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Emanuela Santoro - Vaccinoprofilassi e Sieroprofilassi Attenzione! Questo materiale didattico è per uso personale dello studente ed è coperto da copyright. Ne è severamente vietata la riproduzione o il riutilizzo anche parziale, ai sensi e per gli effetti della legge sul diritto d’autore...

Emanuela Santoro - Vaccinoprofilassi e Sieroprofilassi Attenzione! Questo materiale didattico è per uso personale dello studente ed è coperto da copyright. Ne è severamente vietata la riproduzione o il riutilizzo anche parziale, ai sensi e per gli effetti della legge sul diritto d’autore (L. 22.04.1941/n. 633). 1 di 13 Emanuela Santoro - Vaccinoprofilassi e Sieroprofilassi Indice 1. STORIA DEL VACCINO.......................................................................................................... 3 2. VACCINOPROFILASSI E TIPI DI VACCINI................................................................................ 7 2.1 CLASSIFICAZIONE DEI VACCINI....................................................................................................................................... 7 2.2 PREPARAZIONE DEI VACCINI......................................................................................................................................... 7 2.3 VEICOLI DEI VACCINI................................................................................................................................................... 8 2.4 CARATTERISTICHE DEI VACCINI...................................................................................................................................... 8 2.5 CONTROINDICAZIONI ALLA VACCINAZIONE...................................................................................................................... 8 2.6 RISPOSTA AI VACCINI.................................................................................................................................................. 9 2.7 NOTE AL PIANO VACCINALE........................................................................................................................................ 10 2.8 REAZIONI AI VACCINI................................................................................................................................................ 11 3. SIEROPROFILASSI.............................................................................................................. 12 3.1 EFFETTI DELLA SIEROPROFILASSI.................................................................................................................................. 12 3.2 RISCHI DELLA SIEROPROFILASSI................................................................................................................................... 12 BIBLIOGRAFIA.......................................................................................................................... 13 Attenzione! Questo materiale didattico è per uso personale dello studente ed è coperto da copyright. Ne è severamente vietata la riproduzione o il riutilizzo anche parziale, ai sensi e per gli effetti della legge sul diritto d’autore (L. 22.04.1941/n. 633). 2 di 13 Emanuela Santoro - Vaccinoprofilassi e Sieroprofilassi 1. Storia del vaccino L'idea della vaccinazione come prevenzione di malattie specifiche ha origine nel 1796 medico inglese Edward Jenner. Egli da giovane aveva sentito una contadina dire che non avrebbe contratto la malattia perché aveva già preso il vaiolo vaccino: era questa, infatti, la voce che girava per le campagne. L'occasione di mettere in pratica le sue teorie, Jenner, la colse quando una mungitrice si infettò con il vaiolo delle mucche e sviluppò delle pustole sulle mani. Egli prelevò dalle lesioni del materiale e lo inoculò nel braccio di un ragazzo sano di circa otto anni. Dopo una settimana questi cominciò a star male, lamentava dolori alle ascelle, poi sensazioni di freddo e mal di testa, ma dopo qualche giorno tutti i disturbi scomparvero. Per vedere se il ragazzo si era effettivamente immunizzato, Jenner, un mese e mezzo dopo, inoculò del materiale preso da una pustola di una persona malata di vaiolo: il piccolo non si ammalò. La prova fu ripetuta successivamente, sempre con lo stesso