UE8 Biologie cellulaire CM3 PDF

UE8 Biologie cellulaire LIVRET 3/8 CM3 Signalisation cellulaire S03 – Cours du 13/01/2025 Année 2024-2025  I. Introduction C’est l’ensemble des mécanismes qui vont permettre à une cellule de recevoir C’est quoi la (via les premiers message...

UE8 Biologie cellulaire LIVRET 3/8 CM3 Signalisation cellulaire S03 – Cours du 13/01/2025 Année 2024-2025  I. Introduction C’est l’ensemble des mécanismes qui vont permettre à une cellule de recevoir C’est quoi la (via les premiers messagers et leur liaison à des récepteurs), d’interpréter signalisation (transduction du signal) et de répondre (correspondant à un effet biologique) cellulaire ? aux signaux émis par d’autres cellules ou par son environnement. L’organisme humain peut se décomposer en différents niveaux (d’où l’intérêt que les cellules communiquent entre elles) : – Le corps est composé de plusieurs systèmes – Chaque système est composé de divers organes, eux- mêmes composés de différents tissus. – Chaque tissu est formé de différentes cellules. – La cellule est donc l’unité de base de cette organisation. Organisation La cellule est à l’écoute de son environnement et peut répondre du corps à différents signaux circulants ou provenant des cellules humain voisines ou de la matrice extracellulaire, grâce à la communication cellulaire. La pluricellularité de l’organisme oblige les cellules à se Pourquoi les coordonner et fonctionner ensemble, et non de manière cellules anarchique, elles doivent donc communiquer. doivent-elles La cellule est à l’écoute de son environnement et peut répondre communiquer à différents signaux circulants ou provenant des cellules entre elles ? voisines ou de la matrice extracellulaire, grâce à la communication cellulaire. – Exemple : quand on mange, le sucre apporté par la nourriture ingérée va générer une réponse avec l’insuline pour permettre aux cellules d’incorporer ce glucose. Tout ça L’importan fait intervenir la communication cellulaire de différents ce de la organes, et types cellulaires, communiquant entre eux pour communica réguler le taux de sucre. tion Une cellule, c’est imperméable grâce à une membrane cellulaire plasmique, elle est donc individualisée de son environnement. Elle doit de ce fait faire rentrer des informations en son intérieur pour réagir, réguler des gènes, … Cela nécessite alors de mettre en place des mécanismes lui permettant de communiquer avec son environnement. Les signaux doivent passer de l’extérieur vers l’intérieur de la cellule et traduire ce signal -> comprendre le massage puis modifier le comportement de la cellule en fonction de l’information. De cette manière la cellule peut s’adapter à son environnement : on parle de plasticité cellulaire. 3  La communication cellulaire est donc indispensable à la vie d’un organisme pluricellulaire : – Permet la coordination des cellules et des tissus pour leurs différentes fonctions vitales et leurs adaptations au milieu extérieur : exemple de la régulation de la glycémie, de la température. – Permet le développement et l’organisation des tissus, de contrôler leur croissance (par exemple, pour que les organes aient une bonne taille, qu’il n’y ait pas de problème de régulation de la prolifération cellulaire pouvant être pathologique) et de réguler leur fonction. Quel est l’intérêt – Permet à une cellule d’influencer le comportement d’autres cellules de la d’une manière spécifique et appropriée. On parle de dialogue entre communication cellules. cellulaire ? La communication cellulaire assure un fonctionnement harmonieux pour l’organisme – De ce fait de très nombreuses pathologies sont liées à des altérations des mécanismes de communication : ✓ Cancers ✓ Maladies neurologiques ✓ Maladies endocriniennes ✓ Troubles du rythme cardiaque La communication cellulaire est initiée par une cellule émettrice via des signaux le plus souvent moléculaires. Ces signaux sont appelés premiers messagers, on parle aussi de Émission du ligand (molécule interagissant avec un récepteur), ou de signal molécule informative. La cellule