 directives du Parlement européen et du Conseil ainsi que des actes de législatifs de la Commission Européenne). Le référentiel des bonnes pratiques de PV (BPPV) de l’EMA a été complètement réactualisé et maintenant c’est un document très volumineux. La pharmacovigilance (PV) a pour objet la surveillance du risque d’effets indésirables (EIs) résultant de l’utilisation des médicaments (immunologiques, biosimilaires, génériques, médicaments à base de plantes, homéopathiques), produits radiopharmaceutiques (générateurs, trousses, précurseurs) et préparations magistrales / de thérapie génique et cellulaire. Ce donc sont des médicaments (à part les produits pharmaceutiques) qui rentrent dans le régime du médicament. Champ d’application : La PV porte sur la surveillance : - Après la délivrance de l’AMM ou de l’accès précoce des médicaments - Après l’enregistrement lorsqu’on est dans un cadre dérogatoire pour les médicaments traditionnels à base de plante ou pour certains médicaments homéopathiques - Après leur délivrance pour les préparations. Une fois qu’on a eu l’autorisation et que le médicament est commercialisé, commencent les activités de pharmacovigilance. Ce n’est pas le début de la vigilance car il y a de la vigilance dans le cadre des essais cliniques mais la PV est une organisation qui permet le recueil, l’analyse des informations et la prise de mesure correctives. La vigilance dans les essais cliniques n’utilise pas ce système-là. Il y a un suivi des patients, le recueil d’infos sur les EIs mais pas de système de notification. Cependant, tout le monde parle de PV dans les essais cliniques même s’il s’agit simplement de vigilance. Les activités de PV portent aussi sur les substances actives (SA) qui rentrent dans la composition du médicament quelle que soit la forme, le dosage, le nom. C’est important car au début la PV se restreignait à des activités nationales mais aujourd’hui il y a beaucoup plus d’ouverture à l’international. On surveille désormais les substances actives des médicaments autorisés dans l’UE mais aussi en dehors de l’UE, si nos SA sont présentes dans ces médicaments. PV sous accès précoce ou usage compassionnel : Dans ces accès-là, il y a souvent un protocole d’utilisation thérapeutique, de recueil de données, donc le recueil est beaucoup plus systématique que dans le cadre du système de PV classique. 2) Définitions Un effet indésirable (EI) est une réaction nocive et non voulue se produisant aux posologies normalement utilisées chez l’Homme ou résultant d’un mésusage du médicament ou produit. Donc il s’agit de toute utilisation possible du médicament pouvant entrainer cette réaction (mauvaise utilisation d’un médicament : erreur dans la posologie, le schéma d’administration, abus, mésusage). On prend en compte ces éléments pour le suivi du médicament, la suspension ou le retrait de l’AMM. Un médicament qui est susceptible de mésusage va être suspendu et on va mettre en place des mesures pour éviter ce mésusage. L’utilisation des médicaments doit être sûre, que ce soit dans le cadre de l’AMM ou en dehors des conditions d’utilisation. Film à regarder : Pain killer Le mésusage est une utilisation intentionnellement non conforme aux recommandations du RCP et inappropriée. C’est surveillé dans le cadre des activités de PV. Cela doit être empêché car tout le développement du médicament est centré sur une indication prédéterminée, une population cible, une posologie cible et un schéma d’administration déterminé lors des essais cliniques. Le rapport B/R n’est connu que dans le cadre de l’utilisation faite dans les essais cliniques (populations sur- sélectionnée). Une fois le médicament sur le marché, on doit veiller à ce qu’il soit utilisé selon ses conditions d’AMM. Le mésusage est donc grave car il suscite des interrogations sur le rapport B/R. Les effets indésirables graves (EIG) sont des effets qui entraîne la mort (létal ou susceptible mettre la vie en danger ou entraînant une invalidité ou une incapacité importante ou durable ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation ou se manifestant par une anomalie ou une malformation congénitale. Dans cette définition, il y a des éléments objectifs, on sait qu’une hospitalisation doit durer un certain nombre de jour et si elle est prolongée, on sait que c’est potentiellement grave. Certains événements jugés importants par un professionnel peuvent être considérés comme « graves ». Les effets indésirables inattendu (EII) sont des effets donc la nature, la sévérité