ژنتیک سرطان PDF

‫عوامل ژنتیکی دخیل در‬ ‫سرطان‬ ‫‪(Genetic factors involved in‬‬ ‫)‪Cancers‬‬ ‫اهمیت ژنتیک‬ ‫رسوخ و گسترش علم ژنتیک در پزشکی تا جایی پیش رفته است که در‬ ‫ ‬ ‫حال حاضر تصو...

‫عوامل ژنتیکی دخیل در‬ ‫سرطان‬ ‫‪(Genetic factors involved in‬‬ ‫)‪Cancers‬‬ ‫اهمیت ژنتیک‬ ‫رسوخ و گسترش علم ژنتیک در پزشکی تا جایی پیش رفته است که در‬ ‫ ‬ ‫حال حاضر تصور میشود که تقریبا همه بیماریها دارای زمینههای‬ ‫ژنتیکی هستند‪.‬‬ ‫ژنتیک علم انتقال اطالعات بیولوژیکی از یک نسل به نسل بعد بوده و‬ ‫ ‬ ‫تالش ميکند تا بگوید چه مکانیزمهاي مولکولي‪ ،‬عامل انتقال صفات هستند‬ ‫که باعث ميشوند تا فرزندان شباهت زیادي به والدین داشته باشند‪.‬‬ ‫همچنین ميخواهد بداند که چرا گاهي اوقات در بین والدین و فرزندان برخي صفات‬ ‫ ‬ ‫تفاوتهاي زیادي دارند؟ براي مثال چرا گاهي اوقات والدین سفیدپوست‪ ،‬بچه رنگین پوست‬ ‫دارند؟‬ ‫اگر قرار باشد چند بیماري مهلک و یا سخت را نام ببرید‪ ،‬چه بیماريهایي‬ ‫ ‬ ‫به خاطرتان ميآید؟ سرطان؟ تاالسمي؟ دیابت؟ هموفیلي؟ عقب ماندگي‬ ‫ذهني یا جسمي؟‬ ‫بله! تمامي این بیماريها مهلک و یا سخت ميباشند‪.‬اما آیا ميدانید که‬ ‫ ‬ ‫تمامي این بیماريها بگونهاي ژنتیکي هستند؟‬ ‫همچنین آیا ميدانید که به یاري روشها و تکنیکهای جدید ژنتیک‬ ‫ ‬ ‫پزشکی‪ ،‬بسیاري از این بیماریها در آستانه مهار شدن قرار دارند؟‬ ‫علل دریافت جایزه نوبل پزشکی‬ ‫در ‪ 20‬سال اخیر‬  ‫‪ 2002‬کشف تنظیمات ژنتیکی در نمو اندامها و آپوپتوزیس‬ ‫‪ 2003‬کشف ‪MRI‬‬ ‫‪ 2004‬کشف گیرندههای بویایی و ژنهای مرتبط با آن‬ ‫‪ 2005‬کشف هلیکوباکتر پیلوری و رابطهاش با زخم معده‬ ‫‪ 2006‬کشف ‪RNA interference‬‬ ‫‪ 2007‬انتقال ژن اصالح شده به سلولهای بنیادی جنینی‬ ‫‪ 2008‬کشف ویروس ‪HIV‬‬ ‫‪ 2009‬کشف چگونگی محافظت کروموزومها توسط تلومرها‬ ‫‪ 2010‬ابداع روش ‪IVF‬‬ ‫‪ 2011‬کشف نحوه فعال شدن ایمنی ذاتی‬ ‫‪ 2012‬ری پروگرامینگ ژنی در سلولهای بالغ‬ ‫‪ 2013‬كشف سیستم تنظیم کننده حملونقل وزیکولی در سلول‬ ‫‪ 2014‬کشف سلول موقعیتیابی در مغز‬ ‫‪ 2015‬کشف متد جدید در درمان انگلهای رودهای‬ ‫‪ 2016‬کشف مکانیسم ژنی در اتوفاژی‬ ‫‪ 2017‬کشف ژنهای تنظیم ساعت بدن یا ریتم زیستی‬ ‫‪ 2018‬گسترش شیوههای نوین ایمونوتراپی تومورها‬ ‫‪ 2019‬کشف راز سازگاری سلولها با اکسیژن‬ ‫‪ 2020‬کشف ویروس هپاتیت ‪C‬‬ ‫‪ 2021‬شناسایی ژنهای کدکننده دسته جدیدی از گیرندههای دما‬ ‫و المسه‬ ‫‪ 2022‬کشف ژنوم انسانتباران منقرض شده و تکامل انسان‬ ‫‪ 2023‬تحقیقات منجر به ساخت دو واکسن فایزر و مدرنا بر‬ ‫پایه ‪mRNA‬‬ ‫مبانی ژنتیکی سرطان‬ ‫فرایند تقسیم و مرگ سلولی توسط طیف وسیعی از ژنها تنظیم میشود‪.‬‬ ‫ ‬ ‫وقوع موتاسیون در این ژنها مسئول سرطان میباشد‪.‬شامل دو گروه‬ ‫اصلی انکوژنها و ژنهای ‪.Tumor-suppressor‬‬ ‫انکوژن ژن جهش یافتهای است ک محصول پروتئینی آن با مقادیر باالتری‬ ‫ ‬  ‫تولید شده یا فعالیت آن افزایش یافته است و بنابراین جهت شروع تشکیل‬ ‫تومور به صورت غالب عمل میکند‪.‬درحالیکه ژنهای سرکوب کننده‬ ‫تومور اکثرا به شکل مغلوب هستند زیرا معموال یک آلل سالم برای مهار‬ ‫رشد کافی است‪.‬‬ ‫سرطان ارثی پستان و تخمدان‬ ‫‪Hereditary Breast & Ovarian Cancer‬‬ ‫ژنهای اصلی مستعد کننده این سرطان ‪ BRCA1‬و ‪ BRCA2‬هستند که‬ ‫ ‬ ‫از ژنهای سرکوب کننده تومور میباشند‪.‬‬ ‫موتاسیون در این دو ژن که توارث اتوزومی مغلوب را نشان میدهند‬ ‫ ‬ ‫موجب افزایش خطر سرطان پستان و تخمدان در خانمها شده و مسئول‬ ‫حدود ‪ 70‬تا ‪ %80‬سرطان پستان فامیلیاند‪.‬‬ ‫ ‬ ‫نفوذ کلی این سرطان در واجدین موتاسیون ‪ 60‬تا ‪ %85‬است‪.‬‬ ‫ افراد دارای جهش پاتوژن در این دو ژن برای جراحی پیشگیرانه مثل‬ ‫ماستکتومی دوطرفه ارجاع میشوند که خطر بروز سرطان را تا ‪%90‬‬ ‫کاهش میدهد‪.‬برداشت پیشگیرانه تخمدانها (معموالً به همراه لولههای‬ ‫فالوپ) خطر بروز سرطان تخمدان را ‪ %80-90‬کاهش میدهد‪.‬‬ ‫‪Cancer Genetic Screening‬‬ ‫‪◼ WHO defined cancer as a genetic disease, which means‬‬ ‫‪the prevention and treatment of cancer must be gene‬‬ ‫‪originated.‬‬ ‫‪◼ Differences in the efficacy of cancer treatment are‬‬ ‫‪correlated with the genetic mutations of patients.‬‬ ‫‪◼ drug-related genetic testing before treatment:‬‬ ‫‪ selecting the appropriate drug‬‬ ‫‪ finding new solutions according to individual patient‬‬ ‫‪differences‬‬ ‫ابزارهاي رویكرد ژنتیك در بیماري ها‬ ‫مشاوره ژنتیك دقیق و مشروح‪ ،‬آزمایشات ژنتیک‬ ‫انواع الگوهای وراثت تک ژنی‬ ‫اتوزومی مغلوب‬ ‫ ‬ ‫اتوزومی غالب‬ ‫ ‬ ‫وابسته به ‪ X‬مغلوب‬ ‫ ‬ ‫وابسته به ‪ X‬غالب‬ ‫ ‬ ‫وراثت اتوزومی مغلوب‬ ‫(‪) Autosomal Recessive‬‬ ‫‪ -1‬شیوع آن از فنوتیپهای اتوزومی غالب کمتر بوده و تنها در هموزیگوتها رخ‬ ‫میدهند‪.‬‬ ‫‪ -2‬سه نوع آمیزش میتوانند ایجاد فرزندان مبتال نمایند که شایعترین آنها آمیزش‬ ‫دو ناقل (هتروزیگوت) میباشد‪.‬در اینحالت ریسک اینکه بچه ها آلل مغلوب‬ ‫را از هر دو والد به ارث برده و مبتال شوند ¼ است‪.‬‬  ‫همخونی در اختالالت اتوزومی مغلوب‬ ‫‪ -1‬تخمین زده میشود که هر فرد حامل حدود ‪ 5‬تك آلل موتانت از اختالالت ‪AR‬‬ ‫است‪.‬‬ ‫‪ -2‬اگر والدین خویشاوند باشند شانس اینکه هر دو والد یک آلل موتانت از یک‬ ‫لوکوس یکسان را از یک جد مشترک به ارث برده باشند افزایش میابد‪.‬‬ ‫بنابراین خویشاوندي یا همخون بودن والدین در یک اختالل ژنتیکی‪ ،‬شاهدی‬ ‫قوی برای وراثت ‪ AR‬است‪.‬‬  ‫وراثت اتوزومی غالب‬ ‫(‪)Autosomal Dominant‬‬ ‫‪ -1‬بیش از نیمی از صفات مندلی از نوع ‪ AD‬هستند‪.‬آمیزش ‪ AD‬معموالً بین‬ ‫یک هتروزیگوت بیمار و یک هموزیگوت نرمال است‪.‬‬ ‫‪ -2‬هر فرزند این آمیزش‪ %50‬شانس مبتال شدن و ‪ %50‬شانس نرمال بودن را‬ ‫داراست‪.‬هر حاملگی واقعه ای مستقل است و از نتیجه حاملگیهای قبلی‬ ‫تاثیر نمی پذیرد‪.‬بنابراین در یک خانواده توزیع افراد مبتال و غیرمبتال‬ ‫ممکن است از نسبت تئوریک ‪ 1:1‬متفاوت باشد‪The chance has (.‬‬ ‫‪)no memory‬‬ ‫‪ -3‬در وراثت ‪ ،AD‬هر شخص مبتالیی در شجره نامه اش یک والد مبتال دارد که او نیز‬ ‫یک والد مبتال داشته است به همین ترتیب تا جائیکه موتاسیون اولیه رخ داده است‪.‬‬ ‫گوناگونی تظاهرات فنوتیپی در اختالالت اتوزومی غالب‬ ‫بیان یک ژنوتیپ غیرطبیعی ممکنست تحت تاثیر سن‪ ،‬دیگر لوکوسهای ژنی و‬ ‫محیط دچار تغییراتی گردد‪.‬این تفاوتها در بیان ژن که مشخصه اختالالت ‪AD‬‬ ‫است میتواند منجر به مشکالتی در تشخیص و یا تفسیر شجره نامه گردد‪.‬این‬ ‫تفاوتها از سه طریق میتواند رخ دهد‪:‬‬ ‫‪ -1‬کاهش نفوذ (‪)Reduced Penetrance‬‬ )Variable Expressivity( ‫ متغیر بودن شدت بیان‬-2 )Pleiotropy( ‫ پلیوتروپی‬-3  ‫وراثت وابسته به ‪ X‬مغلوب‬ ‫(‪)X-linked Recessive‬‬ ‫‪ -1‬یک موتاسیون ‪ XR‬از نظر فنوتیپی در تمام مردانی که آن را دریافت کردهاند‬ ‫ظاهر میشود ولی تنها در زنانی دیده میشود که برای موتاسیون هموزیگوت‬ ‫باشند‪.