VO11-Virologie_Gratz_2024 PDF

VO Mikrobiologie VO 11 Teil Virologie Assoz. Prof. Dr. Iris Gratz FB Biowissenschaften und Medizinische Biologie Iris Gratz 61 Inhalte Grundlagen der Virusstruktur Virusreplikation Vielfalt der Viren - Beispiele Virale Erkrankungen –...

VO Mikrobiologie VO 11 Teil Virologie Assoz. Prof. Dr. Iris Gratz FB Biowissenschaften und Medizinische Biologie Iris Gratz 61 Inhalte Grundlagen der Virusstruktur Virusreplikation Vielfalt der Viren - Beispiele Virale Erkrankungen – Beispiele Pandemien Abwehr und Medikamente Viren und Evolution Virale Vielfalt Viren der Archaea Viren der Bacteria Viren der Eukaryoten – ausgewählte Erkrankungen RNA-Viren der Eukaryoten DNA-Viren der Eukaryoten Einige Beispiele Die unterschiedlichen Zellstrukturen der Wirte haben Auswirkung auf die Lebenszyklen der jeweiligen spezifischen Viren Diversität Bakterielle Viren Unterschiedliche Formen Unterschiedliche Genome dsDNA – häufigste Form Aber auch ssDNA, ssRNA, dsRNA Rolle in der Forschung, Biotechnologie und eventuell auch Medizin Lebenszyklen Bakterielle Viren Tierische Viren Virulent / lytisch Lytisch Temperent / lysogen “Latente” Infektion Diversität Bakterielle Viren Unterschiedliche Formen Unterschiedliche Genome dsDNA – häufigste Form Aber auch ssDNA, ssRNA, dsRNA Rolle in der Forschung, Biotechnologie und eventuell auch Medizin Lebenszyklen Bakterielle Viren Tierische Viren Virulent / lytisch Lytisch Temperent / lysogen “Latente” Infektion Virale Vielfalt Viren der Bacteria Viren der Eukaryoten – ausgewählte Erkrankungen RNA-Viren der Eukaryoten DNA-Viren der Eukaryoten Virale Genome in der Natur Anzahl prokaryotischer Zellen > als Anzahl eukaryotischer Zellen Ca 1030 prokaryotische Zellen auf der Erde Aber: ca 1031 Viren auf der Erde (Schätzung beruht auf Meerwasser) 10x so viele Bakteriophagen wie Bakterien im Meerwasser Pro Tag werden ca 5-50% der Bakterien von Phagen abgetötet  (Rest zum Großteil von Protozoen aufgefressen) Grundsätzlich liegt die Vielfalt auf der Erde in den Viren Vor allem Bakteriophagen (im Meer primär dsDNA Phagen) Bakteriophagen haben großen Einfluss auf bakterielle Evolution Durch Abtöten Durch horizontalen Gentransfer Viren der Bacteria Die meisten Bakteriophagen haben dsDNA zB. Bakteriophage T4 (Wirt: Escherichia coli) Aber es gibt auch: ssDNA Viren RNA-Bakteriophagen Die einfachsten Genome sind RNA Genome Viele enthalten Positivstrang-RNA  Kann direkt als mRNA dienen Sehr klein (ca 25nm) Icosahedral; 180 Moleküle Hüllprotein/Virion Bsp.: MS2 – infiziert Escherichia coli (verwendet F-Pili als Rezeptor)  MS2 Zyklus ssRNA = single strand RNA (= Einzelstrang RNA) http://staff.washington.edu/jclara/301/images/ssRNA.jpg https://en.wikipedia.org/wiki/Bacteriophage_MS2#/media/File:Leviviridae_virion.png MS2 Bakteriophage – nur 4 Proteine MS2: ssRNA (+ Strang), Baltimore Gruppe IV Die virale RNA funktioniert als messenger RNA für die Produktion von Phagenprotein  ! Virale Genome  MS2 Bakteriophage – nur 4 Proteine MS2: ssRNA (+ Strang), Baltimore Gruppe IV Die virale RNA funktioniert als messenger RNA für die Produktion von Phagenprotein Life cycle of positive‐ and negative‐sense single‐stranded RNA (ssRNA) viruses. A, Flowchart of RNA