ou l’évolution ne correspondent pas aux infos contenues dans le RCP. La liste des effets indésirable a été établie au cours des essais cliniques et doit donc être incrémentée après la commercialisation du médicament. Un EII est non décrit ou décrit avec intensité faible donc il est généralement non listé dans le RCP du médicament. Si on s’aperçoit qu’il y a cet évènement avec une fréquente plus importante que celle prévue par le RCP, il doit être rajouté pour compléter cette liste. On a une obligation de tout notifier mais on va porter une attention particulière au EIG et au EII. L’abus est un usage excessif intentionnel, persistant ou sporadique, de médicaments, accompagné de réactions physiques ou psychologiques nocives. Par exemple, on prend le médicament intentionnellement à une dose plus importante que ce qu’il faudrait. L’intensité de l’EI est l’importance et le retentissement d’EI sur la vie quotidienne d’un patient et il y a 3 degrés d’intensité - Faible : n’affecte pas l’activité quotidienne habituelle du patient. - Moyen : perturbe l’activité quotidienne habituelle du patient - Fort : empêche l’activité quotidienne habituelle du patient. 3) Systèmes de pharmacovigilance C’est le système utilisé par le titulaire de l’AMM et par les États membres (EM) afin de s’acquitter des tâches et des responsabilités qui visent à surveiller la sécurité des médicaments autorisés et à repérer toute modification de leur rapport B/R. Les règlements s’adressent aux 2 parties : oblige les EM à mettre en place un syst§me de PV pour recueillir l’information et la centraliser Il existe 3 systèmes de pharmacovigilance : international, européen et national a) Système international L’OMS a été le première structure à parler de PV et à commencer à travailler sur des recommandations en matière de PV. Le formulaire de recueil des EIs est d’ailleurs un formulaire OMS. En cours, il y a une harmonisation internationale des systèmes de PV des pays industrialisés. Plus on va avoir d’informations, plus on va pouvoir réagir vite face à la survenue d’EIs, donc on a intérêt à chercher l’information dans le plus grand nombre de pays possible et à la partager. C’est pour cela qu’on a aussi le dictionnaire MedDRA, élaboré par l’ICH, qui sert à homogénéiser les appellations au niveau européen. C’est système de terminologie commune et de codage commun au niveau international qui va permettre d’analyser différentes bases de données et avoir une surveillance facilitée et plus efficace. L’OMS possède un programme défini pour la surveillance globale des médicaments : Programme for International Drug Monitoring. Lorsque l’OMS s’aperçoit qu’un médicament fait l’objet d’attention, elle développe un plan de surveillance pour ce médicament. Elle travaille avec 134 pays membres qui transmettent des données de PV à l’OMS et elle a un centre de monitoring à Uppsala en Suède qui permet d’analyser les données de PV fournies par les centres des pays membres. Elle apporte également son aide aux pays ne possédant pas de système de PV en leurs fournissant des recommandations et du matériel pour recueillir et analyser la survenue d’événements. b) Système européen Au niveau européen, l’EMA est responsable de la PV des médicaments autorisés sous procédure centralisée, donc c’est elle qui va centraliser toutes les notifications qui vont émerger dans chaque EM. Lorsque des médicaments ont été donnés à des patients, s’ils ont des EIs, ils vont pouvoir les notifier directement ou les faire notifier par le médecin qui va passer par le système national de PV. Puis cette notification va être centralisée au niveau européen. Pour les médicaments par procédure centralisée, c’est l’EMA qui centralise mais pour les autres médicaments, en général c’est l’EM qui a évalué le dossier d’AMM qui va s’en occuper mais ce n’est pas obligatoire. Ça peut être un autre qui est nommé pour faire la centralisation, c’est-à-dire qu’il va recueillir tous les signalements dans chaque EM et en faire l’analyse. Donc, le système national permet de centraliser les événements locaux et le système européen permet de centraliser les événements survenus au niveau national et d’en faire la synthèse. L’EMA possède également un système d’arbitrage, avec des procédures adoptées dans les textes (le règlement 726-2004), variables selon la situation de départ mais au final il y aura toujours la mise en place d’une procédure, l’évaluation du médicament et une prise de décision par la Commission européenne avec la mise en place de mesures