‬لذا این اختالالت عموما ً محدود به مردان است و بجز استثناهای نادر‬  ‫بسختی در میان زنان دیده میشوند‪.‬‬ ‫‪ -2‬در الگوی ‪ XR‬اگر یک مرد بیمار با یک زن سالم ازدواج کند تمام پسران‬ ‫سالم و تمام دختران ناقل اجباری خواهند بود‪.‬‬ ‫‪ -3‬حاال اگر دختر یک مرد مبتال (که ناقل اجباری است) با یک مرد سالم‬ ‫ازدواج کند چهار ژنویپ با احتمال برابر در فرزندان امکانپذیر است‪.‬یعنی نیمی‬ ‫از دختران سالم و نیمی ناقل هستند و نیمی از پسران سالم و نیمی مبتال هستند‪.‬‬ ‫‪ -4‬اما اگر دختر یک مرد مبتال (که ناقل اجباری است) با یک مرد مبتال ازدواج کند چهار‬ ‫ژنوتیپ با احتمال برابر در فرزندان امکانپذیر است‪.‬یعنی نیمی از دختران ناقل و‬ ‫نیمی مبتال هستند و نیمی از پسران سالم و نیمی مبتال هستند‪.‬‬ ‫‪ -5‬ناشنوایی وابسته به ‪ X‬یک پدر بزرگ مبتال که در بچه هایش ظاهر نشده‬ ‫‪ %50‬شانس ظهور در هر کدام از پسران دخترانش دارد‪.‬اما در میان فرزندان‬ ‫پسرانش ظاهر نخواهد شد‪.‬دختر یک ناقل نیز ‪ %50‬شانس ناقل شدن دارد‪.‬‬  ‫وراثت وابسته به ‪ X‬غالب‬ ‫(‪)X-linked Dominant‬‬ ‫‪ -1‬تمام دختران مردان مبتال‪ ،‬مبتال هستند و هیچیک از پسران آنها مبتال نیستند‪.‬‬ ‫‪ -2‬فنوتیپهای وابسته به ‪ X‬غالب در زنان دو بار شایعتر از مردان است اگرچه‬ ‫بیان آن معموالً در زنان بسیار مالیمتر است‪.‬‬  ‫ژنتیک سرطان‬ ‫‪Cancer Genetics‬‬ ‫بیولوژی سرطان‬ ‫‪ -1‬سرطان بیش از ‪ %30‬جمعیت را درگیر کرده و علت بیش از ‪%20‬‬ ‫مرگهاست و در صورت عدم درمان همیشه کشنده است لذا تشخیص‬ ‫زودرس و درمان بموقع و شناسایی افراد در خطر ارزش حیاتی دارد‪.‬‬ ‫‪ -2‬تمام سرطانها بیماری ژنتیکی سلولهای سوماتیکی میباشند زیرا ناشی از‬ ‫تقسیم سلولی غیرطبیعی یا فقدان مرگ سلولی برنامهریزی شده طبیعی‬ ‫میباشند‪.‬‬ ‫‪ -3‬بخش کمی از موارد سرطان ناشی از موتاسیونهای رده زایشی هستند‪.‬این‬ ‫موتاسیونها استعداد ابتال به سرطان را افزایش داده و همانند صفات مندلی‬ ‫رفتار میکنند‪.‬‬ ‫‪ -4‬سرطانها در نتیجه تجمع جهشهای ارثی و سوماتیکی در ژنهای سرکوبگر‬ ‫تومور‪ ،‬پروتوآنکوژنها و ژنهای ترمیم ‪ DNA‬ایجاد میشوند‪.‬تاکنون‬ ‫صدها ژن مرتبط با سرطان در انسان شناسایی شدهاند‪.‬‬ ‫‪ -5‬سرطان فرایندی است که با تکثیر کنترل نشده سلولی منجر به توده یا تومور‬ ‫(‪ )Neoplasm‬میشود‪.‬برای اینکه یک نئوپالسم سرطان تلقی شود بایستی‬ ‫بدخیم (‪ )Malignant‬بوده و متاستاز دهنده باشد‪.‬نئوپالسمها انباشتگی‬ ‫غیرطبیعی سلولها هستند که بدلیل عدم توازن بین تکثیر سلول (میتوز) و از‬ ‫بین رفتن برنامه ریزی شده آنها (‪ )Apoptosis‬اتفاق میافتند‪.‬‬ ‫‪ -6‬نفش فاکتورهای محیطی در ایجاد سرطانهای صنعتی قطعی بوده و ناشی از‬ ‫تماس بلند مدت با مواد شیمیایی کارسینوژن میباشند مثل‪:‬‬ ‫الف‪ -‬سرطان پوست در کارگران آسفالتکار‬ ‫ب‪ -‬سرطان مثانه در کارگران در تماس با رنگهای آنیلین‬ ‫ج‪ -‬آنژیوسارکومای کبد در کارگران تولید کننده پلیوینیل کلراید‬ ‫د‪ -‬سرطان ریه (مزوتلیوم) در کارگران در تماس با آزبستوز‬ ‫‪ -7‬ارتباط بین سیگار و سرطان ریه اثبات شده است‪ ،‬اما همه سیگاریها‬ ‫بدخیمیهای مرتبط با تنباکو را نشان نمیدهند‪.‬‬ ‫سیگاریهای دارای کروموزوم با تلومر کوتاه نسبت به غیرسیگاریهای با‬ ‫تلومر کوتاه یا سیگاریهای با تلومر بلند شانس بیشتری برای ابتال به‬ ‫سرطانهای مرتبط با تنباکو دارند‪.‬‬ ‫‪ -8‬افراد متعلق به گروههای اجتماعی‪ -‬اقتصادی ضعیفتر خطر بیشتری برای‬ ‫سرطان معده دارند‪.‬محرکهای غذایی مثل نمکها و نگهدارندهها و نیز‬ ‫عوامل محیطی مثل نیتراتها به عنوان کارسینوژنهای احتمالی در این‬ ‫خصوص مطرح میباشند‪.‬‬ ‫‪ -9‬عفونت هلیکوباکتر پیلوری که باعث التهاب مزمن معده میگردد نیز تا شش‬ ‫برابر خطر سرطان معده را افزایش میدهد‪.‬‬ ‫‪ -10‬سرطان معده در جمعیتهای ژاپنی و چینی ‪ 8‬برابر شایعتر از اروپای‬ ‫غربی است‪.‬خطر ابتال در خویشاوندان درجه اول یک فرد مبتال به سرطان‬ ‫معده‪ 2 ،‬تا ‪ 3‬برابر جمعیت عمومی است که این میزان نسبتا کم بوده و بیانگر‬ ‫نقش مهمتر فاکتورهای محیطی در ایجاد این بیماری است‪.‬‬ ‫‪ -11‬مطالعات دوقلوها نیز در سرطان معده افزایش همخوانی (‪)concordance‬‬ ‫را نشان نداده است‪.‬افراد با گروه خونی ‪ %20 A‬خطر بیشتری برای ابتال‬ ‫به سرطان معده دارند‪.‬‬ ‫‪ -12‬برخی عوامل بیوشیمیایی میتوانند میزان حساسیت به کارسینوژنهای‬ ‫محیطی را مشخص کنند مثل‪:‬‬ ‫الف‪ -‬وضعیت استیالتوری و استعداد ابتال به سرطان مثانه‬ ‫ب‪ -‬فعالیت گلوتاتیون ‪-S‬ترانسفراز و خطر بروز سرطان ریه در‬ ‫افراد سیگاری‪.‬‬ ‫‪ -13‬انواع خاصی از ویروسها نیز در ایجاد سرطان دخالت دارند‪.‬‬ ‫مبانی ژنتیکی سرطان‬ ‫‪ -1‬فرایند تقسیم و مرگ سلولی توسط طیف وسیعی از ژنها تنظیم میشود‪.‬وقوع‬  ‫موتاسیون در این ژنها مسئول سرطان میباشد‪.‬‬ ‫‪ -2‬ژنهای دخیل در سرطان به دو گروه اصلی پروتوانکوژنها و ژنهای‬ ‫‪ Tumor-suppressor‬تقسیم میشوند‪.‬آنکوژنها اغلب آللهای موتانت‬ ‫پروتوانكوژنها هستند‪.‬‬ ‫‪ -3‬سرطان با هر مکانیسمی که شروع شود از طریق موتاسیونهایی در ژنهای ترمیم‬ ‫‪ DNA‬پیشرفت مینماید‪.‬آسیب این ژنها جریان بدتری از موتاسیونها را در پی‬ ‫داشته و بر کنترل تکثیر سلولی تاثیر میگذارند‪.‬‬ ‫‪ -4‬ژنهای دخیل در سرطان با مکانیسمهایی نظیر‪:‬‬ ‫تحریک تکثیر سلول‪،‬‬ ‫افزایش خونرسانی به تومور و‬ ‫مهار آپوپتوزیس‬ ‫ایجاد سرطان مینمایند‪.‬از دست رفتن عملکرد طبیعی ژنهای تومور ساپرسور که کارشان‬ ‫تنظیم رشد سلول است نیز به تقسیم سلولی افسار گسیخته منجر میشود‪.‬‬ ‫آنکوژنها (‪)Oncogenes‬‬ ‫‪ -1‬آنکوژنها اشکال تغییر یافته ژنهای طبیعی پروتوآنکوژنها هستند که‬ ‫نقشهای اصلی در مسیرهای رشد و تمایز سلولی ایفا مینمایند‪.‬تاکنون‬ ‫بیش از ‪ 50‬آنکوژن مختلف شناسایی شدهاند‪.‬‬ ‫‪ -2‬آنکوژنها در دو یافته سیتوژنتیک مرتبط با انواع خاصی از لوسمیها و‬ ‫تومورها در انسان دیده شدهاند‪:‬‬ ‫الف‪ -‬جابجاییهای کروموزومی‬ ‫ب‪ -‬تکثیر ژنی‪.‬‬ ‫‪ -3‬ناهنجاریهای کروموزومی در سلولهای بدخیم شایع میباشند‪.‬ابتدا تصور‬ ‫میشد این تغییرات نتیجه ثانویه یافتههای سیتوژنتیک باشند تا عامل ایجاد‬ ‫آن‪.‬‬ ‫‪ -4‬اما بعدها مشخص گردید که یافتههای سیتوژنتیک (اغلب جابجاییها) منجر‬ ‫به نوآراییهایی در داخل یا مجاور پروتوآنکوژنها شده که میتوانند‬ ‫الف‪ -‬ژنهای کایمریک جدید با عملکرد بیوشیمیایی متفاوت (مثل‬ ‫‪)CML‬‬ ‫ب‪ -‬و یا سطوح تغییر یافته فعالیت آنکوژنی (مثل لنفوم بورکیت)‬ ‫ایجاد کنند‪.‬‬ ‫‪ -5‬در لوسمی میلوئید مزمن (‪ )CML‬کروموزومی غیرطبیعی به نام فیالدلفیا‬ ‫دیده میشود که همان کروموزوم ‪ 22‬میباشد که در بازوی بلند آن جابجایی‬ ‫دوطرفه با بازوی بلند کروموزوم ‪ 9‬صورت گرفته است‪.‬‬ ‫‪ -6‬این نوآرایی که در ‪ %90‬بیماران ‪ CML‬دیده میشود موجب انتقال آنکوژن‬ ‫‪ ABL‬از کروموزوم ‪ 99‬به ناحیهای از کروموزوم ‪ 22‬به نام ‪ BCR‬گردیده‬ ‫و باعث بیان یک پروتئین فیوژن میگردد که دارای فعالیت ترانسفورم‬ ‫کنندگی است‪.