risultato. Lo scienziato compì molti altri esperimenti simili e ne dedusse che un individuo infettato con la malattia delle mucche viene preservato dal più temibile vaiolo umano. Ovviamente Jenner, con le conoscenze del tempo, non poteva sapere che il successo del suo esperimento era dovuto al fatto che il virus dei bovini e quello dell'uomo hanno in comune alcune sostanze (antigeni), capaci di suscitare nel nostro organismo le reazioni difensive: gli anticorpi prodotti in seguito all'inoculazione del vaiolo vaccino proteggono, dunque, anche da un'eventuale infezione dell'altro virus. Se Jenner è stato il primo ad aver fatto una vaccinazione interpretandola con rigore scientifico, solo un secolo dopo, Louis Pasteur riuscì a capire che tale pratica si poteva generalizzare per prevenire vari tipi di malattie, mediante l'inoculazione di germi opportunamente attenuati. Il Vaccino è un tipo di medicina preventiva, esso ha il compito di conferire immunità nei confronti di specifiche infezioni e malattie. Generalmente un soggetto viene immunizzato contro l'aggressione di un determinato microrganismo, mediante l'iniezione di una forma non patogena del microrganismo stesso, ma comunque in grado di stimolare nel soggetto la produzione di anticorpi per quel microrganismo. I vaccini rappresentano il sistema di protezione più diffuso nei confronti della maggior parte delle malattie causate da virus e da microrganismi affini, contro i quali antibiotici e altri farmaci non hanno alcuna efficacia. In gran parte dei paesi occidentali, ai bambini nei primi anni di vita vengono fatti i vaccini contro difterite, tetano, poliomielite, pertosse e qualche volta influenza. I vaccini possono contenere: microrganismi uccisi tramite esposizione a calore o a sostanze chimiche, come nel caso del vaccino antipolio e di quello contro la febbre tifoide; una forma inattivata di una tossina prodotta dal microrganismo e detta tossoide, come nel caso dei vaccini contro il tetano e la Attenzione! Questo materiale didattico è per uso personale dello studente ed è coperto da copyright. Ne è severamente vietata la riproduzione o il riutilizzo anche parziale, ai sensi e per gli effetti della legge sul diritto d’autore (L. 22.04.1941/n. 633). 3 di 13 Emanuela Santoro - Vaccinoprofilassi e Sieroprofilassi difterite; o ancora, virus vivi ma in forma "attenuata", cioè modificati in modo tale da non potere causare la forma grave della malattia, come nel caso del vaccino antipolio e dei vaccini contro il morbillo e la febbre gialla. La sostanza immunizzante viene in genere introdotta sottocute tramite un'iniezione e la protezione dura per periodi variabili. Per immunizzare una popolazione intera si possono adottare diverse strategie. Si può fare il vaccino a coloro che hanno maggiore probabilità di contrarre la malattia. Nella maggior parte dei casi viene, invece, scelta la strategia dell'immunità "di gruppo" o "di branco", secondo i sostenitori della quale la trasmissione della malattia viene bloccata solo quando le probabilità che una persona infetta entri in contatto con un individuo non protetto sono estremamente basse; questo risultato viene raggiunto quando il 90% della popolazione è vaccinato. In alcuni casi si utilizza una strategia combinata: per la rosolia, ad esempio, gli operatori sanitari mirano all'immunizzazione di massa dei bambini in età scolare e delle donne in età fertile. Attualmente sono allo studio nuovi vaccini, come un vaccino più sicuro e meno doloroso contro la rabbia e uno contro i batteri che provocano la polmonite. Tra le malattie comuni nel Terzo Mondo, per le quali sono allo studio vaccini, vi sono il colera, la malaria e la tripanosomiasi o malattia del sonno. I metodi di protezione descritti sono tutte forme di immunizzazione attiva, in cui il sistema immunitario viene stimolato attivamente a produrre anticorpi contro il microrganismo inoculato. Un'altra forma di protezione, oggi usata molto raramente, consiste nell'immunizzazione passiva o, in altre parole, nell'iniezione nel siero di anticorpi già pronti, generalmente estratti da un individuo appena guarito dalla malattia contro la quale ci si vuole proteggere. I vaccini sono sostanze contenenti quantità indebolite di germi patogeni della malattia che si vuole scongiurare che, iniettate nel nostro organismo, producono una risposta immunitaria contro determinati antigeni permettendo al nostro sistema immunitario di riconoscerli nel tempo. Ogni vaccino prima di essere somministrato alla popolazione deve soddisfare determinati requisiti. Per essere utilizzato un vaccino deve rispondere a precisi requisiti: 1. di sicurezza: è piuttosto improbabile che un vaccino sia efficace nel 100% dei casi, esso però deve garantire l'immunità alla stragrande maggioranza dei vaccinati, con la minima percentuale di effetti collaterali che possono essere tollerati in base alla gravità della malattia. 