émettrice synthétise, stocke et secrète le premier messager qui sera reconnu spécifiquement par une autre cellule : la cellule réceptrice ou cellule cible. Se fait le plus souvent à l’extérieur© de la cellule par des Comment les récepteurs à la membrane de la cellule cellules – Les récepteurs jouent le rôle entre le messager à communiquant- Réception du l’extérieur et l’activation de molécules à l’intérieur. Le elles entre elles ? signal signal est relayé à l’intérieur de la cellule par des seconds messagers -> relai d’information en cascade entre le récepteur activé, les organites (cytoplasme et noyau). Une cellule émettrice envoie le message moléculaire qui s’appelle le premier messager Ce message est destiné à une cellule réceptrice (ou cellule Résumé cible) qui réceptionne ce message grâce à une récepteur. Ce dernier va relayer et amplifier l’information via des seconds messagers. 4  Ces 2nd messagers conduisent à l’amplification du signal, induisant des effets moléculaires variés ainsi qu’un changement d’état, un changement de fonctionnement de la cellule réceptrice. Finalement, la cellule dans son tissu est un spectateur dans une salle de concert : – Elle va recevoir plein de signaux qui vont la stimuler, avec Transmission lesquels elle va interagir : ça va lui plaire, pas lui plaire, … Comment les du signal : les – A l’image de cette salle de concert, on a un émetteur (le cellules signaux reçus premier messager), un récepteur, un amplificateur (la communiquent- orientent le cascade de signalisation), qui vont aboutir à une réponse. elles ? (suite) devenir des cellules Les premiers messagers Influence des Sur la survie et la prolifération des cellules signaux Sur la mort des cellules extérieurs Sur la fonction des cellules Une cellule est constamment influencée par différents signaux externes – Collectivement, ceux-ci fournissent une représentation symbolique de son Des signaux environnement externes variés – Ils permettent à la cellule de répondre de manière appropriée aux changements (par des réponses rapides et tardives) ✓ Ce n’est donc pas l’action d’un seul ligand. Majoritairement, les premiers messagers agissent sans jamais avoir à pénétrer dans leurs cellules cibles© – C’est le signal, et non pas le messager, qui est transporté dans la cellule par l’intermédiaire d’un récepteur ✓ Notamment car le messager est hydrophile, alors que la membrane plasmique est hydrophobe, ces derniers ne peuvent donc pas la traverser, à l’instar de l’huile et du vinaigre qui ne se mélangent pas. – C’est la transduction du signal = transduction/amplification pour une meilleure réponse. Action des La transduction du signal c’est le transfert du signal à travers la membrane et les premiers procédés par lesquels les récepteurs engagés transmettent des signaux à messagers © l’intérieur de la cellule. Il existe quelques messagers qui n’ont pas de récepteurs spécifiques à la surface de la surface, ils traversent alors la bicouche lipidique. Parmi ces messagers on retrouve : Exceptions – Les molécules lipophiles : les hormones stéroïdiennes et thyroïdiennes ✓ Récepteur intracellulaire – Les molécules gazeuses. ✓ Absence de récepteur particulier 5  II. Les interactions ligands-récepteurs Vue 1. Une cellule émettrice qui synthétise, stocke et sécrète un message, elle va ainsi émettre un d’ensemble premier messager (qui peut lui-même être émis en réponse à un premier messager reçu auparavant). 2. Ce premier messager trouve le récepteur de sa cellule cible. 3. Ce récepteur fait le lien pour transduire l’information portée par le premier messager à l’intérieur de la cellule. 4. Cette information est donc transduite et engendre une cascade de signalisation qui va porter l’information et amplifier le signal. C’est ce qu’on appelle la signalisation cellulaire et l’amplification du signal. 