‬‬ ‫‪ -7‬در لنفوم بورکیت که فک درگیر میگردد ‪ %90‬کودکان مبتال دارای‬ ‫جابجایی آنکوژن ‪ MYC‬از بازوی بلند کروموزوم ‪ 8‬به لکوس زنجیره‬ ‫سنگین (‪ )H‬ایمونوگلوبولین بر روی کروموزوم ‪ 14‬میباشند‪.‬‬ ‫‪ -8‬با شیوع کمتر این آنکوژن ممکن است به لکوس زنجیرههای سبک کاپا (‪)κ‬‬ ‫و المبدا (‪ )λ‬بر روی کروموزوم ‪ 2‬و ‪ 22‬جابجا شود‪.‬در نتیجه این‬ ‫جابجاییها ‪ MYC‬تحت تاثیر توالیهای تنظیمی ژنهای ایمونوگلوبولین‬  ‫مورد نظر قرار گرفته و تا ده برابر یا بیشتر افزایش بیان پیدا میکند‪.‬‬ ‫‪ -9‬تاکنون بیش از ‪ 40‬ترانسلوکیشن کروموزومی انکوژنیک بخصوص در‬ ‫لوسمی ها و لنفوم ها شرح داده شده است‪.‬‬ ‫‪ -10‬در مواجهه سلول با استرسهای محیطی‪ ،‬پروتوآنکوژنها میتوانند از‬ ‫طریق تکثیر ژنی و ایجاد تا صدها نسخه از ژن و تولید مقادیر بیشتر‬ ‫آنکوپروتئین به سلول قدرت بقاء بدهند‪.‬مثالً سلولهای لوسمیک در مواجهه‬ ‫با داروی شیمی درمانی متوترکسات‪ ،‬با ایجاد چندین کپی از ژن‬ ‫دیهیدروفوالت ردوکتاز نسبت به دارو مقاوم میشوند‪.‬‬ ‫‪ -11‬این تغییرات تقریبا ً در ‪ %10‬تومورها مشاهده شده و اغلب در مراحل‬ ‫نهایی بدخیمی دیده میشود‪.‬تکثیر پروتوآنکوژنها معموالً در ژنهای‬ ‫خانواده ‪ MYC‬دیده میشود‪.‬آنکوپروتئینهای ‪ MYC‬سلولها را تحریک‬ ‫به پیشرفت از مرحله ‪ G1‬به فاز ‪ S‬چرخه سلول میکنند‪.‬تولید بیش از حد‬ ‫آنها از ورود سلولها به مرحله استراحت طوالنی جلوگیری کرده و باعث‬ ‫تکثیر پایدار سلول میشود‪.‬‬ ‫‪ -12‬مثالً تکثیر پروتوانکوژن ‪ MYCN‬نشانگر بالینی مهمی در پیش آگهی‬ ‫نوروبالستوم اطفال است چرا که در ‪ %40‬موارد مراحل پیشرفته‬ ‫نوروبالستوم‪ MYCN ،‬بیش از ‪ 200‬برابر تکثیر میشود درحالیکه تکثیر‬ ‫این اونکوژن تنها در ‪ %94‬مراحل اولیه نوروبالستوم یافت میشود‪.‬‬ ‫‪ -13‬تکثیر ژنهایی که هدف داروهای شیمی درمانی هستند همچنین بعنوان‬ ‫مکانیسمی برای ایجاد مقاومت دارویی در بیمارانی که قبالً شیمی درمانی‬ ‫شدهاند مطرح شده است‪.‬‬ ‫‪ -14‬دو نوع فاکتور پیشبرنده رشد داخل سلولی مشخص گردیده است‪:‬‬ ‫الف‪ -‬پروتئینهایی با فعالیت ‪GTPase‬‬ ‫(که تحت تاثیر جهشهای پروتوآنکوژن ‪ RAS‬هستند)‬ ‫ب‪ -‬سرین‪ -‬ترئونین کینازهای سیتوپالسمی‬ ‫(که تحت تاثیر جهشهای پروتوآنکوژن ‪ RAF‬میباشند)‬ ‫الف‪ -‬جهشهای پروتوآنکوژن ‪ RAS‬منجر به افزایش یا حفظ فعالیت ‪GTPase‬‬ ‫شده باعث رشد غیرقابل کنترل سلولها میشود‪.‬تقریبا ً در ‪ %50‬موارد‬ ‫سرطان کلورکتال و ‪ %95‬موارد سرطان پانکراس و نیز در مواردی از‬ ‫سرطان ریه و تیروئید موتاسیونهایی در ژن ‪ RAS‬تشخیص داده شده‬ ‫است‪.‬خانواده ژنهای ‪ RAS‬انسانی دارای سه عضو بسیار مرتبط‬ ‫‪ K-RAS ،H-RAS‬و ‪ N-RAS‬میباشد‪.‬‬ ‫ب‪ -‬جهشهای پروتوآنکوژن ‪ RAF‬که محصول آن از سرین‪ -‬ترئونین کینازهای‬ ‫سیتوپالسمی است باعث حفظ یا افزایش انتقال پیام پیشبرنده رشد سلول‬ ‫میگردد‪.‬‬ ‫‪ -15‬انتقال یک سلول از حالت ‪ G0‬به نقطه شروع چرخه سلول‪ ،‬توسط موادی‬ ‫به نام فاکتور رشد (‪ )growth factors‬تنظیم میشود‪.‬فاکتور رشد با‬ ‫اتصال به گیرنده مربوطه سلول را تحریک به رشد میکند‪.‬‬ ‫الف‪ -‬برخی آنکوژنها کدکننده فاکتورهای رشد هستند‪.‬‬ ‫ب‪ -‬برخی دیگر کدکننده گیرنده فاکتورهای رشد میباشند‪.‬‬ ‫الف‪ -‬آنکوژنهای کدکننده فاکتورهای رشد مانند آنکوژن ‪ v-SIS‬که فاکتور رشد‬ ‫مشتق از پالکت نوع بتا (‪ )PDGF-B‬را کد میکند‪.‬‬ ‫ب‪ -‬آنکوژنهای کدکننده گیرنده فاکتورهای رشد که دارای فعالیت تیروزین‬ ‫کینازی هستند‪.‬بیش از ‪ 40‬تیروزین کیناز مختلف مشخص شدهاند مانند‬ ‫‪.ERB-B2‬موتاسیونها‪ ،‬نوآراییها و تکثیر آنکوژن ‪ ERB-B2‬منجر به‬ ‫فعالسازی غیروابسته به لیگاند گیرنده شده و در سرطانهای معده‪،‬‬ ‫پانکراس و تخمدان مشاهده شده است‪.‬موتاسیونهای ‪ KIT‬در سندرم‬ ‫تومور استرومایی معده‪ -‬رودهای ارثی رخ میدهد‪.‬‬ ‫‪ -16‬دو مورد از سندرمهای ارثی ناشی از آنکوژنهای فعال شده عبارتند از‪:‬‬ ‫الف‪ -‬نئوپالزی آندوکرین چندگانه تیپ ‪92‬‬ ‫ب‪ -‬کارسینوم ارثی پاپیلری کلیه‬ ‫الف‪ -‬نئوپالزی آندوکرین چندگانه تیپ ‪92‬‬ ‫یک بیماری اتوزومی غالب است‪.‬موتاسیونهای این بدخیمی در ژن ‪RET‬‬ ‫اتفاق میافتد که رسپتور تیروزینکیناز را کد میکند‪.‬این موتاسیونها‬ ‫گیرنده را وادار میسازند حتی بدون اتصال به لیگاندهای مربوطه تیروزین‬ ‫را فسفریله کنند‪.‬‬ ‫ب‪ -‬کارسینوم ارثی پاپیلری کلیه‬ ‫کارسینوم پاپیلری کلیه که حدود ‪ %15‬کل نئوپالسمهای کلیوی را تشکیل‬ ‫میدهد بدلیل موتاسیون در ژن ‪ MET‬که این هم رسپتور تیروزینکیناز را‬ ‫کد میکند با الگوی اتوزومی غالب به ارث میرسد‪.‬در اینجا نیز موتاسیون‬  ‫سبب میشود رسپتور حتی در غیاب لیگاند طبیعیاش فعال باشد‪.‬در‬ ‫کارسینوم ارثی پاپیالری کلیه که با تریزومی کروموزوم ‪ 7‬همراه میباشد‬ ‫دو کپی از سه کپی آنکوژن ‪ MET‬واقع بر این کروموزوم جهش یافتهاند‪.‬‬ ‫در این بیماری نسبت یک آلل موتانت به یک آلل طبیعی برای سرطانزایی‬ ‫کافی نمیباشد اما نسبت ‪ 2‬به ‪ 1‬کافی است‪.‬‬ ‫‪ -17‬انکوژن دیگر ژن کدکننده تلومراز است‪.‬تلومراز آنزیم مسئول طویل کردن تلومر‬ ‫انتهای کروموزوم میباشد‪.‬در زمان همانندسازی ‪ DNA‬رشته پیشرو ( ‪Leading‬‬ ‫‪ )strand‬بصورت ممتد همانندسازی میشود ولی رشته پیرو (‪)Lagging strand‬‬ ‫بدلیل آنکه جهتاش معکوس است بصورت غیرممتد همانندسازی میگردد‪.‬از آنجا که‬ ‫همانندسازی در رشته اخیر نمیتواند تا انتهای رشته ادامه یابد با هر دوره‬ ‫همانندسازی‪ ،‬طول تلومر کوتاهتر میشود‪.‬برای حفظ تلومر در انسان آنزیم تلومراز‬ ‫هر بار چند قطعه تکرار شونده ‪ TTAGGG‬به رشته پیرو میافزاید‪.‬‬  ‫‪ -18‬تلومرها در سلولهای زایای انسان طولی حدود ‪ kb15‬دارند‪.‬با افزایش سن‬ ‫تدریجا ً عملکرد تلومراز تضعیف شده و با هر بار تقسیم سلولی حدود‬ ‫‪ bp35‬از طول تلومر کاسته میشود‪.‬پس از صدها بار تقسیم انتهای‬ ‫کروموزومها آسیب دیده و ژنهای نزدیک تلومر ممکن است حذف شوند‪.‬‬ ‫آسیب ‪ DNA‬باعث میشود سلولها تقسیم را متوقف کرده و وارد فاز ‪G0‬‬ ‫شوند‪.‬‬ ‫‪ -19‬بنظر میرسد پیری سلولی که با عدم توانایی سلولهای طبیعی برای تقسیم‬ ‫نامحدود همراه است میتواند نشانهی از دست رفتن عملکرد تلومراز باشد‪.‬‬ ‫در سلولهای ترانسفورم شده محیط کشت و در بسیاری از تومورها بیان‬ ‫تلومراز از سر گرفته شده و درنتیجه قدرت تکثیر نامحدود برای سلولهای‬ ‫توموری فراهم میگردد‪.‬گاهی ظهور این فعالیت ناشی از موتاسیونهایی‬ ‫است که ژن تلومراز را تقویت میکنند‪.‬‬ ‫‪ -20‬ظهور مجدد فعالیت تلومراز امروزه بعنوان یک وسیله تشخیصی در‬ ‫نمونههای مشکوک به سرطان بکار میرود‪.‬ضمن اینکه مهار تلومراز‬ ‫میتواند یک هدف بالقوه جدید برای درمان سرطان باشد‪.‬‬ ‫‪ -21‬کشف انکوژنها بوسیله روشی موسوم به ‪DNA-mediated transformation‬‬ ‫صورت میپذیرد‪.‬در این روش ابتدا ‪ DNA‬انسان از یک رده سلولهای سرطانی‬ ‫استخراج گردیده و به محیط کشت حاوی رده سلولی غیرسرطانی موش وارد میگردد‬ ‫تا کلونیهایی از سلولهای ترانسفورمه با خواص تومورزایی ایجاد گردد‪.