correctrices au titulaire d’AMM et qui peuvent aller jusqu’à l’arrêt de la commercialisation. Il y a différentes procédures : procédure initiée parce qu’un état membre a pris une mesure de suspension ou de retrait : il doit en informer la Commission européenne car s’il y a un problème de sécurité sur un EM, il peut en exister ailleurs. La procédure d’évaluation du médicament est mise en place et pourra aboutir à une prise de décision commune. Les procédures d’arbitrage peuvent également concerner des médicaments ayant été autorisés par procédure de reconnaissance mutuelle ou par procédure décentralisée donc il y a des accords. Au sein de l’agence, le Comité compétent est le PRAC. Il est sollicité à chaque fois qu’il y a un problème de PV : soit pour les médicaments obtenus par procédure centralisée, soit pour les médicaments commercialisés dans l’UE. Ce comité d’expert des agences des différents EM se réunit pour évaluer les risques liés aux médicaments et prendre des mesures correctives. Ils se réunissent tous les mois avec un ordre du jour sur les signalements de sécurité. Le PRAC intervient aussi dans l’évaluation des dossiers de demande d’AMM, constitué des responsables des départements de PV des 27 EMs, saisi à la demande du CHMP (Comité des médicaments à usage humain) ou des EM. Le PRAC gère la base de données européenne qui est le portail Eudravigilance (XEVMPD = eXtended EudraVigilance Medicinal Product Dictionary) qui un portail sécurisé sur lequel sont saisis tous les EIs qui se produisent dans l’UE. Tous les EMs sont dans l’obligation de mettre dans la base de données des signalements et c’est le développement de cette base qui permet d’échanger les infos sur les EIs entre les EMs (dictionnaire de codage des substances et médicaments). C’est un système qui permet de regrouper les données des différents EM depuis le développement clinique jusqu’à la phase de commercialisation : - Vigilance en clinical trial (pendant le développement) - Vigilance en post-autorisation (= après la commercialisation) ICSR : Formulaire de saisi des événements indésirables Ils sont soumis et évalués dans leur qualité. L’ensemble des notifications rentrent dans la base de données et régulièrement on l’interroge pour détecter les signaux. Toutes les informations sont centralisées et interrogées en permanence pour détecter les signaux, càd des évènements pour lesquels on pense qu’il y a peut-être un lien avec le médicament donc cela nécessite peut-être un événement particulier. On saisit les événements et si on remarque que le même événement se produit ailleurs plusieurs fois, cela peut devenir un signal et donc il faudra aller un peu plus loin dans l’investigation pour voir si c’est lié au médicament. La détection de signaux consiste à analyser toutes les informations que l’on a pour voir s’il n’y a pas des événements qui se reproduisent. c) Système national - Les activités de PV sont basées sur le recueil de données d’événements par les professionnels de santé, les patients, les associations de patients, les industriels titulaires d’AMM. C’est le problème car on sait qu’il y a une sous- notification, il faudrait donc que ces personnes arrivent à notifier le plus possible d’évènements. Cependant, on sait plus qu’il y a une forme de pré-imputabilité qui est faite avant la notification ce qui est une forme de barrière psychologique à la notification. - Enregistrement et évaluation des notifications - Mise en place d’une enquête pour évaluer les risques et le lien de causalité entre la prise du médicament et la survenue de l’événement. - Quand on analyse le lien, on peut essayer de se prémunir de ce risque par la prise de mesures correctives. - Communication vers les professionnels de santé et le public sur les risques de l’usage de médicaments - Participation à la pôlitique de SP de lutte contre la iatrogénie médicamenteuse (pour promouvoir la bonne utilisation des médicaments et limiter les erreurs) 4) Rôle des acteurs - Patients et associations de patients Ils déclarent directement au Centres Régionaux de Pharmacovigilance (CRPV avec guide et formulaire ANSM) ou sur le portail Signalement.gouv (plus facile d’accès pour eux, c’est donc dans l’intérêt d’avoir le plus de notification possible pour mieux surveiller les médicaments). Une fois que le patient a fait son signalement, il faut lui demander son consentement pour pouvoir interroger son médecin traitant pour avoir des informations plus médicales sur les signes, l’évolution de l’évènement et