Anti-Infektive Therapien PDF

Sören Becker Therapeutisches drug monitoring (TDM) von Antiinfektiva: Evidenz, Indikationen und praktische Durchführung Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene Überblick Indikationen für ein therapeutisches Drug Monitoring (TDM) Pharmakokinetik & Pharmakod...

Sören Becker Therapeutisches drug monitoring (TDM) von Antiinfektiva: Evidenz, Indikationen und praktische Durchführung Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene Überblick Indikationen für ein therapeutisches Drug Monitoring (TDM) Pharmakokinetik & Pharmakodynamik TDM von Antibiotika TDM von Antimykotika Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene (IMMH) Mögliche Indikationen für ein TDM 1. Vermeidung von Überdosierungen und Toxizität 2. Vermeidung von Unterdosierungen und Resistenzbildung 3. Bei veränderter Pharmakokinetik (ICU, Adipositas, Verbrennungspatient, extrakorporale Ersatzverfahren, Organversagen) 4. Therapie in schwer erreichbarem Kompartiment (z.B. Osteomyelitis) 5. Bakterium mit bekannter Resistenz (= hohe MHK) gegen die therapeutisch eingesetzte Substanz Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene (IMMH) Ein historisches Beispiel: TDM für Vancomycin Dr. Edmund Kornfeld Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene (IMMH) Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene (IMMH) Klinische Frage #1 In welcher der folgenden klinischen Situationen würden Sie ein therapeutisches Drug Monitoring (TDM) am liebsten durchführen? A Patientin mit Leberabszess, die mit Ciprofloxacin behandelt wird B Verbrennungspatient, der mit Meropenem behandelt wird C Student mit Erysipel, der mit Penicillin G behandelt wird D Lungentransplantierter mit Pneumonie, der mit Azithromycin und Levofloxacin behandelt wird Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene (IMMH) Pharmakokinetik (1/2) Definition: Verteilung und Verstoffwechselung von Arzneistoffen im Organismus Verteilungsvolumen: Volumen, in dem sich ein Medikament verteilen muss, um eine bestimmte Konzentration im Blut zu erreichen → bei Vergrößerung des Verteilungsvolumens deutliche Reduktion der Serumspiegel Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene (IMMH) Was passiert beim septischen Intensivpatienten? Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene (IMMH) Pharmakokinetik (2/2) Verteilung und Verstoffwechselung von Arzneistoffen im Organismus Proteinbindung: reversible Bindung von Medikamenten an Eiweißbestandteile des Blutes; gebundene Stoffe sind pharmakologisch inaktiv → Veränderungen bei Hypalbuminämie: 1) Anstieg des Verteilungsvolumens → Absinken der Wirkstoffkonzentration 2) Vorliegen von mehr freiem, pharmakologisch aktiven Wirkstoff vor → initial höhere _____Wirkspiegel möglich, aber auch deutlich schnellere (renale) Elimination der Substanz Hydrophile Antibiotika mit einem unter physiologischen Verhältnissen niedrigem Verteilungsvolumen und relativ hoher Eiweißbindung sind beim septischen Patienten besonders deutlichen Veränderungen unterworfen: Beta-Laktam-Antibiotika (Penicilline, Cephalosporine, Carbapeneme), Vancomycin, Linezolid, Daptomycin, Aminoglykoside Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene (IMMH) Beispiel: Imipenem-Serumkonzentrationen Huttner et al. (2015) J Antimicrob Chemother Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene (IMMH) Pharmakodynamik Definition: Wirkung und Wirkmechanismen von Arzneistoffen im Organismus Verlängerte Applikation theoretisch sinnvoll! Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene (IMMH) Applikationsformen von Antibiotika Bei zeitabhängigen Antibiotika sollte die Serumkonzentration während 100% des Dosierungsintervalls mindestens 4-fach höher als die minimale Hemmkonzentration (MHK) des Infektionserregers liegen. Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene (IMMH) Klinische Frage #2 Wie schätzen Sie die vorhandene Evidenz für ein Antibiotika-TDM ein? A Eindeutiger Überlebensvorteil in der Mehrzahl aller Studien B Widersprüchliche Studienlage, aber signifikanter Überlebensvorteil in großen Meta-Analysen C Besseres klinisches Outcome, wenn PK/PD-Ziele erreicht werden D Es existieren (fast) keine publizierten Vergleichsstudien Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene (IMMH)  Roberts et al. (2014) Clin Infect Dis Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene (IMMH)  Yu et al. (2018) PLoS One Osthoff et al. (2016) Swiss Med Wkly Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene (IMMH) Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene (IMMH) Klinische Frage #3 Ein neurochirurgischer Patient mit einem infizierten intraventrikulären Shunt durch MRSA wird mit Vancomycin + Rifampicin behandelt. Bei Kreatinin-Anstieg