‬سپس‬ ‫‪ DNA‬کلونیهای ترانسفورمه حاصل که حاوی قطعات ‪ DNA‬تومورزا از جمله‬ ‫انکوژنهای مورد نظر هستند استخراج شده و مجددا ً به محیط کشت حاوی رده سلولی‬ ‫غیرسرطانی موش وارد میگردد تا مجددا ً کلونیهای ترانسفورمه ایجاد گردد‪.‬اینکار‬ ‫آنقدر تکرار میشود تا نهایتا ً کلونیهای ترانسفورمه حاصل تنها حاوی قطعه کوچکی‬ ‫از ‪ DNA‬انسان واجد انکوژن فعال مشتق از رده سلول سرطانی انسان باشد‪.‬با این‬ ‫روش تاکنون بیش از ‪ 50‬انکوژن انسان شناسایی شدهاند‪.‬‬  ‫ژنهای بازدارنده تومور‬ ‫(‪)Tumor-suppressor genes‬‬ ‫‪ -1‬ادغام سلولهای بدخیم با سلولهای غیربدخیم در محیط کشت‪ ،‬باعث سرکوب‬ ‫فنوتیپ بدخیمی در سلولهای هیبریدی میشود‪.‬پیشنهاد شد که سلولهای‬ ‫طبیعی حاوی ژنهایی با فعالیت سرکوبکنندگی تومور هستند که حذف یا‬ ‫غیرفعال شدنشان مانند یک صفت مغلوب باعث بدخیمی میگردد‪.‬این‬ ‫ژنها‪ ،‬سرکوبگر تومور نامیده شده و تاکنون بیش از ‪ 20‬مورد از آنها‬ ‫شناسایی شدهاند‪.‬‬ ‫‪ -2‬وقوع موتاسیون کاهش عملکرد در هر دو آلل این ژنها میتواند در ایجاد‬ ‫سرطان تاثیرگذار باشد‪.‬این ژنها یا در تنظیم چرخه سلولی و مهار رشد‬ ‫سلول دخالت دارند (‪ )gatekeeper‬و یا دخیل در ترمیم آسیب ‪DNA‬‬ ‫هستند (‪.)caretaker‬ازآنجا که این ژنها و فراوردههای آنها نقش حفاظتی‬ ‫در برابر سرطان دارند شناخت آنها میتواند نوید بخش روشهای جدید‬ ‫درمان سرطان باشد‪.‬‬ ‫‪ -3‬سرطان زمانی بروز میکند که عملکرد هر دو آلل یک ژن بازدارنده تومور‬ ‫مختل گردند‪.‬به این فرضیه‪ ،‬منشاء دو‪-‬ضربهای (‪)two-hit origin‬‬ ‫سرطان گفته میشود‪.‬این فرضیه امروزه الگوی مهمی در بسیاری از‬ ‫سرطانهای فامیلی از جمله رتینوبالستوم‪ ،‬پولیپوز فامیلی کولون‪ ،‬کانسر‬ ‫فامیلی پستان‪ ،‬نوروفیبروماتوز تیپ‪ 1‬و کارسینوم ارثی غیرپولیپی کولون‬  ‫است‪.‬‬ ‫‪ -4‬سرطان زمانی آغاز میشود که در سلول هتروزیگوت از نظر یک‬ ‫موتاسیون (‪ ،)germline mutation‬موتاسیون دومی ( ‪somatic‬‬ ‫‪ )mutation‬رخ داده و با هموزیگوت شدن سلول‪ ،‬تومور تشکیل گردد‪.‬‬ ‫‪ -5‬ضربه دوم عالوه بر موتاسیون سوماتیک میتواند حاصل مکانیسمهای‬ ‫خاموش کننده نسخهبرداری مثل متیالسیون ‪ DNA‬نیز باشد‪.‬از آنجا که‬ ‫تغییر عملکرد ژن بخاطر متیالسیون میتواند طی میتوز منتقل شود‪،‬‬ ‫میتواند مثل یک موتاسیون عمل نماید‪.‬‬ ‫‪ -6‬برخی سرطانهای اتوزومی غالب که ژنهای بازدارنده تومور در آنها‬ ‫دخیلاند عبارتند از‪:‬‬ ‫الف‪ -‬رتینوبالستوم‬ ‫ب‪ -‬نوروفیبروماتوز تیپ‪1‬‬ ‫ج‪ -‬کانسر فامیلی پستان‬ ‫د‪ -‬کارسینوم ارثی غیرپولیپی کولون‪.‬‬ ‫الف‪ -‬رتینوبالستوم‪:‬‬ ‫تومور بدخیم شبکیه اطفال است با شیوع ‪ 1‬در ‪ 20000‬تولد زنده‪%40.‬‬ ‫موارد آن ارثی و ‪ %60‬تکگیراند‪.‬در موارد ارثی فرد یک آلل موتانت‬ ‫در ژن رتینوبالستوم (‪ )RB1‬را به ارث برده و یک موتاسیون سوماتیک‬ ‫در سلول شبکیهای‪ ،‬عملکرد آلل نرمال را مختل میکند‪.‬در موارد تکگیر‬ ‫هر دو آلل بر اثر موتاسیونهای مستقل سوماتیک غیرفعال میگردند‪.‬‬ ‫ژن ‪ RB1‬یک ژن بازدارنده تومور از نوع ‪ gatekeeper‬است و در ناحیه‬ ‫‪ 13q14‬قرار دارد‪.‬‬ ‫رتینوبالستوما (‪ )RB‬یک سرطان کودکی بسیار بدخیم و نسبتا ً نادر است که‬ ‫در سلولهای شبکیه چشم معموالً قبل از ‪ 5‬سالگی رخ میدهد که اگر در‬ ‫مراحل اولیه تشخیص داده شده و درمان گردد با نتایج بلند مدت مطلوبی‬ ‫همراه خواهد بود‪.‬رتینوبالستوما میتواند بصورت تکگیر (غیرارثی) و یا‬ ‫خانوادگی (ارثی) با الگوی اتوزومی غالب رخ دهد‪.‬موارد تکگیر معموالً‬ ‫فقط یک چشم را درگیر میکنند ولی موارد خانوادگی معموالً دوطرفه بوده‬ ‫و بیش از یک جایگاه در یک چشم را درگیر میسازند (یعنی‬ ‫چندکانونیاند)‪.‬ضمنا ً سن بروز در موارد خانوادگی پایینتر از موارد‬ ‫تکگیر است‪.‬‬ ‫در موارد خانوادگی بیماران یک ژن موتانت را به ارث میبرند که در تمام‬ ‫سلولهای بدن فرد وجود دارد و به آن جهش زایشی میگویند‪.‬سپس دومین‬ ‫ژن در همان لکوس در سلولهای شبکیه به صورت سوماتیکی غیرفعال‬ ‫میگردد که به آن جهش سوماتیکی گفته میشود‪.‬رخداد جهش سوماتیکی‬ ‫در تعداد زیادی از سلولهای شبکیه محتمل است‪.‬این مورد توجیه کننده‬ ‫دوطرفه و چندکانونی بودن بیماری و نیز الگوی وراثتی اتوزومی غالب آن‬ ‫است‪.‬در موارد تکگیر دو جهش سوماتیکی برای ایجاد بیماری نیاز‬ ‫خواهد بود و این امر توجیه کننده یکطرفه و یککانونی بودن و نیز‬ ‫دیربروزتر بودن آن است‪.‬بنابراین اگرچه رتینوبالستوما از الگوی وراثتی‬ ‫اتوزومی غالب پیروی میکند ولی در سطح ملکولی مغلوب میباشد‪.‬‬ ‫گاهی اوقات بروز این بیماری ناشی از پدیده فقدان هتروزیگوسیتی یا ‪LOH‬‬ ‫(‪ )Loss of Heterozygosity‬است‪.‬مثالً اگر پدری برای ژن ‪RB‬‬ ‫هموزیگوت آلل ‪ 1‬بوده و مادر هموزیگوت آلل ‪ 2‬باشد انتظار میرود‬ ‫فرزند هتروزیگوت اجباری آللهای ‪ 1‬و ‪ 2‬باشد‪.‬اما در مواردی از بیماری‬ ‫آنالیز بافت توموری در فرزند آشکارا هموزیگوسیتی آلل ‪ 2‬را نشان‬ ‫میدهد و در حقیقت فقدان آلل ‪ 1‬مشتق شده از پدر (یا به عبارتی ‪LOH‬‬ ‫در نمونه تومور) مشاهده میگردد‪.‬این ‪ LOH‬با فرضیه دوضربهای‬ ‫مطابقت داشته و منجر به بروز بدخیمی بدنبال رخداد جهش سوماتیکی در‬ ‫آلل باقیمانده میگردد‪.‬سندرمها و سرطانهای متعددی ‪ LOH‬را نشان‬ ‫دادهاند‪.‬‬  ‫ب‪ -‬نوروفیبروماتوز تیپ‪:1‬‬ ‫‪ NF1‬بیماری اتوزومی غالب نسبتا ً شایعی است که باعث ایجاد تومور روی‬ ‫نواحی عصبی میشود‪.‬عالئم بیماری شامل لکههای قهوهای روشن روی‬ ‫پوست است که میتواند در بدو تولد یا در دوران کودکی پدید آید‪.‬ژن‬ ‫‪ NF1‬که در قسمت پروگزمال ‪ 17q‬قرار دارد یک ژن بازدارنده تومور‬ ‫است‪.‬‬ ‫ج‪ -‬کانسر فامیلی پستان‪:‬‬ ‫سرطان پستان شایعترین سرطان در زنان میباشد‪.‬زنانی که بچهدار شدهاند‬ ‫نسبت به زنانی که فرزندی ندارند خطر کمتری برای بروز سرطان پستان‬ ‫دارند‪.‬به عالوه هرچه سن اولین حاملگی کمتر باشد و نیز هرچه سن‬ ‫شروع قاعدگی دیرتر باشد خطر کمتری برای سرطان پستان وجود دارد‪.‬‬ ‫اگرچه شیوع سرطان پستان در زنان آمریکای شمالی و اروپای غربی تا ‪98‬‬ ‫برابر زنان ژاپنی و چینی است اما مطالعات جمعیتی نشان دادهاند که با‬ ‫گذشت زمان خطر سرطان پستان در زنان مهاجر همانند زنان بومی آن‬ ‫منطقه میگردد که تایید کننده نقش عوامل غیرژنتیکی در سرطان پستان‬ ‫است‪.‬‬ ‫خطر بروز سرطان پستان برای زنانی که در سن هفتاد سالگی میباشند در اروپای غربی‬ ‫حداقل ‪ 1‬به ‪ 10‬است‪.‬وجود یک خویشاوند درجه یک مبتال خطر ابتال را ‪1/5‬تا ‪ 3‬برابر‬ ‫افزایش میدهد‪.‬میزان همخوانی (‪ )concordance‬در دوقلوهای تکتخمی و دوتخمی در‬ ‫سرطان پستان کم میباشد که نشان میدهد فاکتورهای محیطی نسبت به فاکتورهای ژنتیکی‬ ‫نقش مهمتری در ایجاد بیماری ایفا مینمایند‪.‬مطالعه خانوادههای مبتال به کشف‬ ‫موتاسیونهایی در دو ژن بازدارنده تومور بنامهای ‪ BRCA1‬در کروموزوم ‪ 17‬و‬ ‫‪ BRCA2‬در کروموزوم ‪13‬منتهی شده است‪.‬این دو ژن مسئول حدود ‪ %75‬کانسرهای‬ ‫فامیلی پستان هستند‪.‬زنان دارای موتاسیون هتروزیگوت در این دو ژن‪ %80 ،‬در خطر‬ ‫ابتالی به کانسر پستان هستند‪.