2. di immunogenicità: il vaccino deve essere in grado di produrre una valida risposta immunitaria verso quel microrganismo. Solitamente i vaccini sono formate da sostanze antigeniche provenienti dal microrganismo stesso. Esistono diversi tipi di vaccini, a seconda della modalità con le quali vengono preparati. Vaccini inattivati:tali vaccini vengono prodotti uccidendo il microrganismo responsabile della malattia, mediante agenti chimici o Attenzione! Questo materiale didattico è per uso personale dello studente ed è coperto da copyright. Ne è severamente vietata la riproduzione o il riutilizzo anche parziale, ai sensi e per gli effetti della legge sul diritto d’autore (L. 22.04.1941/n. 633). 4 di 13 Emanuela Santoro - Vaccinoprofilassi e Sieroprofilassi fisici come il calore, ed inoculandolo nell'organismo. Questi vaccini sono stabili e sicuri poiché una volta ucciso il microrganismo non può tornare alla sua forma patogena, solitamente non è necessario conservarli a bassa temperatura e per ciò sono idonei ad essere utilizzati nel terzo mondo. Tuttavia la maggior parte dei vaccini inattivati fornisce una protezione immunitaria relativamente debole e devono essere utilizzati mediante più richiami. Sono inattivati vaccini come quello antinfluenzale e per l'epatite A. Vaccini attenuati: i vaccini attenuati vengono preparati coltivando il microrganismo in causa in condizioni particolari per fare in modo che perda la sua virulenza e la sua patogenicità (la capacità di provocare la malattia), ma provochi comunque la risposta immunitaria desiderata. Tali vaccini richiedono particolari condizioni di conservazione, ma hanno il vantaggio di fornire una buona risposta immunitaria che si ottiene in genere con un'unica somministrazione o al massimo con una seconda dose di richiamo. Poiché esiste la possibilità seppur esigua che la forma attenuata del microrganismo possa tornare alla forma patogena è sconsigliabile somministrare tali vaccini a pazienti che assumono farmaci immunorepressori o sono affetti da HIV. Generalmente questi vaccini vengono somministrati per via iniettiva, fanno parte di questa categoria i vaccini contro la febbre gialla, il morbillo, la rosolia e la parotite. Vaccini sintetici: alcuni batteri utilizzano delle tossine per provocare la malattia, ad esempio il Clostridium tetani, responsabile del tetano, provoca la malattia mediante la produzione della tossina tetanica. In questi casi è più comodo ed utile produrre un vaccino che fornisca l'immunizzazione contro la tossina in questione. Tale risultato si raggiunge producendo in laboratorio un'anatossina, cioè una forma attenuata, e quindi non patogena, della tossina in questione. Vaccini di 2° generazione Attualmente sono disponibili nuove tecnologie per produrre vaccini o migliorare quelli tradizionali, tali vaccini vengono preparati tramite l'ingegneria genetica e la tecnologia del DNA ricombinante. Vaccini coniugati: alcuni batteri, come lo Pneumococco, hanno una particolare struttura cellulare caratterizzata da un rivestimento esterno in grado di mascherare la struttura antigenica del microrganismo facendo sì che il sistema immunitario non riesca a riconoscerli, specialmente nei più g i giovani. In un vaccino coniugato parte del rivestimento esterno del batterio viene "attaccato" ad un secondo microrganismo ben riconoscibile al sistema immunitario, in tale maniera si riesce a stimolare una valida risposta immunitaria anche nei confronti del microrganismo patogeno. Vaccini composti da subunità In alcuni casi vaccini preparati con frammenti antigenici sono in grado di provocare una valida risposta immunitaria con