synthesis by RNA‐dependent RNA polymerase (RdRP) of positive‐sense ssRNA viruses. Cancer Science, Volume: 111, Issue: 11, Pages: 3976-3984, First published: 17 August 2020, DOI: (10.1111/cas.14618)  MS2 Bakteriophage – nur 4 Proteine MS2: ssRNA (+ Strang), Baltimore Gruppe IV Lyseprotein Reifungsprotein Hülle RNA-Replikase (3569 Nukleotide) MS2 bindet an F-Pilus mit Hilfe von Reifungsprotein (nur 1 Kopie/Virion) RNA wird sofort nach Eintritt in die Zelle translatiert Regulation der relativen Protein-Mengen über die Sekundär-Struktur der RNA RNA-Faltung gibt AUG-Startstellen für die jeweiligen Proteine unterschiedlich leicht frei https://www.youtube.com/watch?v=_VgsCVokj8I Überlappende Genstruktur – häufig bei kleinen viralen Genomen https://en.wikipedia.org/wiki/Bacteriophage_MS2#/media/File:MS2_phage_gene_map.svg https://en.wikipedia.org/wiki/Bacteriophage_MS2#/media/File:Leviviridae_virion.png  ! + Strang versus – Strang RNA Genom + Strang ssRNA Die virale RNA funktioniert als messenger RNA für die Produktion von Virusprotein  - Strang RNA: das RNA-Genom ist das Template für die mRNA (= Gegenstrang) Life cycle of positive‐ and negative‐sense single‐stranded RNA (ssRNA) viruses. A, B, Flowchart of RNA synthesis by RNA‐dependent RNA polymerase (RdRP) of positive‐sense (A) and negative‐sense (B) ssRNA viruses. Small circles at the 5′‐ends of positive‐sense RNA denote m7G‐cap structures, which occur in most of viral mRNAs (in eukaryotes). Cancer Science, Volume: 111, Issue: 11, Pages: 3976-3984, First published: 17 August 2020, DOI: (10.1111/cas.14618) Replikationszyklus: Lytisch vs Lysogen ! Lytisch Sofortige Produktion von neuen Viruspartikeln Repressorgen wird inaktiviert oder Synthese verhindert (zB UV oder chem. Stress) Lysogen Integration ins Wirts-Genom => Pro-Virus Expression von Virus-Proteinen supprimiert Ausser: Repressor-Protein Dieses macht Wirt zudem resistent gegenüber verwandten Viren Video https://www.youtube.com/watch?v=J4BN4dARpio https://www.researchgate.net/publication/325747121_Close_Encounters_of_Three_Kinds_ Bacteriophages_Commensal_Bacteria_and_Host_Immunity/figures?lo=1 Virale Vielfalt Viren der Bacteria Viren der Eukaryoten – ausgewählte Erkrankungen RNA-Viren der Eukaryoten DNA-Viren der Eukaryoten  ! Grundsätzliche Bedingungen Prokaryoten: Transkription und Translation können gekoppelt sein Eukaryoten: DNA Replikation und Transkription im Zellkern Translation im Cytoplasma mRNAs gecappt und haben poly(A)-Tails 5' Cap Stabilität der mRNA Transport von Kern in Zytoplasma Ribosom wird rekrutiert => Initialisierung der Translation https://de.wikipedia.org/wiki/5′-Cap-Struktur#/media/Datei:5'_cap_structure.png Eukaryotische mRNA https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-3-662-66947-1_4 Iris Gratz VO Mikrobiologie – Teil Virologie 78 RNA-Viren von Pflanzen Pflanzen haben dicke Zellwände Häufiger Eintrittspunkt: Zellwände von Insekten wie Blattläusen angegriffen  Dann von einer infizierten Zelle in die nächste weiter Die meisten Viren sind (+)-Strang RNA Viren Wirtschaflich relevant vor allem in der Landwirtschaft Beispiel Tabakmosaikvirus Tabakmosaikvirus (TMV) TMV: Baltimore Gruppe IV ; (+)-Strang RNA Genom Infiziert 9 Pflanzenfamilien