‬‬  ‫د‪ -‬کارسینوم ارثی غیرپولیپی کولون‪:‬‬ ‫حدود ‪ %3‬سرطانهای کولون را شامل میشود‪.‬توارث اتوزومی غالب‬ ‫داشته و ناشی از وقوع موتاسیون در ژنهای ترمیم کننده ‪ DNA‬از جمله‬ ‫‪ MLH1‬و ‪ MSH2‬است که از ژنهای بازدارنده تومور ‪caretaker‬‬ ‫هستند‪.‬‬ ‫ه‪ -‬سرطانهای تکگیر‪:‬‬ ‫موتاسیونهای منتهی به از بین رفتن عملکرد هر دو آلل ژن ‪ TP53‬یکی از‬ ‫شایعترین تغییرات ژنتیکی در سرطانهای تکگیرند‪.‬موتاسیونهای این‬ ‫ژن در طیف وسیعی از سرطانهای تکگیر به فراوانی و بکرات دیده‬ ‫شدهاند‪.‬بدین جهت ژن بازدارنده تومور ‪ TP53‬در سال ‪ 1993‬توسط مجله‬ ‫‪ science‬بعنوان “مولکول برگزیده سال” معرفی شد‪.‬ژن ‪ TP53‬یک ژن‬ ‫سرکوبگر تومور است که به عنوان شایعترین ژن جهش یافته در بین‬ ‫ژنهای عامل سرطان شناخته شده است‪.‬در ‪ 20‬تا ‪ %25‬موارد سرطان‬ ‫پستان و در بیش از ‪ %50‬موارد سرطانهای مثانه‪ ،‬کولون و ریه‬ ‫جهشهای ‪ TP53‬یافت شدهاند‪.‬‬ ‫در اثر تماس با کارسینوژن آفالتوکسین ‪ B1‬که با سرطان کبد مرتبط است و نیز در مواجهه‬ ‫با ویروس هپاتیت ‪ B‬که یک فاکتور خطر برای هپاتوما محسوب میگردد‪ ،‬میتواند جهشی‬ ‫در کدون ‪ 249‬این ژن که نقطه داغ (‪ )Hotspot‬آن محسوب میگردد رخ دهد‪.‬سرطانها‬ ‫اغلب ناشی از کاهش مرگ سلولی برنامهریزی شده (آپاپتوز) هستند و عامل اصلی آپاپتوز‬ ‫‪ TP53‬است‪.‬در اینجا نیز سرطانهای حاصل به صورت یک صفت اتوزومی غالب به‬ ‫ارث میرسند‪.‬‬  ‫اهمیت شناخت سرطان‬ ‫‪ -1‬از آنجا که مطابق آمار رسمی از هر سه نفر یک نفر به سرطان مبتال‬ ‫میشود و تعداد موارد جدید سرطان حدود ‪ 10‬میلیون در سال است که‬ ‫انتظار میرود طی ‪ 20‬سال آینده دو برابر خواهد شود‪ ،‬بنابراین درک و‬ ‫شناخت این بیماری و ایجاد روشهای درمانی موثر برای این بیماری یک‬ ‫نیاز جدی میباشد‪.‬‬ ‫‪ -2‬برای درک فرایند سرطانزایی که به موجب آن یک سلول طبیعی به سلول‬ ‫سرطانی تبدیل میشود باید پیچیدگیهای عملکرد سلول و مسیرهای‬ ‫مولکولی زیربنایی آن شناخته شود تا منجر به یافتن انواع جدیدی از‬ ‫روشهای درمان سرطان گردد‪.‬‬ ‫‪ -3‬مشخصه اصلی سرطان رشد سلولی تنظیم نشده و تهاجم و انتشار سلولها از‬ ‫جایگاه اصلی یا مکان اولیه به نقاط دیگر بدن میباشد و در بیش از ‪100‬‬ ‫نوع سرطان شناخته شده‪ ،‬هر بافت ویژگیهای اختصاصی و متمایزی را‬ ‫به سرطان آن ناحیه میبخشد‪.‬‬ ‫‪ -4‬تقریبا ‪ %85‬سرطانها در سلولهای اپیتلیالی رخ داده و بعنوان کارسینوما‬ ‫شناخته میشوند‪.‬سرطانهایی با منشا سلولهای مزودرمی (مثل استخوان و‬ ‫ماهیچه) سارکوما و سرطانهای بافت غدهای (مانند پستان) آدنوکارسینوما‬ ‫نامیده میشوند‪.‬‬ ‫‪ -5‬عامل اصلی ایجاد سرطان در هر بافتی متفاوت است‪.‬پرتو ‪ UV‬آفتاب به‬ ‫راحتی میتواند پوست را هدف قرار دهد در صورتی که استنشاق دود‬ ‫سیگار ریهها را هدف میگیرد‪.‬‬ ‫‪ Hanahan -6‬و ‪ Weinberg‬در سال ‪ 2000‬شش عالمت اصلی اکثر‬ ‫سرطانها را مشخص کردند‪.‬‬ ‫❖‬ ‫کسب توانایی ایجاد پیامهای رشد خود مختار‪،‬‬ ‫❖فرار از پیامهای مهاری رشد‪،‬‬ ‫❖گریز از مرگ سلولی آپوپتوزی‪،‬‬ ‫❖توان همانندسازی نامحدود‪،‬‬  ‫رگزایی‪،‬‬ ‫❖‬ ‫❖متاستاز‬ ‫‪ -7‬هر یک از اینها یک مسیر هدف بالقوه برای طراحی درمانهای جدید‬ ‫محسوب میشوند‪.‬‬ ‫سرطان یک بیماری ژنتیکی در سطح سلولی است‬ ‫‪ -1‬اکثر عوامل کارسینوژن منجر به ایجاد تغییر در توالی ‪ DNA‬یا جهش‬ ‫میشوند‪.‬بنابراین همانند همه بیماریهای ژنتیکی سرطان از تغییرات ایجاد‬ ‫شده در ‪ DNA‬ناشی میشود‪.‬‬ ‫‪ -2‬لزوم تجمع جهشها برای ایجاد سرطان علت افزایش خطر بروز سرطان‬ ‫متناسب با افزایش سن بوده و دلیل شایعتر شدن سرطان نسبت به قرنهای‬ ‫گذشته بدلیل افزایش طول عمر انسانها است‪.‬زیرا هر چه عمر انسان‬ ‫طوالنیتر میشود زمان بیشتری برای تجمع جهشهای وجود خواهد‬ ‫داشت‪.‬‬ ‫‪ -3‬انباشتگی جهشها تنها پس از فرار سلول از مکانیسمهای دفاعی سلول (مثل‬ ‫ترمیم ‪ )DNA‬رخ میدهد‪.‬‬ ‫‪ -4‬هر تغییری در ‪ DNA‬که قبل از تقسیم سلولی بعدی ترمیم نشود‪ ،‬به‬ ‫سلولهای دختری منتقل شده و پایدار میماند‪.‬‬ ‫‪ -5‬در موارد آسیب شدید ‪ DNA‬به منظور محافظت از کل بدن خودکشی سلولی‬ ‫القا میگردد‪.‬‬ ‫‪ -6‬سه فرایند مهم وجود دارند که در مجموع تعیین کننده تعداد نهایی سلولها در‬ ‫بدن هر فرد هستند‪.‬تکثیر سلولی‪ ،‬مرگ برنامهریزی شده سلولی و تمایز‬ ‫که در طی آن سلولها وارد یک فاز غیرفعال از نظر رشد سلولی میشوند‪.‬‬ ‫‪ -7‬جهشهای ژنتیکی که عملکرد ژنهای دخیل در رشد‪ ،‬آپوپتوز و تمایز را‬ ‫تغییر میدهند میتوانند تعادل تعداد سلولها را در بدن تحت تاثیر قرار‬ ‫دهند‪.‬اگر تمایز یک سلول مهار شود و آن سلول تقسیم گردد همان اتفاقی‬ ‫که در بعضی لوسمیها رخ میدهد تعداد سلولها افزایش خواهند یافت‪.‬‬ ‫‪ -8‬انکوژن ژن جهش یافتهای است ک محصول پروتئینی آن یا در مقادیر‬ ‫باالتری تولید میشود و یا فعالیت آن افزایش یافته است و بنابراین جهت‬ ‫شروع تشکیل تومور به صورت غالب عمل میکند‪.‬‬ ‫‪ -9‬ژنهای سرکوب کننده تومور وقتی جهشها سبب از دست رفتن عملکرد این‬ ‫ژنها میشوند عدم مهار رشد رخ میدهد‪.‬جهشهای سرکوب کننده تومور‬ ‫اکثرا به شکل مغلوب هستند زیرا معموال یک آلل سالم برای مهار رشد‬ ‫کافی است‪.‬‬ ‫‪ -10‬برای برخی ژنهای سرکوب کننده تومور مکانیسم دیگری به نام ناکارایی‬ ‫تکاللی وجود دارد که به موجب آن تنها یک الل جهش یافته میتواند منجر‬ ‫به فنوتیپ سرطان شود‪.‬‬ ‫‪ -11‬الل طبیعی نصف مقدار یک محصول پروتئینی سالم را تولید میکند و این‬ ‫مقدار برای مهار تشکیل تومور در این موارد کافی نیست‪.‬این مسئله در‬ ‫مورد ژنهای تنظیم کننده ترمیم ‪ DNA‬ثابت شده است‪.‬‬ ‫عوامل موثر در سرطانزایی انسان‬ ‫عوامل مهم موثر در سرطانزایی در انسان عبارتند از‪:‬‬ ‫الف‪ -‬محیط‬ ‫ب‪ -‬دوره باروری‬ ‫ج‪ -‬رژیم غذایی‬ ‫د‪ -‬سیگار‬ ‫ه‪ -‬عوامل دیگر‬ ‫الف‪ -‬محیط‬ ‫‪ -1‬شیوع باالی سرطان سیستم تنفسی و بیضه در کارگرانی که کارشان پاک‬ ‫کردن دوده دودکشها است‪.‬‬ ‫‪ -2‬قرارگیری پوست در معرض اشعه فرابنفش خورشید میتواند مستقیما سبب‬ ‫جهش شود‪.‬‬ ‫ب‪ -‬دوره باروری‬ ‫‪ -1‬احتمال ابتال به سرطان پستان در راهبهها بیشتر از زنان دیگر است‪.‬چرا که‬ ‫بچهدار شدن خطر سرطان پستان را کاهش میدهد‪.‬‬ ‫‪ -2‬سن یک زن در زمان اولین بارداری و سن شروع و پایان دوره قاعدگی نیز‬ ‫بر خطر ابتال به سرطان موثرند‪.‬‬ ‫‪ -3‬جلوگیری از بارداری به روش هورمونی و درمانهای ناباروی نیز بر روی‬ ‫خطر سرطان اثر میگذارند‪.‬‬ ‫‪ -4‬آلودگی به ‪ HPV‬که از طریق جنسی منتقل میشود در تمامی سرطانهای‬ ‫دهانه رحم یافت میشود‪.‬به همین دلیل میزان بروز سرطان دهانه رحم در‬ ‫راهبهها بسیار پایین است‪.‬‬ ‫‪ -5‬سارکومای کاپوزی (‪ )Kaposi’s Sarcoma‬که یک سرطان شاخص در‬ ‫مردان کنیا است با انتشار ایدز در آفریقا ارتباط دارد‪.‬‬ ‫ج‪ -‬رژیم غذایی‬ ‫‪ -1‬سرطان معده سرطان اصلی در جمعیت چینیها بوده ولی در آمریکاییها‬ ‫فراوانی کمی دارد‪.