meno effetti collaterali rispetto a quelli preparati con l'intero microrganismo. Tali vaccini si possono preparare isolando la proteina antigenica specifica di quel microrganismo e, conoscendone la sequenza di amminoacidi, ricostruire in laboratorio il DNA che codifica per tale proteina ed inserirlo nel corredo genetico di un batterio che, a questo punto, produce l'antigene. Oppure inserendo il filamento di DNA che codifica per tale antigene ed inserendo tale DNA nel corredo genetico di una pianta. Attenzione! Questo materiale didattico è per uso personale dello studente ed è coperto da copyright. Ne è severamente vietata la riproduzione o il riutilizzo anche parziale, ai sensi e per gli effetti della legge sul diritto d’autore (L. 22.04.1941/n. 633). 5 di 13 Emanuela Santoro - Vaccinoprofilassi e Sieroprofilassi In questo modo si ottengono semi o frutti che contengono tale antigene e che ingeriti producono una risposta immunitaria efficace. Un esempio di questo tipo di vaccini è quello per l'epatite B. Vaccini con vettori ricombinanti Molti studi sono indirizzati alla produzione di quest'ultimo tipo di vaccini. L'idea è quella di inserire la sequenza di DNA che codifica per un dato antigene in un vettore che inserito nel nostro organismo (ad es. nel tessuto muscolare) trasmetta tale sequenza ad alcune cellule, le quali produrranno l'antigene in questione e faranno produrre all'organismo una risposta immunitaria. Per ora questi vaccini sono solamente in via di sperimentazione. Attenzione! Questo materiale didattico è per uso personale dello studente ed è coperto da copyright. Ne è severamente vietata la riproduzione o il riutilizzo anche parziale, ai sensi e per gli effetti della legge sul diritto d’autore (L. 22.04.1941/n. 633). 6 di 13 Emanuela Santoro - Vaccinoprofilassi e Sieroprofilassi 2. Vaccinoprofilassi e tipi di vaccini La vaccinoprofilassi è un tipo di vaccinazione effettuata per creare uno stato immunitario nei confronti di una o più malattie, attivando le componenti del sistema immunitario a rispondere meglio ad uno specifico agente patogeno. La sua efficacia è in relazione alla sua estensione nei confronti della popolazione; essa è assoluta solo nel caso in cui tutta la popolazione che si vuole proteggere sia stata vaccinata. A causa dei costi di una vaccinazione di massa, essa viene praticata per malattie infettive con morbilità e/o mortalità elevata, e contro cui non esistano altri metodi profilattici. I vaccini sono dei preparati farmaceutici costituiti da: Microrganismi Tossine Costituenti microbici Modificati in modo tale che la loro Introduzione nell’uomo provochi la comparsa di IMMUNITA’ (produzione di anticorpi specifici) Senza che insorga la MALATTIA. 2.1 Classificazione dei vaccini ANTIBATTERICI Esempio: vaccino anti-tifo (Salmonella typhi) ANTIVIRALI Esempio: vaccino anti-influenza (Influenzavirus) ANTITOSSICI (ANATOSSINE) Esempio: vaccino anti-tetanico (tossina del tetano) 2.2 Preparazione dei vaccini Preparazione rivolta a indurre la produzione di anticorpi protettivi da parte dell’organismo, conferendo una resistenza specifica nei confronti di una determinata malattia infettiva. All’agente patogeno (batterio, virus o tossina) viene tolta la CAPACITA’ PATOGENA (fare danni) lasciando intatta la CAPACITA’ IMMUNOGENA. BATTERI E VIRUS: possono essere UCCISI, INATTIVATI e ATTENUATI. TOSSINE: vengono “svelenate”, cioè private del loro potere patogeno (ANATOSSINE) Attenzione! Questo materiale didattico è per uso personale dello studente ed è coperto da copyright. Ne è severamente vietata la riproduzione o il riutilizzo anche parziale, ai sensi e per gli effetti della legge sul diritto d’autore (L. 22.04.1941/n. 633). 7 di 13 Emanuela Santoro - Vaccinoprofilassi e Sieroprofilassi 2.3 Veicoli dei vaccini I vaccini vanno iniettati disciolti in un “veicolo”: Idrovaccini: sciolti in acqua. Somministrazione agevole, ma assorbimento scadente (breve persistenza nel punto di iniezione). Lipovaccini: sciolti in olio. Somministrazione dolorosa e rischio di infezioni ma ottimo assorbimento (lunga durata dello stimolo immunitario). Vaccini adsorbiti: sciolti in acqua ma legati ad idrossido di alluminio. Hanno i vantaggi di entrambe i precedenti. 