Darunter Tomaten, Tabak, Gurken, Paprika, Orchideen Sehr stabile Virionen Übertragung von Pflanze zu Pflanze bei Handhabung – vor allem industriell Tabakmosaikvirus (TMV) Stäbchenförmiges Virion: 2130 Kopien des Hüllproteins, 1 Kopie Genom RNA (ca. 6,4 kb) Capsomer Protein Capsid https://en.wikipedia.org/wiki/Tobacco_mosaic_virus#/media/File:TMV_structure_full.png h ttps://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/c/c0/TMV_virus_under_magnification.jpg Tabakmosaikvirus (TMV) Genom RNA(+) Cap tRNA-ähnliche Struktur (Funktion wie polyA) Methyltransferase / RNA-Helikase https://talk.ictvonline.org/ictv-reports/ictv_online_report/positive-sense-rna-viruses/w/virgaviridae/672/genus-tobamovirus  Tabakmosaikvirus (TMV) Genom Stopp-Codon: zum Teil überlesen RNA(+) (Ribosomal Readthrough) RNA-abhängige RNA Polymerase => RNA(-) Polyprotein mit 3 Domänen: Strang für Replikation Bewegungs- protein Monocistronische mRNAs: werden vom RNA(-)Strang transkribiert Hüllprotein https://talk.ictvonline.org/ictv-reports/ictv_online_report/positive-sense-rna-viruses/w/virgaviridae/672/genus-tobamovirus  ! Tabakmosaikvirus (TMV) Monocistronische mRNAs: werden vom RNA(-)Strang transkribiert Iris Gratz VO Mikrobiologie – Teil Virologie 84  Tabakmosaikvirus (TMV) Übertragung von Zelle zu Zelle via Bewegungsprotein (MP, motility protein): Via Cytoplasmastränge (Plasmadesmata) zwischen Nachbarzellen Plasmadesmata sind zu schmal für Virion oder freie RNA (-> voluminös) TMV-MP binded RNA(+) Genom = dünner (2,5nm) Komplex  Bewegt sich durch Plasmadesmata https://bio.libretexts.org/Bookshelves/Introductory_and_General_Biology/Book%3A_General_Biology_(OpenStax)/2%3A_ The_Cell/04%3A_Cell_Structure/4.6%3A__Connections_between_Cells_and_Cellular_Activities Frage Das TMV-Genom dient als mRNA. Warum können nicht alle Proteine, die das Virus kodiert, von dieser translatiert werden? Erkankungen durch tierische RNA-Viren RNA(+)-Viren Coronaviren – Atmungsbeschwerden (zB SARS, SARS-CoV-2) Poliovirus Rhinoviren – Erkältung Hepatitis A … Meist klein (ca 30nm); ssRNA RNA(-)-Viren Rhabdoviren (zB Tollwutvirus) Orthomyxoviren (zB Influenzavirus) Ebolavirus … Retroviren (zB HIV) Tierische Viren Müssen nicht durch eine Zellwand  Einfacheres Eindringen und Freisetzen der Viren Meist dringt gesamtes Virion in Zelle ein Arten der Infektion Virulent: Zerstört Wirtszelle Persistent: bei Viren mit Hülle, Knospung ohne Lyse => Wirtszelle produziert weiter Virus Latent: Verzögerung zwischen Infektion und Lyse; geringe Virus- Transkription, keine Virus produziert; Virus “erwacht” => Lyse meist keine Integration ins Genom  ! Mögliche Konsequenzen tierischer Viren (Tumorzelle) 5. Zellfusion Krankheitsübertragung tierischer Viren Durch Luft Durch direkten Kontakt Durch Geschlechtsverkehr Übertragungsweg bestimmt Präventionsmaßnahmen Virale Atemwegsinfektionen Über infektiöse Tröpfchen übertragen Masern Mumps Röteln Windpocken Coronaviren Können auch bei gesunden erwachsenen Menschen einen gefährlichen Verlauf nehmen Erkankungen durch tierische RNA-Viren RNA(+)-Viren Coronaviren – Atmungsbeschwerden (zB SARS, SARS-CoV-2) Poliovirus Rhinoviren – Erkältung Hepatitis A … Meist klein (ca 30nm); ssRNA RNA(-)-Viren Rhabdoviren (zB Tollwutvirus) Orthomyxoviren (zB Influenzavirus) Ebolavirus … Retroviren (zB HIV) Coronaviren Ordnung: Nidovirales (lateinisch nidus = Nest => geschachtelte mRNAs) Familie: Coronaviridae ssRNA, (+)-Strang, Baltimore Gruppe IV Sehr großes Genom (26-32 kb) Wirte: Säuger, Amphibien, Vögel, Reptilien Genetisch hoch variabel, zT mehrere Wirte möglich Spike-Protein Ähnlichkeit zu Sonnenkorona Virionen 60-160 nm https://de.wikipedia.org/wiki/Coronaviridae#/media/Datei:Coronaviruses_004_lores.jpg Humane Erkrankungen Grippale Infekte / Erkältung https://en.wikipedia.org/wiki/Coronaviridae#/media/File:Water-12-01598-g001.png Erkrankungen durch Coronaviren Beim Menschen: 7 Arten von CoV-Krankheitserreger  leichte respiratorische Erkrankungen (grippaler Infekt, Erkältung) bis zum  schweren akutem Atemwegssyndrom (SARS)  SARS-CoV-1 SARS Pandemie 2002/2003  MERS-CoV MERS Epidemie ab 2012  SARS-CoV-2 COVID-19 Pandemie ab 2019 Generelles Merkmal von CoV: leichtere Erkrankung bei Kindern  So bleiben CoV in der Population  Reinfektion im Erwachsenen-Alter dann leichter Natürliche Wirte und Zwischenwirte von menschlichen Coronaviren Alle menschlichen CoV hatten ursprüngliches Reservoir in Tieren Mittlerweile endemisch in Menschen (Übertragung von Mensch zu Mensch ohne tierischerem Zwischenwirt) SARS-CoV-2: tierischer Zwischenwirt noch nicht eindeutig identifiziert – vermutlich Feldermäuse und/oder Schuppentiere (Zibetkatze / Schleichkatze) Nicht endemisch in Menschen (immer wieder Übertragung von Tier auf Mensch bei MERS) Adv Virus Res. 2018;100:163-188. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29551135/  ! Was ist eine Pandemie? Neue, zeitlich begrenzte, weltweite Infektionserkrankung Mit hohen Erkrankungszahlen Meist mit schweren Krankheitsverläufen Ausrufung einer Pandemie erfolgt von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) Epidemie: örtlich beschränkt  ! Pandemie – neue Erkrankung Bestehende Pathogene: ein (Groß-)Teil der Population hatte Kontakt zum Pathogen und entwickelt Immunität  Diese Individuen verbreiten das Pathogen nicht weiter „Neue“ Pathogene Neu nur für eine gegebene lokale Population – zB via Migration (zB Columbus‘ Reisen)  Epidemie Neu für die globale Population zB durch Rekombination /Mutation von Viren Primär Übersprung von anderen Spezies  Neue Strukturen bzw Kombinationen entstehen  Keine Immunität in der Population Beispiele für Pandemien Zeitraum Krankheit (Erreger) Tote 1889/90 Russische Grippe (mögl. Pferde- Bis zu 1 Mio. Influenza Virus A/H3N8) 1894-1912 Beulen-Pest (ausgehend von China) 12 Mio. 1918-20 Spanische Grippe (Influenza Virus 27-50 Mio. (ca. 500 Mio. A/H1N1) Erkrankte) 1957/58 Asiatische Grippe (Influenza Virus 1-2 Mio. A/H2N2) 1961-90 Cholera Mehrere Mio 1968-70 Hongkong-Grippe (Influenza Virus 1 Mio. A/H3N2) 1977/78 Russische Grippe (Influenza Virus Rund 0,7 Mio. (vornehmlich A/H1N1) Menschen nach 1957 geboren) Seit 1980 AIDS (HIV) 36 Mio. Beispiele für Pandemien Zeitraum Krankheit (Erreger) Tote Nov. 2002- Juli SARS (SARS-CoV) Ca. 800 (ca. 8.000 Infizierte) 2003 (erstes SARS CoV) 2009/10 Schweinegrippe (Influenza Virus Mind. 18450 A/H1N1) Seit 2012 MERS (MERS-CoV) Mind. 850 (Arabische Halbinsel) 2017/18 Virusgrippe (Influenza-Virus B/Yam 290.000 – 650.000 und A/H1N1) Seit Nov 2019 COVID-19 (SARS-CoV-2) Bisher 7,07 Mio (ca. 776,6 Mio Infizierte)* Beispiele für Pandemien Zeitraum Krankheit (Erreger) Tote Nov. 2002- Juli SARS (SARS-CoV) Ca. 800 (ca. 8.000 Infizierte) 2003 (erstes SARS CoV) 2009/10 Schweinegrippe (Influenza Virus Mind. 18450 A/H1N1) Seit 2012 MERS (MERS-CoV) Mind. 850 (Arabische Halbinsel) 2017/18 Virusgrippe (Influenza-Virus B/Yam 290.000 – 650.000 und A/H1N1) Seit Nov 2019 COVID-19 (SARS-CoV-2) Bisher 7,07 Mio (ca. 776,6 Mio Infizierte)* * Stand 13.10.2024 WHO https://data.who.int/dashboards/covid19/deaths Johns Hopkins University of Medicine Covid19 Dashboard Stand 10.3.2023 Johns Hopkins University Covid19 Dashboard, weil keine updates mehr gemacht werden – die Seite dient weiterhin als Resource https://coronavirus.jhu.edu/map.html Covid19 Eckdaten Tröpfchen (Aerosol) und Schmierinfektion Ca. 5-80% asymptomatisch / 5-50% mild / 10-15% schwer / 2-5% kritisch Streuung aufgrund von Varianten und Umständen (Klima, Sub-Population etc.) Kinder leichtere Formen als Erwachsene Typisch für CoV Symptome bis Erholung Milde Formen: ca 2 Wochen Schwere Form: 3-6 Wochen (oder länger) Kritisch: Symptome bis Tod: 2-8 Wochen https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(21)00299-6/fulltext Covid19 Symptome – eher unspezifisch Fieber 89% Trockener Husten 68% Müdigkeit 38% Schleimproduktion von den Lungen 34% Atemnot 19% Muskel- oder Gelenksschmerzen 15% Halsschmerzen 14% Kopfschmerzen 14% Schüttelfrost 12% Übelkeit oder Erbrechen 5% Verlegte Nase 5% Durchfall 4% ….  Nicht eindeutig von Influenza unterscheidbar Chams N. et al., Frontiers in Public Health, 2020, https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpubh.2020.00383/full#h9  Long COVID Long COVID (auch long-haul COVID): multi-Organ/System Erkrankungen können bei bis zu 7% der erwachsenen Erkrankten auftreten (unabhängig von Schwere der initialen Erkrankung) https://en.wikipedia.org/wiki/Long_COVID#/media/File:Long-term_effects_of_COVID-19.webp Iris Gratz VO Mikrobiologie – Teil Virologie 105  Long COVID Long COVID (auch long-haul COVID): multi-Organ/System Erkrankungen können bei bis zu 7% der erwachsenen Erkrankten auftreten (unabhängig von Schwere der initialen Erkrankung) https://en.wikipedia.org/wiki/Long_COVID#/media/File:Long-term_effects_of_COVID-19.webp Iris Gratz VO Mikrobiologie – Teil Virologie 106  ! Weitere Eckdaten Durchschnittliche Zeiten 4-6 Tage von Infektion bis Symptome (bis zu 14 Tage möglich) Virus wird 24-48 Stunden vor Symptomen freigesetzt (bis Erholung) Infektiös vor Symptombeginn Daher ist Social/physical Distancing notwendig  Menschen von Menschen fernhalten, um Infektion zu verhindern https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(21)00299-6/fulltext Covid-19 vs Resourcen Ca 5% Ca 15% Ca 80% Anmerkung: schwere bzw kritische Erkrankung zum Teil aufgrund von Gewebsschäden durch Immun- Abwehr-Antwort https://thehillside.info/index.php/Infrastructure_Guidance_for_COVID-19/Alternate_Care_Sites Warum “flatten the curve“? Eindämmende Maßnahmen: zB Händewaschen, Kontakt minimieren, Impfung, Reisen minimieren Idee: Patienten mit schweren Formen so gut zu betreuen, dass