5. Ceci peut induire 2 types de réponses cellulaires : - Des réponses précoces, souvent assez brèves, faisant intervenir des effecteurs déjà prêts dans la cellule (ex : activation d’une enzyme) - Ou des réponses tardives et plus longues dans la durée qui font intervenir l’expression de gènes. C’est un processus plus long car cela nécessite la transcription et la traduction du gène, que les enzymes ensuite aient la bonne conformation et se dirigent au bon endroit dans la cellule. 6. Cela conduit à une réponse cellulaire et un changement d’état de la cellule réceptrice qui s’adapte à son environnement, en lien avec l’information portée par le premier messager. Le schéma ci-dessous servira de plan pour la suite du cours, chaque étape sera détaillée. Plan du cours A la fin de cette activation cellulaire, la cellule doit retrouver un état fondamental pour être de nouveau excitée par un nouveau message, c’est ce qu’on appelle le rétrocontrôle. – Sans ce mécanisme, la cellule ne peut plus s’adapter à son environnement, on voit émerger une pathologie. 6  A Les premiers messagers cellulaires (PM) (1ère étape du schéma) Transmettent le message à la cellule et activent un récepteur afin que la cellule s’adapte à son environnement Description C’est une grande diversité de molécules régulatrices de processus particuliers : la survie, la prolifération, l’apoptose, la différenciation cellulaire et les fonctions cellulaires Ce sont des molécules informatives : – Diffusibles : capables de se disperser dans un liquide biologique tels que le sang ou le liquide interstitiel Nature – Non diffusibles Exemples : hormones, neurotranmetteur, facteurs de croissance, cytokines, antigènes, dérivés peptidiques, molécules d'adhésion… Activent des récepteurs sur des cellules cibles Le récepteur et le mode d’activation de celui-ci dépendra de la nature du messager chimique, Mode d’action on parle de système clé/serrure : – Plusieurs clés peuvent ouvrir la même serrure – Plusieurs serrures peuvent être ouvertes par une même clé (clé = premier messager) Dans la majorité des cas Circulent librement© dans les fluides organiques … … Mais ne franchissent pas la membrane plasmique© ! Caractéristiques Hydrophiles© Se lient à des récepteurs des premiers = spécifiques membranaires© messagers hydrosolubles (à activité kinase, RCPG, diffusibles canaux…) qui induisent la production de seconds messagers – Exemples : insuline, neurotransmetteurs, cytokines (réponse immunitaire), facteurs de croissance (prolifération cellulaire) Ne circulent pas librement dans les fluides biologiques = besoin de transporteurs comme Hydrophobes l’albumine. © Peuvent franchir la membrane = Se fixent sur des récepteurs Liposolubles intracellulaires cytosolique ou nucléoplasmiques. Exemples : hormones stéroïdes et thyroïdiennes Diffusent localement (ils sont absorbés rapidement par les cellules environnantes -> demi-vie courte) sous forme dissoute dans Radicaux libres les fluides et à travers les gazeux© membranes Ne se fixent pas à des récepteurs© – Ex : monoxyde d’azote = NO / monoxyde de carbone (CO) 7  B Modes de transmission des messagers 4 stratégies© de communication par premiers messagers diffusibles selon la distance Autocrine : la cellule émettrice répond à son propre signal : la cellule émettrice est aussi la cellule réceptrice – Permet à la cellule de « s’isoler des autres » comme dans le cas des différenciations cellulaires Paracrine : premier messager sécrété à proximité de la cellule cible par les cellules voisines : les cellules émettrices et effectrices sont différentes – Le médiateur est donc local – Exemple : inflammation lors d’une plaie au doigt, les premiers messagers envoyés par les cellules immunitaires vont avoir plein d’effet sur d’autres cellules localement en apportant douleur, rougeur, chaleur, gonflement Endocrine : sécrétion par une cellule endocrine dans la circulation sanguin (grande Modes de dispersion), agit sur un ou plusieurs types de cellules réceptrices -> premier messager = communication hormone permet de modifier des fonctions organiques et systémiques à distance – Le premier messager est une hormone – Permet de modifier des fonctions organiques et systémiques à distance – Exemple : l’insuline est émise par les cellules β des îlots de Langerhans du pancréas