‬جالب اینجاست که خطر سرطان معده در جمعیت‬ ‫چینیهایی که به آمریکا مهاجرت کردهاند تنها در صورتی که از رژیم‬ ‫غذایی آمریکایی استفاده کنند کاهش مییابد‪.‬‬ ‫‪ -2‬رژیم غذایی ساکنان منطقه مدیترانه که غنی از میوه تازه و سبزیجات است‬ ‫در کاهش خطر ابتال به سرطان بسیار موثر عمل کرده است‪.‬‬ ‫د‪ -‬سیگار کشیدن‬ ‫‪ -1‬سیگار کشیدن سبب سرطان ریه میشود‪.‬‬ ‫‪ -2‬همچنین سیگار کشیدن در ابتالی به سرطان پانکراس‪ ،‬مثانه‪ ،‬کلیه‪ ،‬دهان‪،‬‬ ‫معده و کبد نیز موثر است‪.‬‬ ‫‪ -3‬بیش از ‪ 80‬ماده سرطانزا در دود سیگار یافت شده است‪.‬‬ ‫ه‪ -‬عوامل موثر دیگر‬ ‫‪ -1‬محصوالت جانبی سوختوساز بدن و خطاهایی که در طول همانندسازی‬ ‫‪ DNA‬رخ میدهند در سرطانزایی دخیل هستند‪.‬‬ ‫‪ -2‬متابولیسم هوازی‪ ،‬رادیکالهای آزاد تولید میکند که جهشزا هستند‪.‬چندین‬ ‫بیماری متابولیکی ارثی نیز محصوالت جانبی جهشزا تولید میکنند‪.‬‬ ‫‪ -3‬برای مثال در تیروزینمی تیپ ‪ 1‬بدلیل داشتن نقص در آنزیم دخیل در‬ ‫شکستن تیروزین‪ ،‬تجمع محصوالت جانبی آن صورت گرفته و به علت‬ ‫تواناییشان در ایجاد تغییر کوواالنسی در ‪ DNA‬و ایجاد جهش‪ ،‬خطر‬ ‫سرطان را افزایش میدهند‪.‬‬ ‫اصول روشهای درمانی متعارف سرطان‬ ‫‪ -1‬در بیشتر سرطانها اولین راهبرد درمانی‪ ،‬برداشتن آن با جراحی است‪.‬این‬ ‫روش در مورد سلولهای متاستاز شده کارا نمیباشد‪.‬بنابراین شیمیدرمانی‬ ‫و پرتودرمانی برای مهار یا ریشهکنی سلولهای متاستاز شده استفاده‬ ‫میشوند‪.‬‬ ‫‪ -2‬اهداف درمانی در سرطان شامل ممانعت از تکثیر (اثر سیتواستاتیکی) و‬ ‫کشتن (سیتوتوکسیکی) سلولهای سرطانی است‪.‬‬ ‫‪ -3‬هدف روشهای درمانی رسیدن به یک نتیجه موثر با حداقل اثرات جانبی‬ ‫است‪.‬این مسئله با شاخص درمانی (‪ )Therapeutic index‬دارو نشان‬ ‫داده میشود‪.‬‬ ‫‪ -4‬این شاخص میزان تفاوت بین حداقل مقدار موثر و حداکثر مقدار قابل تحمل‬ ‫(‪ )Maximum Tolerated Dose‬یا ‪ MTD‬میباشد‪.‬هر چه این‬ ‫شاخص بزرگتر باشد دارو بهتر خواهد بود‪.‬در بسیاری از درمانهای‬ ‫متعارف سرطان حداکثر مقدار قابل تحمل تجویز میشود‪.‬‬  ‫شیمی درمانی‬ ‫‪ -1‬هدف نهایی شیمی درمانی سیتوتوکسیک‪ ،‬آسیبرسانی شدید به ‪ DNA‬و‬ ‫القای آپوپتوز در سلولهای سرطانی با سرعت تقسیم باالست‪.‬‬ ‫‪ -2‬اثرات جانبی شیمی درمانی نظیر آلوپسیا (ریزش مو)‪ ،‬زخمها و کمخونیها‪،‬‬ ‫بدلیل آنست که فولیکولهای مو‪ ،‬اپیتلیال معده و سلولهای خونساز نیز‬ ‫سلولهایی با سرعت تقسیم باال هستند و شدیدا تحت تاثیر این داروها قرار‬ ‫میگیرند‪.‬‬ ‫‪ -3‬به این منظور‪ ،‬ایجاد یک وقفه در مصرف دارو جهت ترمیم سلولهای سالم‬ ‫در این بافتها الزم است‪.‬‬ ‫آزمایشات بالینی‬ ‫‪ -1‬آزمایش داروهای جدید در انسان در طی چند مرحله صورت میگیرد‪.‬‬ ‫‪ -2‬در فاز ‪ ،I‬پاسخهای وابسته به مقدار دارو با استفاده از تعداد کمی از‬ ‫داوطلبان سالم یا بیمار به منظور ارزیابی ایمنی دارو بررسی میشود‪.‬‬ ‫حدود ‪ %70‬داروهای تست شده در فاز ‪ I‬به مطالعات فاز ‪ II‬راه پیدا‬ ‫میکنند‪.‬‬ ‫‪ -3‬آزمایشات فاز ‪ II‬برای بررسی کارایی دارو در تعداد افراد بیشتری طراحی‬ ‫شدهاند‪.‬‬ ‫‪ -4‬فاز ‪ ،III‬مطالعهای وسیعتر بوده که جهت تایید کارایی دارو‪ ،‬شناسایی اثرات‬ ‫جانبی و نیز مقایسه کارایی داروی جدید با درمانهای قبلی انجام میشود‪.‬‬ ‫حدود ‪ %30‬داروهای مورد آزمایش با موفقیت مطالعات فاز ‪ III‬را پشت‬ ‫سر میگذارند‪.‬‬ ‫‪ -5‬داروها بر روی جمعیتهای کنترل نیز آزمایش میشوند‪.‬این افراد یا دارویی‬ ‫دریافت نمیکنند و یا اینکه یک ماده دارونما (‪ )Placebo‬یا بیاثر را‬ ‫دریافت میکنند‪.‬‬ ‫‪ -6‬برخالف شیمی درمانی متعارف‪ ،‬درمان هدفمند ممکن است حداکثر مقادیر‬ ‫قابل تحمل (‪MTD‬ها) را نیاز نداشته باشد‪.‬برای داروهای هدفمند شده‬ ‫ارزیابی اثر دارو در مهار هدف مولکولیاش و ارزیابی ارتباط بین مهار‬ ‫مولکولی و پاسخ بالینی ضروری است‪.‬‬  ‫نقش هدفهای مولکولی در روشهای درمان سرطان‬ ‫‪ -1‬اشکال اصلی درمانهای متعارف‪ ،‬عدم امکان شناسایی سلولهای توموری از‬ ‫سلولهای سالم است‪.‬در نتیجه اثرات جانبی اکثر داروها بسیار شدید‬ ‫هستند‪.‬‬ ‫‪ -2‬به منظور شناسایی هدفهای مولکولی ویژه سرطان‪ ،‬درک تفاوتهای بین‬ ‫سلولهای سالم و ترانسفورم شده در سطح مولکولی ضروری است‪.‬‬ ‫مولکولهای مشهور‬ ‫‪ -1‬با وجود اینکه صدها مولکول در سرطانزایی دخالت دارند‪ ،‬چندین خانواده‬ ‫از آنها به عنوان بازیگران ستاره در داستان سرطانزایی نقش دارند‪.‬‬ ‫‪ -2‬خانواده پروتئین کینازها‪ ،‬یکی از بزرگترین گروههای ژنی یوکاریوتی هستند‬ ‫که در بیولوژی سرطان مطرحاند‪.‬پروتئین کنیازها یک گروه هیدروکسیل‬ ‫را بر روی برخی از اسیدهای آمینه فسفریله میکنند‪.‬تیروزین کینازها‬ ‫گروههای تیروزین و سرین‪ ،‬و ترئونین کینازها گروههای سرین و ترئونین‬ ‫را فسفریله میکنند‪.‬‬ ‫‪ -3‬فسفریله شدن‪ ،‬موجب تغییر شکل فضایی پروتئینها شده و مکانیسم مهمی‬ ‫در تنظیم فعالیت پروتئینها به حساب میآید‪.‬‬ ‫‪ -4‬کینازها نقش اساسی را در اعمال اصلی سلول شامل پیشرفت چرخه سلولی‪،‬‬ ‫انتقال پیام و رونویسی بازی میکنند و هدفهای مولکولی مهمی برای‬ ‫طراحی داروهای ضدسرطان هستند‪.‬‬ ‫‪ -5‬خانواده ‪ ،Ras‬ستاره دیگری از مجموعه ژنهایی است که انواع جهش یافته‬ ‫آن‪ ،‬در بیش از ‪ 50‬درصد سرطانها (مثل سرطان کولون) یافت میشوند‪.‬‬ ‫‪ -6‬پروتئین توموری ‪ P53‬و دیگر اعضای این خانواده در مراقبت از صحت و‬ ‫پایداری ژنوم از طریق تنظیم پاسخهای سلولی (مثل توقف چرخه سلولی‪،‬‬ ‫تعمیر ‪ DNA‬و آپوپتوز) به انواع مختلف تنشها (مثل آسیب ‪ DNA‬و‬ ‫هیپوکسی) نقش دارند‪.‬‬ ‫‪ -7‬ژن ‪ ،P53‬به عنوان یک فاکتور رونویسی عمل کرده و بیان ژنهای‬ ‫ضروری برای عملکرد خود را القا میکند‪.‬‬ ‫‪ -8‬ژن رتینوبالستوما (‪ )RB‬نیز یک ژن سرکوب کننده تومور است که نقش‬ ‫مرکزی را در تنظیم چرخه سلولی بازی میکند‪.‬این ژن بطور معمول در‬ ‫چندین سرطان جهش یافته است‪.‬پروتئین رتینوبالستوما بطور طبیعی با‬ ‫اتصال و سرکوب یک فاکتور رونویسی ضروری برای پیشرفت چرخه‬ ‫سلولی‪ ،‬به عنوان یک مهار کننده تکثیر سلولی عمل میکند‪.‬‬  ‫ساختار و پایداری ‪DNA‬‬ ‫(جهشها در برابر ترمیمها)‬ ‫مقدمه‬ ‫‪ -1‬در این مبحث ساختار یک ژن را مرور کرده و به شرح جهشهایی‬ ‫میپردازیم که در طول سرطانزایی رخ میدهند‪.‬‬ ‫‪ -2‬سلولها برای مقابله با جهشها به مکانیسمهای دفاعی شامل شناسایی و ترمیم‬ ‫آسیب ‪ DNA‬مجهز میباشند‪.‬ترمیم آسیب وارده قبل از تقسیم سلولی کامال‬ ‫ضروری است تا خطاها به سلول دختری انتقال نیابند‪.‬‬ ‫‪ -3‬گاهی اوقات این ترمیم با ایجاد وقفه در چرخه سلولی صورت میگیرد‪.‬‬ ‫آپوپتوز یا مرگ برنامهریزی شده سلولی میتواند به عنوان آخرین راهکار‬ ‫دفاعی فعال شود‪.‬‬ ‫ساختار ژن (ناحیه تنظیمی و ناحیه کدکننده)‬ ‫‪ -1‬مفهوم بیان ژن به رونویسی از یک ژن اشاره دارد‪.‬انتهای ’‪ 5‬یک ژن‬ ‫حاوی توالیهای توکلئوتیدی است که ناحیه پروموتری را میسازند‪.‬این‬ ‫ناحیه پروموتری در تنظیم بیان ژن نقش دارد‪.‬‬ ‫‪ -2‬این توالیهای نوکلئوتیدی با پروتئینهایی اینتراکشن دارند که بر فعالیت آنزیم‬ ‫‪ RNA‬پلیمراز تاثیر گذاشته و زمان و مکان بیان ژن را تعیین میکنند‪.