sie nicht kritisch werden Struktur von Coronaviren Spike-Protein Spike Membrane protein (S) glycoprotein (M) Nucleocapsid protein (N) Hülle Envelope RNA protein (E) https://en.wikipedia.org/wiki/Coronaviridae#/media/File:Viruses-07-01700-g003.jpg  ! Struktur Spike Rezeptor-Bindung Verantwortlich für Fusion mit Zelle Envelope protein Stamm-spezifisch Primer in SARS-CoV-2 PCR in E-Gen Nucleocapsid RNA-bindend, überzieht RNA-Genom Protein konserviert zwischen Stämmen Membran kann durch Keine viralen Enzyme im Virion Alkohol oder  Wichtig für Stabilität! Enzyme können leicht Seife zerstört degradieren werden Stabiler als zB Influenza ( (-)-Strang-RNA) https://en.wikipedia.org/wiki/Coronaviridae#/media/File:Viruses-07-01700-g003.jpg Eigenschaften - Replikation Virus mit Hülle (Lipid-Membran) (+)-Strang RNA Virus => Genom ist mRNA Genom-codierter polyA-Tail Virale RNA hat 5‘ Cap Replikation vollständig im Cytoplasma – ohne Kern Keine viralen Enzyme Sehr großes Genom  Potentielle Relevanz für Therapie Ungewöhnliche Genom-Größe für ! RNA Viren RdRp hat 3′ → 5′ Exonuclease Aktivität  Erhöhte Genauigkeit der Replikation (3 Fehler in 1.000.000 Basen)  Allerdings größer Kleine Viren replizieren durch RNA-abhängige RNA polymerase (RdRp)  Kaum Proof-reading => hohe Fehlerrate bei Replikation (2 Fehler in 100.000 Basen)  Limitierte Größe Ohne Exonuklease-Aktivität: „Error catastrophy“  Potentielles therapeutisches Target Virus Research, 28 Feb 2006, 117(1):17-37 http://europepmc.org/article/med/16503362 Eigenschaften - Replikation Virus mit Hülle (Lipid-Membran) (+)-Strang RNA Virus => Genom ist mRNA Genom-codierter polyA-Tail Virale RNA hat 5‘ Cap Replikation vollständig im Cytoplasma – ohne Kern! Keine viralen Enzyme Sehr großes Genom Großer ORF (open reading frame) –> Poly-Protein wird durch virale Proteasen gespalten Aber auch andere Proteine von sub-genomischer mRNA gemacht Genom SARS-CoV und SARS-CoV2 https://en.wikipedia.org/wiki/Coronaviridae#/media/File:Viruses-07-01700-g002.jpg Genom Strukturelle Proteine -1 Ribosomaler Frameshift Protease Protease RNA Replicase RNA endonuclease (RdRp) RNA exonuclease 80%: Ribosom stoppt => nur ORF1a 20%: Ribosom geht zurück (aufgrund von RNA Pseudoknoten) => ORF1a+ORF1b  Polyprotein wird von zwei viralen Proteasen gespalten  Proteasen sind ebenfalls mögliche therapeutische „drug targets“ Paxlovid – inhibiert virale Protease Remdesivir: Adenosin Pro-drug, wirkt auf RdRp => verhindert Elongation frühe Gabe besser https://en.wikipedia.org/wiki/Coronaviridae#/media/File:Viruses-07-01700-g002.jpg Replikationszyklus – Strukturelle Proteine (1) Produktion von strukturellen Proteinen zeitlich verzögert Gibt dem Virus mehr Zeit, das Genom zu replizieren bevor die Virion-Proteine gemacht werden  auch Zeit, um vor dem Immunsystem geschützt zu bleiben  ! Replikationszyklus – Strukturelle Proteine (2) Strukturelle Proteine werden von sub-genomischen RNAs translatiert Diese kommen vom (-)-RNA-Strang Haben jeweils eigene TRS (transcription regulation sequence) und bekommen Leader Sequenz von der RdRp RdRp „springt“ zwischen TRS und fügt L an Mechanismus für Rekombination zwischen verschiedenen CoV RdRp kann auch zwischen TRS von zwei Viren „springen“ => Rekombination https://de.wikipedia.org/wiki/Datei:Nested_subgenomic_RNA.jpg Leader-Sequenz und TRS https://www.researchgate.net/figure/Discontinuous-transcription-1-The-RdRp-complex-initiates-transcription-at- the-3-end-of_fig1_342922262 Leader-Sequenz und TRS https://journals.asm.org/doi/1 0.1128/JVI.78.2.980-994.2004 Hexagon: Transcription complex (RdRp) An = poly(A) tail Un = poly(U) tail https://journals.asm.org/doi/1 0.1128/JVI.78.2.980-994.2004 Leader-Sequenz und TRS https://www.researchgate.net/figure/Discontinuous-transcription-1-The-RdRp-complex-initiates-transcription-at- the-3-end-of_fig1_342922262  Replikationszyklus Coronaviren https://viralzone.expasy.org/resources/dis_sgRNA.jpg Iris Gratz VO Mikrobiologie – Teil Virologie 123  Replikationszyklus Coronaviren https://viralzone.expasy.org/resources/dis_sgRNA.jpg https://en.wikipedia.org/wiki/Coronaviridae#/media/File:12985_2015_421_Fig2_HTML.webp Iris Gratz VO Mikrobiologie – Teil Virologie 124  ! Replikationszyklus Detektion von Sub-genomische mRNA dsRNA durch infizierte Geschützte Umgebung Wirtszelle passiert im innerhalb double- Zytoplasma membrane vesicles (DMVs), convoluted membranes (CMs) Nature Reviews Microbiology, 28 Oct 2020. https://www.nature.com/articles/s41579-020-00468-6 Replikationszyklus – Ansatz für Medikamente Paxlovid – inhibiert virale Protease Übersicht Feb 2022 https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2022.840639/full  Anti-SARS-CoV-2 Behandlung ▪ Die Auflistung der einzelnen Therapieansätze übersteigt im Nov 2024 längst den Rahmen einer Vorlesung ▪ Aber es generell gültig bleibt: Verständnis für die Virusreplikation und für die Immunpathologie sind notwendig für die Entwicklung neuer Ansätze Beispiele für Pandemien Zeitraum Krankheit (Erreger) Tote Nov. 2002- Juli SARS (SARS-CoV) Ca. 800 (ca. 8.000 Infizierte) 2003 (erstes SARS CoV) 2009/10 Schweinegrippe (Influenza Virus Mind. 18450 A/H1N1) Seit 2012 MERS (MERS-CoV) Mind. 850 (Arabische Halbinsel) 2017/18 Virusgrippe (Influenza-Virus B/Yam 290.000 – 650.000 und A/H1N1) Seit Nov 2019 COVID-19 (SARS-CoV-2) Bisher 7,07 Mio (ca. 776,6 Mio Infizierte)* * Stand 13.10.2024 WHO https://data.who.int/dashboards/covid19/deaths  ! Unterschied SARS vs. Covid19 SARS: Erkrankung am schlimmsten, wenn die Anzahl der freigesetzten Viren am höchsten war Patienten waren am infektiösesten, wenn sie am kränksten waren Haupt-Ansteckung im Krankenhaus Barriere-Betreuung im Krankenhaus + Quarantäne  Epidemie gestoppt SARS-Cov-2: die Anzahl der freigesetzten Viren ist ausreichend für Infektivität bevor die Patienten erkrankt sind  SARS-Cov-2-positive Individuen die infektiös sind, können nicht einfach identifiziert werden Haupt-Ansteckung im täglichen Leben (bevor Krankenhaus) Barriere-Betreuung im Krankenhaus ist zu spät  Pandemie nicht gestoppt Zusammenfassung SARS-CoV-2 RNA (+)-Strang Genom Virion mit Hülle => Desinfektion Großes Genom => Fehler-Rate der RdRp ist ein Schlüsselfaktor Replikation braucht Rezeptor => neutralisierende Antikörper Virus-Freisetzung vor Symptomen Verständnis der Virus-Biologie essentiell für  Desinfektion  Maßnahmen / Distancing-Regeln  Therapeutische Interventionen Iris Gratz VO Mikrobiologie – Teil Virologie 131