2.4 Caratteristiche dei vaccini In genere, i vaccini a base di agenti vivi attenuati sono più efficaci di quelli costituiti da agenti uccisi o inattivati. Nella valutazione occorre tenere presenti i seguenti requisiti: 2.5 Controindicazioni alla vaccinazione Le vaccinazioni vanno rinviate in presenza di malattie febbrili in atto o anche solo se i soggetti da vaccinare non sono in ottimali condizioni di salute. I soggetti con malattie croniche, tumori, leucemie, e Attenzione! Questo materiale didattico è per uso personale dello studente ed è coperto da copyright. Ne è severamente vietata la riproduzione o il riutilizzo anche parziale, ai sensi e per gli effetti della legge sul diritto d’autore (L. 22.04.1941/n. 633). 8 di 13 Emanuela Santoro - Vaccinoprofilassi e Sieroprofilassi quelli trattati con farmaci cortisonici e immunosoppressori non devono assumere preparati a base di agenti vivi o vivi attenuati. 2.6 Risposta ai vaccini La risposta del soggetto alla vaccinazione si manifesta in due fasi: 1. Risposta PRIMARIA: dopo la prima dose di vaccino si ha la produzione di anticorpi IgM (meno efficaci) con durata breve (1-4 settimane). La vaccinazione NON PROTEGGE ancora contro la malattia! 2. Risposta SECONDARIA: dopo una successiva dose di vaccino si ha la produzione di anticorpi IgG (piú efficaci) con durata da alcuni mesi ad alcuni anni. La vaccinazione E’ PROTETTIVA per un tempo variabile. Il numero di dosi per avere una buona risposta secondaria ed il tempo di vaccinazione CAMBIA da vaccino a vaccino! Calendario vaccinale Dal sito www.salute.gov.it Attenzione! Questo materiale didattico è per uso personale dello studente ed è coperto da copyright. Ne è severamente vietata la riproduzione o il riutilizzo anche parziale, ai sensi e per gli effetti della legge sul diritto d’autore (L. 22.04.1941/n. 633). 9 di 13 Emanuela Santoro - Vaccinoprofilassi e Sieroprofilassi Legenda Sigle utilizzate nel calendario vaccinale italiano: DTaP: vaccinazione antidifterico-tetanico-pertossica Tdap: vaccino difto-tetanico-pertossico acellulare per adulti IPV: vaccino antipoliomielitico iniettabile - inattivato HB: vaccino antiepatite B Hib: vaccino contro le infezioni invasive da Haemophilus influenzae b MPR: vaccino antimorbillo-parotite-rosolia PCV: vaccino pneumococcico coniugato eptavalente Men C: vaccino meningococcico C coniugato 2.7 Note al piano vaccinale Per terzo mese di vita si intende il periodo che intercorre dal compimento del 61° giorno di vita fino al 90° giorno di vita, ovvero dal compimento della 8a settimana di vita fino alla 12a settimana di vita. Nei nati da madre HBsAg positiva si somministrano contemporaneamente, entro 12-24 ore dalla nascita ed in siti separati, la prima dose di vaccino (HB) e una dose di immunoglobuline specifiche anti-epatite B (HBIG). Il ciclo va completato da una seconda dose a 4 settimane dalla prima, da una terza dose dopo il compimento dell’ottava settimana (può coincidere con la prima somministrazione del ciclo normale) e da una quarta dose all’11° mese (può coincidere con la 3a dose del ciclo normale). Vaccino pneumococcico coniugato eptavalente: programmi di ricerca attiva e vaccinazione dei soggetti a rischio elevato; per gli altri soggetti vaccinazione in base a specifici programmi regionali. E’ possibile la co-somministrazione al 13° mese della prima dose del vaccino MPR e della terza dose dei vaccini DTaP, IPV, HB e Hib MPR2: seconda dose ovvero dose di recupero (Piano nazionale di eliminazione del morbillo e della rosolia congenita - G. U. s. g. n. 297 – suppl. ord. N. 195 del 23/12/03) Vaccino meningococcico C coniugato: programmi di ricerca attiva e vaccinazione dei soggetti a rischio elevato; per gli altri soggetti vaccinazione in base a specifici programmi regionali. Varicella: limitatamente alle Regioni con programmi vaccinali specifici in grado di garantire coperture superiori all’80%. Varicella: programmi di ricerca attiva e vaccinazione degli adolescenti con anamnesi negativa per varicella. Attenzione! Questo materiale didattico è per uso personale dello studente ed è coperto da copyright. Ne è severamente vietata la riproduzione o il riutilizzo anche parziale, ai sensi e per gli effetti della legge sul diritto d’autore (L. 22.04.1941/n. 633). 