‬‬ ‫البته گاهی ممکن است نواحی تنظیمی در جای دیگری مانند پایین دست ژن‬ ‫یا در داخل اینترونها قرار داشته باشد‪.‬‬ ‫‪ -3‬یکی از مهمترین عناصر تنظیمی برای اکثر ژنها ‪ TATA box‬است‬ ‫(‪ )TATAAAA‬که در نزدیکی محل شروع رونویسی قرار دارد‪.‬اتصال‬ ‫پروتئین خاصی به این ناحیه برای شروع رونویسی ضروری است‪.‬این‬ ‫پروتئین )‪ TATA box-binding protein (TBP‬نامیده میشود‪.‬‬ ‫‪ -4‬توالی کوتاهی از ‪ DNA‬به نام عنصر پاسخ (‪ )Response Element‬نیز‬ ‫در یک پروموتر وجود دارد که توسط پروتئین اختصاصی خود شناسایی‬ ‫شده و در تنظیم بیان ژن مشارکت میکند‪.‬‬ ‫‪ -5‬دسته دیگری از توالیهای تنظیمی عناصر افزاینده ( ‪Enhancer‬‬ ‫‪ )Element‬نامیده میشوند که مستقل از پروموتر بوده و برای بیان‬ ‫اختصاصی ژنها در بافت یا مرحلهای خاص از اهمیت باالیی‬  ‫برخوردارند‪.‬‬ ‫جهشها‬ ‫‪ -1‬جهشها شامل ‪Insertion، Deletion، Transversion،Transition‬‬ ‫و ‪ Translocation‬هستند‪.‬‬ ‫‪ -2‬جهش ‪ Transition‬جابجایی نوکلئوتید پورین (‪ A‬یا ‪ )G‬با پورین و‬ ‫پیریمیدین (‪ C‬یا ‪ )T‬با پیریمیدین است درحالیکه جهش ‪Transversion‬‬ ‫جابجایی پورین با پیریمیدین و بالعکس میباشد‪.‬‬ ‫‪ -3‬در طول همانندسازی جانشینی بازی به چندین دلیل ممکن است رخ دهند‪:‬‬ ‫الف‪ -‬آنزیم ‪ DNA‬پلیمراز گاهی ممکن است یک نوکلئوتید اشتباه‬ ‫را وارد رشته در حال ساخت کند‪.‬‬ ‫ب‪ -‬تغییرات بازهای آلی به دلیل اکسید شدن یا برقراری پیوندهای‬ ‫کوواالنسی اضافی و تغییرات ساختار کروماتین میتوانند‬ ‫باعث قرائت اشتباه ‪ DNA‬الگو توسط آنزیم ‪ DNA‬پلیمراز‬ ‫شوند‪.‬‬ ‫‪ -4‬جابجایی کروموزومی منجر به تغییر توالی بازی مولکول ‪ DNA‬میگردد‪.‬‬ ‫مثالهای متعددی از این نوع جهش در ژنهای تنظیم کننده رشد‪ ،‬تمایز و‬ ‫آپوپتوز وجود دارد‪.‬‬ ‫‪ -5‬یک جهش ممکن است ساختار فضایی یک پروتئین سیکلین را تغییر داده و‬ ‫باعث پیشرفت بیرویه و تنظیم نشده چرخه سلولی شود‪.‬‬ ‫‪ -6‬جهشهایی که در ناحیه پروموتری رخ میدهند ممکن است تنظیم بیان ژن را‬ ‫تغییر داده و میزان بیان محصول ژن‪ ،‬یا بیان آن در زمان یا بافتی خاص‬ ‫را تحت تاثیر قرار دهند‪.‬‬ ‫عواملی با خاصیت سرطانزایی‬ ‫در این بخش چندین گروه از عوامل سرطانزا را توضیح میدهیم شامل‪:‬‬ ‫الف‪ -‬پرتو (‪)Radiation‬‬ ‫ب‪ -‬مواد شیمیایی‬  ‫ج‪ -‬عوامل عفونی‬ ‫د‪ -‬واکنشهای خاص درون سلولی‬ ‫الف‪ -‬پرتو (‪)Radiation‬‬ ‫‪ -1‬دو شکل از تابش وجود دارد‪ ،‬شامل امواج انرژی و ذرات اتمی‪.‬امواج‬ ‫انرژی مانند پرتوهای گاما و پرتوهای ایکس و ذرات اتمی شامل ذرات آلفا‬ ‫و بتا هستند که توسط اتمهای رادیواکتیو ساطع میشوند‪.‬ذرات آلفا متشکل‬ ‫از دو پروتون و دو نوترون هستند و ذرات بتا از الکترونها تشکیل‬ ‫شدهاند‪.‬‬ ‫‪ -2‬در امواج انرژی فاصله بین دو قله متوالی طول موج نامیده میشود‪.‬‬ ‫پرتوهای پرانرژی طول موج کوتاهی دارند درحالیکه طول موج پرتوهای‬ ‫کم انرژی مانند امواج رادیویی بلند است‪.‬‬ ‫‪ -3‬برخی از انواع پرتوها میتوانند به ‪ DNA‬آسیب رسانده و به عنوان عوامل‬ ‫سرطانزا عمل کنند‪.‬مقدار انرژی که از یک منبع تابشی آزاد میشود بر‬  ‫روی مکانیسم و وسعت آسیب به ‪ DNA‬تاثیر دارد‪.‬‬ ‫‪ -4‬مقدار انرژی که از یک منبع تابشی آزاد و توسط بافت بدن جذب میشود در‬ ‫واحد ‪ (Gy) grays‬اندازهگیری میشود‪.‬یک ‪ Gy‬بیانگر میزانی از پرتو‬ ‫تابیده شده به بافت‪ ،‬معادل یک ژول انرژی به ازای یک کیلوگرم از بافت‬ ‫میباشد‪.‬‬ ‫‪ -5‬مقدار آسیب حاصل به سرعت آزادسازی انرژی از یک منبع تابشی خاص‬ ‫بستگی دارد که با ‪( LET‬انتقال خطی انرژی) نشان داده میشود‪.‬بنابراین‬ ‫پرتوهایی با ‪ LET‬باال (مانند ذرات آلفا) صدمات زیستی بیشتری را نسبت‬ ‫به پرتوهایی با ‪ LET‬پایین (مانند پرتو ایکس) وارد میکنند‪.‬‬ ‫‪ -6‬شکستهای دو رشتهای ‪ DNA‬که منجر به حذف و جابجایی کروموزومی‬ ‫میگردند بیشتر توسط پرتوهایی با ‪ LET‬باال ایجاد میشوند‪.‬‬ ‫‪ -7‬دو گروه از پرتوها یعنی پرتوهای یونیزه کننده و پرتو ‪ UV‬به عنوان عوامل‬ ‫سرطانزا و آسیبرسان ‪ DNA‬شناخته شدهاند‪.‬‬ ‫پرتو یونیزه کننده‬ ‫‪ -1‬پرتوهای یونیزه کننده شامل هر دو گروه ذرات اتمی (آلفا و بتا) و امواج‬ ‫انرژی (اشعه گاما) میشوند‪.‬وقتی پرتوهای پرانرژی در مسیر خود به‬ ‫مولکولها برخورد میکنند ممکن است الکترونها از اتمهای موجود در‬ ‫آنها جدا شده و به مولکول بارداری به نام یون تبدیل شوند‪.‬به همین دلیل به‬ ‫این پرتوها یونیزه کننده گفته میشود‪.‬‬ ‫‪ -2‬پرتوهای یونیزه کننده میتوانند مستقیما از طریق یونیزه کردن اتمهای تشکیل‬ ‫دهنده ‪ DNA‬و یا به طور غیرمستقیم به واسطه اینتراکشن با مولکولهای‬ ‫آب تولید ماده حدواسط خطرناک گونههای اکسیژن واکنشپذیر یا ‪ROS‬‬ ‫(‪ )Reactive Oxygen Species‬نموده و از آن طریق باعث آسیب‬ ‫‪ DNA‬گردند‪.‬‬ ‫‪ -3‬لوسمی فراوانترین سرطان القا شده توسط پرتوهای یونیزه کننده میباشد‪.‬در‬ ‫ایجاد این آسیب‪ ،‬سن فاکتور بسیار مهمی است‪ ،‬بطوری که کودکان‬ ‫بیشترین آسیبپذیری را در برابر این پرتوها دارا هستند‪.‬‬ ‫پرتو فرابنفش‬ ‫‪ -1‬پرتو فرابنفش (‪ )UV‬خورشید سرطانزا بوده و از علل اصلی سرطان پوست‬  ‫میباشد‪.‬پرتو فرابنفش سه نوع است‪:‬‬ ‫الف‪( UVA -‬با طول موج ‪ 320‬تا ‪ 380‬نانومتر)‬ ‫ب‪( UVB -‬با طول موج ‪ 290‬تا ‪ 320‬نانومتر)‬ ‫ج‪( UVC -‬با طول موج ‪ 200‬تا ‪)290‬‬ ‫‪ UVB -2‬دارای بیشترین خاصیت سرطانزایی است و به تنهایی و مستقیما‬ ‫باعث تولید محصوالت نوری حاصل از ‪ UV‬مانند دیمرهای پیریمیدینی‬ ‫سیکلوبوتان میشود‪.‬‬ ‫‪ -3‬این دیمرها شایعترین نوع محصوالت نوری هستند و نسبت به دیگر‬ ‫محصوالت نوری ‪ UV‬حداقل ‪ 20‬تا ‪ 40‬برابر با فراوانی بیشتر تشکیل‬ ‫میشوند‪.‬‬ ‫‪ -4‬دیمرهای پیریمیدینی سیکلوبوتان‪ ،‬مسئول حداقل ‪ %80‬از جهشهای القا شده‬ ‫توسط ‪ UVB‬میباشند‪.‬این گروه خاص از جهشها که از دیمرهای‬ ‫سیکلوبوتان ناشی میشوند‪ ،‬یک نشانه بینظیر برای سرطان پوست بوده و‬ ‫در هیچ نوع سرطان دیگری دیده نمیشوند‪.‬برنزه کردن در فواصل زمانی‬ ‫کوتاه (ده مرتبه در طی دو هفته) باعث تشکیل دیمرهای پیریمیدینی‬ ‫سیکلوبوتان میشود‪.‬‬ ‫‪ -5‬پرتو ‪ UVA‬بطور غیرمستقیم باعث آسیب ‪ DNA‬میشود‪.‬آب توسط ‪UVA‬‬ ‫تجزیه شده و گونههای اکسیژن واکنشپذیر را تولید کرده و از این طریق‬ ‫سبب آسیب ‪ DNA‬میشود‪.‬‬ ‫‪ -6‬ایجاد جهش تبدیلی ‪ G‬به ‪ T‬از ویژگیهای آسیب ‪ UVA‬به ‪ DNA‬میباشد‪.‬‬ ‫ب‪ -‬عوامل شیمیایی سرطانزا‬ ‫‪ -1‬مکانیسم متداول فعالیت مواد سرطانزا این است که یک ماده الکتروفیل با‬ ‫نواحی نوکلئوفیلی (دهنده الکترون) در حلقههای پورین و پیریمیدین واکنش‬ ‫میدهد‪.‬‬ ‫‪ -2‬بعضی از این مواد مستقیما بر روی ‪ DNA‬اثر میگذارند‪ ،‬بعضی پس از‬ ‫متابولیزه شدن در بدن و تشکیل مولکول نهایی سرطانزا ( ‪Ultimate‬‬ ‫‪.)Carcinogen‬‬ ‫‪ -3‬خانوادهای از آنزیمهای سیتوکروم ‪ P450‬نقش مهمی در فعال کردن مواد‬ ‫سرطانزا و تبدیل آنها به مولکول نهایی سرطانزا دارا هستند‪.