et vont avoir des effets à distance sur le cerveau, les muscles, … Le neurone émetteur (pré-synaptique) transmet le signal, par le biais du prolongement cytoplasmique (l’axone), à la cellule cible comme une cellule musculaire au niveau de la jonction neuro-musculaire, il libère un premier messager au niveau de la fente synaptique Le premier messager, appelé neurotransmetteur, diffuser dans un espace très restreint appelé synapse. – La communication est donc très spécifique, La elle se fait uniquement entre cellule neurotransmission émettrice et cellule réceptrice de part et = communication d’autre de la synapse. synaptique (chimique) Cela permet de faire passer rapidement des messages très variés et complexes avec un même premier messager en établissant des circuits de communication entre cellule émettrice et réceptrice. La cellule émettrice cible les cellules réceptrices avec la synapse et non avec le premier messager. Analogies des 4 Autocrine : les autres à proximité entendent, mais ne sont pas concernés stratégies de Paracrine : les autres à proximité entendent, mais ne sont pas tous concernés communication Endocrine : tout le monde entend même de très loin, mais ne sont pas tous concernés cellulaire Synaptique : seul le concerné entend, même s’il est très loin 8  Dans le cas de premiers messagers non diffusibles Les premiers messagers sont liés à la membrane plasmique, ils ne sont pas libérés dans le milieu extracellulaire, c’est pourquoi ils sont dits non diffusibles – Exemple : les molécules d’adhérence, comme les intégrines qui vont interagir avec leur récepteur Icam. Cette interaction va engendrer des cascades de signalisation de part et d’autre. – Une cellule qui perd son adhérence déclenche son apoptose. Ce processus est dérégulé dans Mode les cancers ce qui permet à la cellule cancéreuse de bouger sans mourir. juxtacrine Les junctions gap sont des petits pores entre 2 cellules, – Ils permettent de faire passer des premiers messagers directement dans la cellule cible, en traversant les Les membranes plasmiques des 2 cellules par un petit jonctions tunnel. gap – Les premiers messagers ne vont alors pas diffuser dans le milieu extracellulaire. C Les différents types de récepteurs Généralités Glycoprotéines transmembranaires. Monomères ou dimères, voire oligomères : la fixation du ligand provoque la dimérisation Nature (voire plus) de 2 chaines réceptrices – Dimérisation : 2 chaines protéiques d’un récepteur s’associent. – Oligomérisation : plus de 2 chaines protéiques d’un récepteur s’associent. La fixation du ligand (hydrosoluble) induit un changement de conformation du récepteur qui se transmet au niveau du domaine intracellulaire – Déclenche les fonctions biochimiques du récepteur comme : Mécanismes ✓ Activité enzymatique de type kinase, ✓ Ouverture ou fermeture d’un canal ionique, ✓ Liaison et activation à une protéine G trimérique. Haute affinité de reconnaissance du ligand parmi des millions de molécules de l’environnement Liaison Spécifique© = liaison unique pour un ligand. récepteur - réversible = non covalente = désactivation du récepteur et évite une hyperstimulation de la ligand cellule( donc les cancers) Le plus souvent ce sont des protéines transmembranaires de type I glycosylées (N-terminal extr-membranaire) 9  © Schéma : 3 grands types de récepteurs membranaires Les récepteurs sont divisés en 3 parties : – Domaine extracellulaire qui reçoit le ligand© – Domaine transmembranaire qui traverse la membrane plasmique – Domaine intracellulaire qui va engendrer la réponse à l’intérieur de la cellule qui change de forme 3 types de récepteurs : – A 1 domaine transmembranaire : le plus souvent des récepteurs à activité enzymatique – A 4 domaines transmembranaires : les récepteurs canaux ioniques = ionotropes : couplés à plusieurs protéines appelées sous-unités – A 7 domaines transmembranaires : les récepteurs couplés aux protéines G Exemple : Récepteur à activité tyrosine kinase (récepteur à l’insuline, aux hormones de croissance : EGFR, VEGFR, PDGFR, … ) : Domaine EC : hydrophile, site