10 di 13 Emanuela Santoro - Vaccinoprofilassi e Sieroprofilassi 2.8 Reazioni ai vaccini Sono possibili alcuni tipi di reazioni indesiderate ai vaccini, che sono: dolore al punto di iniezione: 10% dei casi, comparsa immediata, durata alcune ore crisi anafilattica: rari casi, comparsa immediata febbre e cefalea: variabile da vaccino a vaccino, comparsa entro 24 ore, durata 1-2 giorni esantema: 2-5% morbillo, 5-10% rosolia, comparsa fino a 12 giorni dopo, durata 2-3 giorni dolori articolari: 5-10% rosolia, comparsa entro 24 ore, durata 1-2 giorni altre complicanze (cutanee, neurologiche etc.): casi rarissimi, comportamento variabile Attenzione! Questo materiale didattico è per uso personale dello studente ed è coperto da copyright. Ne è severamente vietata la riproduzione o il riutilizzo anche parziale, ai sensi e per gli effetti della legge sul diritto d’autore (L. 22.04.1941/n. 633). 11 di 13 Emanuela Santoro - Vaccinoprofilassi e Sieroprofilassi 3. Sieroprofilassi Viene attuata inoculando per via parenterale (intramuscolare o endovenosa) sieri, cioè estratti del sangue, ricchi di anticorpi. I sieri possono essere: Eterologhi: ottenuti da animali di grossa taglia (bue, cavallo); Omologhi: ottenuti dall’uomo: miscele di immunoglobuline. 3.1 Effetti della sieroprofilassi Si produce una PROTEZIONE IMMEDIATA (gli anticorpi sono belli e pronti) rispetto a quella ottenuta con i vaccini ma DI BREVE DURATA (durano max 2-3 settimane) Si ricorre a questa pratica come misura di emergenza (es.: ferita a rischio per il tetano). 3.2 Rischi della sieroprofilassi La somministrazione di sieri immuni può produrre due principali reazioni: 1. La malattia da siero: di solito meno grave, può comparire anche a distanza di 10-14 giorni; Compare 8-14 giorni dopo l'esposizione e può comprendere: Eruzioni cutanee (macchie o punti rossi); Dolore alle articolazioni; Febbre e ingrossamento dei linfonodi; In rari casi, ipotensione, shock, complicanze neurologiche o renali (nefrite). Di norma vi è guarigione spontanea. 2. Lo shock anafilattico: più grave, anche a rischio di morte, si manifesta entro pochi minuti dalla somministrazione del siero. I sintomi compaiono, di regola, in pochi minuti (in rarissimi casi dopo alcune ore), e sono: Difficoltà respiratoria (asma, dispnea). Ipotensione, svenimento, coma. Prurito, orticaria, lacrimazione, vomito. La terapia è quella di una emergenza importante (anche con rischio di possibile arresto cardiaco). Attenzione! Questo materiale didattico è per uso personale dello studente ed è coperto da copyright. Ne è severamente vietata la riproduzione o il riutilizzo anche parziale, ai sensi e per gli effetti della legge sul diritto d’autore (L. 22.04.1941/n. 633). 12 di 13 Emanuela Santoro - Vaccinoprofilassi e Sieroprofilassi Bibliografia o Ahlbom A., Norell S. (1993) Epidemiologia moderna. Il Pensiero Scientifico Editore, Roma. Anderson R.M., May R.M. (eds.) (1982) Population biology of infectious diseases. Sprinmger-Verlag, Berlin. Attena F. (2004) Epidemiologia e valutazione degli interventi sanitari. Piccin, Padova. Barbuti, Bellelli, Fara, Gianmanco (2002) Igiene. Monduzzi Editore. Checcacci L., Meloni C., Pelissero G. (1992) Igiene Casa editrice Ambrosiana Di Orio F. (1994) Elementi di metodologia clinica applicata. Piccin, Padova Grassi M. (1994) Statistica in medicina - Un approccio basato sulla verosimiglianza. McGraw-Hill Libri Italia, Milano. Lanciotti E. Igiene Per Le Professioni Sanitarie. (2011) Mc Graw Hill Lanciotti E. Igiene Medicina scolastica e di comunità (2011) Mc Graw Hill Lopalco P.L., Tozzi A.E. (2003) Epidemiologia facile. Il Pensiero Scientifico Editore, Roma. Marinelli, Liguori, Montemarano, D’Amora. Igiene e Medicina Preventiva E Sanità Pubblica. Ed. Piccin Signorelli C. (2000) Elementi di metodologia epidemiologica. Società Editrice Universo, Roma, V ed. Signorelli C. (2009) (V Edizione). Igiene Epidemiologia Sanità Pubblica - Secrets, Domande e Risposte. II Ed., Società Editrice Universo, Roma. Attenzione! Questo materiale didattico è per uso personale dello studente ed è coperto da copyright. Ne è severamente vietata la riproduzione o il riutilizzo anche parziale, ai sensi e per gli effetti della legge sul diritto d’autore (L. 22.04.1941/n. 633). 13 di 13

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