wird Vancomycin durch Linezolid ersetzt (2 x 600 mg) und bei Aspirationspneumonie wird Moxifloxacin hinzugenommen. Der Patient ist kreislaufstabil. Laut TDM ist kein Linezolid-Spiegel messbar. Woran könnte dies liegen? A Erhöhte Linezolid-Clearance bei neurochirurgischen Patienten B Interaktion zwischen Linezolid und Rifampicin C Interaktion zwischen Linezolid und Moxifloxacin D Erhöhtes Verteilungsvolumen durch gestörte Blut-Hirn-Schranke Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene (IMMH) Eine gleichzeitige Gabe von Rifampicin reduziert die Linezolid- Serumkonzentrationen um 30-60% → Kombination sollte vermieden werden. Blassmann et al. (2016) Pharmacology Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene (IMMH) Klinische Frage #4 Auf Ihrer Intensivstation wird ein Patient mit septischem Schock bei unklarem Fokus aufgenommen, in der Blutkultur wird eine Klebsiella pneumoniae 3MRGN detektiert, die auf Ihre empirische Therapie mit Meropenem in hoher Dosierung (3 x 2 g) noch sensibel ist. Sie müssen eine kontinuierliche Dialyse (CVVHD) initiieren. Wie passen Sie die Meropenem-Dosierung an? A Reduktion auf 2 x 750 mg B Reduktion auf 3 x 1 g C Aktuelle Dosierung beibehalten (3 x 2 g) D Verkürzung des Dosierungsintervalls (6 x 1 g) Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene (IMMH)  Veiga & Paiva (2018) Critical Care Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene (IMMH) Klinische Frage #5 Ihr Patient hat einen komplizierten Verlauf. Er entwickelt eine Katheter-assoziierte Blutstrominfektion mit Staphylococcus epidermidis und im weiteren Verlauf ein ARDS, sodass Sie eine ECMO-Therapie beginnen. Die antiinfektive Therapie beinhaltet Meropenem und Linezolid. Sollten Sie aufgrund der ECMO-Therapie im Verlauf eine Dosis-Anpassung vornehmen? A Keine Änderung erforderlich B Dosiserhöhung von Linezolid C Dosisreduktion von Meropenem D Dosisreduktion von Linezolid Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene (IMMH)  Hahn et al. (2017) J Clin Pharm Ther Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene (IMMH) Klinische Frage #6 61-jährige, adipöse Patientin (125 kg) mit biologischem Aortenklappenersatz vor 16 Monaten und rezidivierendem Fieber. Vor 9 Monaten stationärer Aufenthalt und Nachweis von Candida glabrata in der Blutkultur, damals Therapie mit Caspofungin. Nun erneut Fieber und wiederholter Nachweis von Candida glabrata in der Blutkultur. Welche weiterführende Diagnostik ist indiziert? A CT-Thorax B CT-Thorax & Lymphknotensonographie C Augenhintergrundspiegelung D Augenhintergrundspiegelung & Echokardiographie Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene (IMMH) Klinische Frage #7 Bei persistierender Candidämie zeigt sich in der Fokusdiagnostik eine Vegetation an der Aortenklappe, im OP-Material der explantierten Herzklappe ist massenhaft Candida glabrata nachweisbar. Welche antimykotische Therapie würden Sie einleiten? A Caspofungin B Liposomales Amphotericin B ± Flucytosin C Anidulafungin + Fluconazol D Fluconazol + Voriconazol Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene (IMMH) Klinische Frage #8 Nach 6-wöchiger i.v.-Therapie und mehrfach negativen Blutkulturen soll die Therapie für mindestens weitere 12 Monate oralisiert werden. Welches Präparat wählen Sie? A Fluconazol B Itraconazol C Voriconazol D Posaconazol E Terbinafin Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene (IMMH) TDM bei Azol-Antimykotika Fluconazol: hydrophile Substanz, sehr gut resorbierbar → kein TDM erforderlich Voriconazol: Nicht wasserlöslich, für i.v.-Applikation Cyclodextrin als Lösungsvermittler Orale Gabe nur nüchtern mit guter Resorption → keine Einnahme mit Nahrung Substrat und Inhibitor von CYP450-Enzymen in der Leber → zahlreiche Medikamenteninteraktionen (z.B. Immunsuppressiva, Rifampicin, PPI, Statine, Benzodiazepine) Genetische Varianten der Enzymaktivität (rapid metabolizer, slow metabolizer) → TDM sehr empfehlenswert! Posaconazol & Isavuconazol: Analog zu Voriconazol, TDM ebenfalls sinnvoll Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene (IMMH) TDM bei Voriconazol Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene (IMMH) Zusammenfassung Ein TDM von Antiinfektiva kann besonders dann sinnvoll sein, wenn PK-Parameter mutmaßlich verändert sind (z.B. Intensivpatient, Organversagen, extrakorporale Verfahren). Bei Beta-Laktamen, Linezolid und Azol-Antimykotika ist die Gefahr einer Unterdosierung ohne TDM deutlich höher als die einer Überdosierung. Bei zeitabhängig wirksamen Antibiotika ist eine prolongierte oder kontinuierliche Gabe einer intermittierenden Bolus-Applikation in den meisten klinischen Situationen überlegen. Vielen Dank Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene (IMMH)