de fixation du ligand, extrémité N-ter 1 domaine transmembranaire hydrophobe© Domaine IC : domaine fonctionnel : transduction du signal, hydrophile, extrémité C-ter – L’activité enzymatique est portée par le récepteur lui-même ou par un partenaire Récepteur à associé enzyme Actif sous forme d’homodimère ou d’hétérodimère induit par la fixation du ligand (monomère à l’état de repos, puis dimérisation grâce au premier messager pour devenir actif) – Homodimère : association de 2 chaînes identiques (2 chaines bleues) – Hétérodimère : association de 2 chaînes différentes (chaines bleue et orange) 10  Exemple : Récepteur à l’acétylcholine (muscarinique), adrénaline, récepteur olfactifs, vision monochromatique (batonnet) : Domaine EC : hydrophile (glycosylé), site de fixation du ligand, extremité N-ter 7 domaines transmembranaires hydrophobes Domaine IC : domaine fonctionnel : transduction indirecte© du signal par l’intermédiaire de la protéine G (α, β/ϒ) pour conduire à la production de seconds Récepteur à 7 messagers, hydrophile, extrémité C-ter domaines transmembranaires Actif sous forme d’homodimère ou d’hétérodimère voir oligomère induits par la fixation du premier messager Exemple récepteur à l’acétylcholine (nicotinique) : Domaine EC : hydroplile (glycosylé), site de fixation du ligand sur une ou plusieurs sous- unité(s), extrémités N- et C- terminale Protéine à 4 domaines transmembranaires qui consitue une sous-unité (hydrophobe) Domaine IC : domaine fonctionnel : ne porte pas d’activité enzymatique, c’est l’ouverture (ou la fermeture) du canal qui permet l’entrée d’ions qui induit la production Récepteur de seconds messagers, hydrophile ionotrope ou canal ionique La liaison de ligand module l’ouverture du canal oligomérique (trimère, tétramère et pentamère) dont les monomères (= sous unités) sont différents 11  III. La transduction du signal A Généralités Transduction du signal par les domaines intracellulaires des récepteurs – Domaine intracellulaire différent en fonction du type de récepteur : ✓ Récepteurs possédant une activité enzymatique (kinase, phosphatase) : transmettent le signal grâce à l’activité enzymatique de leur domaine intracellulaire ✓ Récepteurs pouvant s’associer aux protéines G trimériques intracellulaires : transmettent le signal grâce à l’activation de la protéine G Récepteurs associés à des kinases cytoplasmiques : le récepteur n’a pas d’activité enzymatique propre mais transmet le signal grâce à l’activation de la kinase associée B Mécanismes de la transduction Les récepteurs à activité enzymatique ( les récepteurs à activité enzymatique dans leur domaine cytoplasmique) = activité intrinsèque© Fonctionnement : – Liaison du ligand – Dimérisation du récepteur Fonction- – Changement de forme du récepteur nement – Activation du domaine intracellulaire et de l’activité enzymatique – Phosphorylation de protéines cibles intracellulaires – Production de seconds messagers Récepteur à activité enzymatique dans son domaine cytoplasmique : Il se phosphoryle principalement lui-même = auto- phosphorylation Tyrosine kinase : phosphoryle des protéines cibles sur des Activité kinase résidus tyrosines exemple : récepteurs aux facteurs de (K) croissance (EGFR, Insuline IGFR,NGFR, FGFR, PDGFR) Sérine/ thréonine kinase : phosphoryle des protéines cibles sur des résidus sérines ou thréonines, exemple : récepteur au TGFβ NB : connaitre les exemples. Récepteur à activité enzymatique dans son domaine cytoplasmique : Déphosphoryle des protéines intracellulaires cibles de la signalisation, c’est un récepteur plus rare : Récepteur tyrosine phosphatase : enlèvent des Activité groupements phosphates sur des résidus tyrosines de phosphatase protéines intracellulaires cibles de la signalisation. (P) Exemple : CD45 des cellules hématopoïétiques 12  Les récepteurs sans activité enzymatique dans leur domaine cytoplasmique Récepteurs multimériques ou oligomériques : Ils sont pré-associés à des tyrosines kinases cytoplasmiques pour engendrer la transduction du signal. Exemple : récepteurs de