éventuellement la prise de médicaments parallèle. En effet, les professionnels de santé sont soumis au secret professionnel et sans cette dérogation au secret professionnel prévue par les textes, le médecin ne pourrait pas divulguer d’information aux médecins du CRPV, pharmacologues sur son patient. Les industriels rédigent des PSUR = Periodic Safety Update Report qui sont des rapports de PV dans lesquels ils regroupent tous les EIs qui se produisent sur leurs médicaments. Ils doivent régulièrement les mettre à jour et les soumettre à l’autorité compétente de l’EM (de manière plus fréquente au début de l’AMM puis de moins en moins fréquemment quand on a plus de connaissances sur le médicament). Les industriels doivent tout mettre y compris les notifications de patients qui n’ont pas été confirmées par leur médecin traitant : Tout doit y être (graves, non grav, listé, non listés, issus de patients ou de médecins). Les professionnels de santé ont des obligations légales déontologiques de déclarer. Il n’y a pas de sanctions spécifiques mais cela fait partie de leur déontologie donc ils peuvent avoir des sanctions disciplinaires s’ils ne déclarent pas. « Les médecins, chirurgiens-dentistes, pharmaciens, sage-femme doivent déclarer immédiatement tout EI suspecté d’être dû à un médicament ou à un produit de santé dont ils ont connaissance au CRPV. » Au mois une possibilité raisonnable qu’il existe un lien de causalité entre l’EI et le médicament (lien incertain donc pré-imputabilité et manque de notification). Tout autre professionnel de santé ayant observé un effet indésirable susceptible d’être dû à un médicament ou à un produit peut également en faire la déclaration auprès du centre régional de pharmacovigilance dont il dépend. à Pas d’obligation légale Déclarations recommandées : surdosage, exposition au cours de la grossesse ou de l’allaitement, tout autre effet pouvant avoir une conséquence néfaste sur la santé, observation de perte d’efficacité (rapport B/R remis en cause), tout effet jugé pertinent d’être déclaré (problème d’utilisation de médicament). Centres régionaux de PV (CRPV) : agréés par arrêté ministériel, souvent basés au sein d’un centre hospitalier ou établissement de santé, le responsable du centre doit être un médecin formé à la pharmacologie ou toxicologie clinique, pharmacologue, toxicologue = expert PV. Les meilleurs experts en matière de PV sont dans ces centres et ont accès aux bases de données, ils sont le relais de l’ANSM d’abord mais ils peuvent également aller à l’EMA. Ils peuvent recevoir les notifications, vérifier leur qualité, les analyser et les envoyer à l’ANSM. Ils ont également un rôle d’information des professionnels de santé (information en retour sur le suivi d’une notification, information sur les EIs nouveaux et le bon usage des médicaments). Les CRPV vont recueillir les EIs, puis faire une validation (contrôle qualité des données qui doivent être complètes), évaluation d’imputabilité (avec des méthodes d’imputabilité spéciales) et vont transmettre les EIs à l’ANSM qui va, avec des délais prévus par le type d’événement (sans délai pour les EIG), centraliser tous les EIs de tous les CRPV. Donc les CRPV saisissent les notifications dans la base nationale confidentialité et obligation de secret professionnel (demande de consentement des patients pour aller interroger le médecin traitant), confidentialité sur l’identité du patient et du notificateur (qu’ils ne peuvent pas contacter directement). Tous les pharmacovigilants sont tenus à cette obligation de confidentialité, càd que par rapport au secret professionnel, cette notion leur impose de faire attention dans le quotidien à avoir des mdp sécurisés, ne pas laisser trainer de papiers… Le Code de déontologie des médecins, on parle de secret professionnel pour quelque chose qui est plus de l’ordre de la confidentialité, défini comme le fait de diffuser ou avoir une fuite d’information (non intentionnel). Pour le Code Pénal, on parle d’une diffusion intentionnelle d’informations. Au niveau des obligations de confidentialité dans le Code de la Santé Publique ou celle qui peuvent être contractuel (dans les contrats de travail), c’est le fait de mettre en œuvre tous les moyens possibles pour qu’il n’y ait pas de perte d’informations. D’un côté il y a un élément intentionnel et de l’autre, il n’y ait pas. Dans le code de déontologie des médecins, on mélange un peu parce qu’on appelle secret professionnel quelque chose qui est plutôt de l’ordre de la confidentialité.