‬برای مثال‬ ‫آنزیم ‪ CYP1A1‬مسئول ایجاد مولکول نهایی سرطانزا در افراد سیگاری‬ ‫است‪.‬‬ ‫‪ -4‬این مواد سرطانزا اثرات خود را با افزودن گروههای فعال به ‪ DNA‬به‬ ‫صورت کوواالنسی اعمال میکنند‪.‬این بازهای تغییر یافته ساختار مارپیچ‬ ‫‪ DNA‬را به هم میریزند که باعث ایجاد خطاهایی در طی همانندسازی‬ ‫میگردد‪.‬جهشهای حاصل‪ ،‬نقطه شروع سرطانی شدن یک سلول خواهند‬ ‫بود‪.‬‬ ‫‪ 6‬گروه عمده از مواد سرطانزا‬ ‫‪ -1‬هیدورکربنهای آروماتیک چندحلقهای مانند قطران زغال سنگ‬ ‫‪ -2‬آمینهای آروماتیک که در طی طبخ گوشت و در اثر حرارت دیدن اسیدهای‬ ‫آمینه و پروتئینها تولید میشوند‪.‬‬ ‫‪ -3‬نیروزآمینها و نیتروزآمیدها که در توتون یافت شده و یا در طی فرآیند‬ ‫دودی کردن در ماهی و گوشت تشکیل میشوند‪.‬‬ ‫‪ -4‬مواد معدنی فیبری مثل‪ :‬آزبست (‪ )Asbestos‬یا پنبه نسوز که بخاطر عایق‬ ‫بودنش بطور گستردهای استفاده میشد ولی بدلیل ارتباط آن با سرطان ریه‬ ‫استفاده از آن ممنوع شده است‪.‬اریونیت (‪ )Erionite‬که از سنگهای‬ ‫آتشفشانی بدست میآید و سرطانزایی آن از طریق تولید ‪ ROS‬است‪.‬‬ ‫‪ -5‬محصوالت طبیعی مثل ‪،Plant estrogens ،Coumarin ،Aflatoxin‬‬ ‫‪ nitrate‬و ‪.nitrite‬‬ ‫‪ -6‬آلکیله کنندهها مثل گاز خردل‪.‬‬ ‫ج‪ -‬عوامل عفونی سرطانزا‬ ‫‪ -1‬ویروسهایی که خاصیت سرطانزایی دارند در قالب ویروسهای توموری‬ ‫‪DNA‬دار (مانند ویروس پاپیلومای انسانی و ویروس اپشتینبار) و‬ ‫ویروسهای توموری ‪RNA‬دار (رتروویروسها) دستهبندی میشوند‪.‬‬ ‫‪ -2‬ویروسهای توموری ‪DNA‬دار پروتئینهای ویروسی را بیان میکنند که‬ ‫اغلب ژنهای سرکوب کننده تومور را مهار میکنند‪.‬درحالیکه ویروسهای‬ ‫توموری ‪RNA‬دار از جمله بسیاری از رتروویروسها اشکال جهش‬ ‫یافتهای از ژنهای طبیعی (یعنی اونکوژنها) را بیان میکنند‪.‬‬ ‫‪ -3‬ویروس پاپیلومای انسانی (‪ )HPV‬عامل اصلی سرطان دهانه رحم است‪.‬‬ ‫هرپس ویروس باعث ایجاد سارکومای کاپوزی میشود‪.‬ویروس هپاتیت ‪B‬‬ ‫با سرطان کبد و ویروس اپشتینبار (‪ )EBV‬با کارسینومای حلق و بینی در‬ ‫ارتباط است‪.‬‬ ‫‪ -4‬ویروس لوسمی لنفوسیتهای ‪ T‬انسانی ‪ )HTLV-1( 1‬تنها رتروویروس‬ ‫شناخته شدهای است که ایجاد سرطان میکند‪.‬‬ ‫‪ -5‬هلیکوباکترپیلوری از عوامل مسبب سرطان معده است‪.‬سالمونال تایفی عامل‬ ‫حصبه با کارسینومای کیسه صفرا و کبد در ارتباط است‪.‬ترغیب تکثیر‬ ‫سلول میزبان‪ ،‬تولید رادیکالهای آزاد اکسیژن‪ ،‬و در پی آن آسیبهای‬ ‫‪ DNA‬و فعال شدن اونکوژنها‪ ،‬از مکانیسمهای ایجاد سرطان توسط این‬ ‫باکتریها است‪.‬‬  ‫د‪ -‬واکنشهای درون سلولی سرطانزا‬ ‫‪ -1‬دو فرآیند در متابولیسم طبیعی سلولی یعنی تنفس اکسیداتیو و پراکسیداسیون‬ ‫لیپیدها‪ ،‬منجر به تولید ‪ROS‬ها میشوند‪.‬‬ ‫‪ -2‬خطاهای همانندسازی و نیز نوترکیبی ‪ DNA‬هم میتوانند باعث ایجاد جهش‬ ‫شوند‪ ،‬هر چند که آنزیمهای ‪ DNA‬پلیمراز از توانایی ویرایش یا‬ ‫‪ Proofreading‬برخوردارند‪.‬‬ ‫‪ -3‬این توانایی به فعالیت ’‪ 3‬به ’‪ 5‬اگزونوکلئازی آنزیم پلیمراز مربوط میشود‪.‬‬ ‫اگر یک نوکلئوتید اشتباه به انتهای ’‪ 3‬در حال رشد اضافه شود‪ ،‬رشتههای‬ ‫‪ DNA‬در این منطقه با هم جفت نشده و این مسئله باعث توقف ‪DNA‬‬ ‫پلیمراز و انتقال رشته در حال ساخت به ناحیه اگزونوکلئازی آنزیم‬ ‫میگردد‪.‬‬ ‫ترمیم ‪ DNA‬و استعداد ابتال به سرطان‬ ‫‪ -1‬ترمیم ‪ DNA‬یک خط دفاعی مهم در برابر جهشهای ایجاد شده توسط مواد‬ ‫سرطانزا و مکانیسمهای درون سلولی میباشد‪.‬اگر آسیبهای ‪ DNA‬قبل‬ ‫از انجام همانندسازی ترمیم نشوند‪ ،‬ممکن است منجر به سرطانزایی‬ ‫گردند‪.‬‬ ‫‪ -2‬پنج نوع سیستم ترمیم ‪ DNA‬عبارتند از‪:‬‬ ‫الف‪ -‬ترمیم یک مرحلهای (‪)One-step repair‬‬ ‫ب‪ -‬ترمیم برش نوکلئوتید (‪)Nucleotide excision repair‬‬ ‫ج‪ -‬ترمیم برش باز (‪)Base excision repair‬‬ ‫د‪ -‬ترمیم جفت بازهای ناجور (‪)Mismatch repair‬‬ ‫ه‪ -‬ترمیم به واسطه نوترکیبی (‪)Recombinational repair‬‬ ‫الف‪ -‬ترمیم یک مرحلهای‬ ‫(‪)One-step repair‬‬ ‫‪ -1‬شامل فرآیند برگشت مستقیم آسیب ‪ DNA‬به حالت اولیه میباشد‪.‬‬ ‫‪ -2‬پس از مواجه شدن ‪ DNA‬با مواد سرطانزای آلکیله کننده‪ ،‬آنزیم ترمیم‬ ‫آلکیل ترانسفراز مستقیما گروه آلکیل را برمیدارد‪.‬‬  ‫ب‪ -‬ترمیم برش نوکلئوتید (‪)NER‬‬ ‫‪ -1‬یک روش اختصاصی برای اصالح آسیبهایی است که ساختار مارپیچ‬ ‫‪ DNA‬را به هم میریزند مانند دیمرهای پیریمیدینی که توسط ‪ UVB‬القا‬ ‫میشوند‪.‬این نوع آسیب در فرآیندهای رونویسی و همانندسازی تداخل‬ ‫ایجاد میکنند‪.‬‬ ‫‪ -2‬آسیب وارده به همراه تعداد ‪ 24‬تا ‪ 32‬نوکلئوتید مجاور توسط آندونوکلئازها‬ ‫از ساختار ‪ DNA‬برداشته شده و ‪ DNA‬پلیمراز شکاف ایجاد شده را با‬ ‫الگو قرار دادن رشته مقابل پر میکند‪.‬‬ ‫‪ -3‬گزرودرما پیگمنتوزوم (‪ )Xeroderma pigmentosum‬یک بیماری‬ ‫ارثی است که ناشی از نقص در سیستم ‪ NER‬میباشد‪.‬افراد مبتال‬ ‫فوقالعاده به نور خورشید حساس هستند و خطر ابتال به سرطان پوست در‬ ‫آنها هزار برابر بیشتر است‪.‬‬ ‫ج‪ -‬ترمیم برش باز (‪)BER‬‬ ‫‪ -1‬این سیستم بازهایی را مورد هدف قرار میدهد که اکثرا توسط مکانیسمهای‬ ‫درون سلولی متحمل تغییرات شیمیایی شدهاند‪.‬در غیاب چنین سیستم‬ ‫ترمیمی‪ ،‬آسیب حاصل میتواند منجر به وقوع یک جهش نقطهای گردد‪.‬‬ ‫‪ -2‬اولین مرحله ترمیم برش باز توسط خانوادهای از گلیکوزیالزهای مختص‬ ‫آسیب ‪ DNA‬صورت میگیرد‪.‬وجود جهش در ژن ‪ MYH‬که یک ‪DNA‬‬ ‫گلیکوزیالز را کد میکند ممکن است علت اصلی سندرم چندگانه آدنومای‬ ‫کولورکتال (‪ )Multiple colorectal adenoma syndrome‬باشد‪.‬‬ ‫د‪ -‬ترمیم جفت بازهای ناجور‬ ‫(‪)Mismatch repair‬‬ ‫‪ -1‬این سیستم خطاهای همانندسازی بازمانده از ویرایش توسط پلیمرازها را‬ ‫ترمیم میکند‪.‬این سیستم شامل ترمیم حذفها و اضافه شدنهای ناشی از‬ ‫سرخوردگی (‪ )Slippage‬آنزیم پلیمراز بر روی توالیهای تکراری در‬ ‫طی همانندسازی و نیز ترمیم جفتهای ناجور نوکلئوتیدی میشود‪.‬‬ ‫‪ -2‬در سرطان ارثی غیرپولیپی کولورکتال ( ‪Hereditary non-polyposis‬‬ ‫‪ )colorectal cancer‬که یکی از شایعترین سندرمهای سرطانی در‬ ‫انسان است نیمی از بیماران حاصل جهش در ژنهای ‪ MLH1‬و ‪MSH2‬‬ ‫و ناکارآمدی در این سیستم ترمیمی هستند‪.‬‬ ‫ه‪ -‬ترمیم به واسطه نوترکیبی (‪)Recombinational repair‬‬ ‫‪ -1‬نوترکیبی هومولوگ (‪ )HR‬و اتصال دو انتهای غیرمشابه‬ ‫(‪ )Non-homologous end-joining‬یا ‪ NHEJ‬دو نوع مکانیسم‬ ‫ترمیم به واسطه نوترکیبی هستند که شکستهای دو رشتهای ‪ DNA‬را‬ ‫ترمیم میکنند‪.‬‬ ‫‪ -2‬انجام نوترکیبی هومولوگ به حضور کروماتیدهای خواهری تشکیل شده در‬ ‫طی ساخت ‪ ،DNA‬به عنوان الگویی برای نوترکیبی انتهاهای شکسته شده‬ ‫وابسته است‪.‬‬ ‫‪ -3‬وقایع مولکولی این مسیر بطور خالصه به شرح زیر هستند‪:‬‬ ‫الف‪ -‬وقوع یک شکست دو رشتهای‪ ،‬کیناز جهش یافته آتاکسیا‬ ‫تالنژکتازی (‪ )ATM‬را فعال میکند‪.‬‬ ‫ب‪ -‬کمپلکس پروتئینی سوبسترای ‪ ATM‬از فعالیت ’‪ 5‬به ’‪3‬‬ ‫اگزونوکلئازی خود برای ایجاد انتهای ’‪ 3‬تکرشتهای استفاده‬