l’érythropoïétine, des interleukines, des interférons Description 13  Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) Ils sont sans activité enzymatique dans leur domaine cytoplasmique Les protéines G = GTPase constituent un trimère formé de 3 sous-unités alpha, beta et gamma Exemples : récepteur β adrénergique, récepteur muscarinique à acétylcholine Lors de l’association du ligand au RCPG, cela provoque un échange du GDP par le GTP Description sur la sous-unité α et ainsi la dissociation du dimère β/ϒ Fonctionnement : – Forme inactive : ✓ 3 sous-unités associées ensemble, au contact de la membrane ✓ Sous-unité α associée à du GDP – Activation par fixation du ligand : ✓ Changement de conformation : dimérisation du récepteur ✓ GDP remplacé par du GTP au niveau de la sous-unité α, entraînant la sa dissociation du complexe trimérique ✓ Activation de seconds messagers Les récepteurs canaux / Ionotropes L’association du ligand au récepteur ionotrope change sa conformation permettant son ouverture (ou fermeture) et l’entrée/ sortie d’ions pour transduire le signal dans la cellule Description Exemples : récepteur nicotinique à l’acétylcholine, récepteur GABAA (jonction neuromusculaires) 14  C La transduction et l’amplification du signal Activation ou Le second messager est un corps chimique produit, activé ou recruté dans la cellule cible recrutement après activation d’un récepteur et qui transmet le signal à l’intérieur de la cellule d’un ou de Ces seconds messagers sont appelées aussi des molécules de signalisation (ce sont des plusieurs protéines ou des lipides) second La transduction du signal c’est donc la conversion d’un message extracellulaire en un messagers message intracellulaire à l’aide de seconds messagers Ces seconds messagers activent à leur tour d’autres molécules de la signalisation : c’est la cascade d’activation / signalisation L’ensemble de ces molécules participe à l’amplification du signal : un composant en activant dix et ces dix en activant cent ect … Cela entraine des changements pour ajuster l’activité de la cellule aux besoins de l’organisme entier La réponse cellulaire est soit : – Immédiate : c’est la régulation des voies métaboliques et les modifications du cytosquelette ( quelques minutes / heures) – Lente : c’est la régulation de l’expression des gènes© (48 à 72 heures) Amplification du signal La transduction du signal repose majoritairement sur des interactions protéiques -> cela provoque des changements structuraux des protéines ce qui conduit à : – Des changements d’affinités entre partenaires protéiques – Des mécanismes de phosphorylation/déphosphorylation, si un des partenaires est une En pratique : enzyme (-> rôle important des protéines kinases et phosphatases) Ces interactions protéiques ne se font pas au hasard dans le cytoplasme, elles sont très spécifiques -> d’où l’importance des domaines protéiques = séquences peptidiques servant de site de reconnaissance et d’interaction avec certaines protéines 15  L’association du ligand au RCPG provoque l’échange du GDP par du GTP sur la sous unité alpha et la dissociation sous-unité α du dimère β/ϒ Cela induit l’activation des productions de seconds messagers : – Solubles : AMPc, Ca2+, IP3 – Membranaires : diacylglycérol, PIP3 Exemple des RCPG Soit les récepteurs existent sous forme de monomères -> ils se dimérisent grâce au ligand – Le ligand permet donc la dimérisation et le changement de conformation des chaines réceptrices -> activation du récepteur -> activation des activités kinases (concerne la majorité de ces récepteurs aux facteurs de croissance) Soit les récepteurs existent déjà sous forme de dimères – Le ligand permet le changement de conformation des chaînes réceptrices -> activation du récepteur -> activation des activités kinases (récepteur à l’insuline) Transduction du signal par les récepteurs à activité tyrosine kinase 16  Possède un ou deux domaines à activité tyrosine kinase (en rouge) Fonctionnement : – Forme inactive : ✓ Tyrosines kinases inactives, absence d’activité kinase – Activation par fixation du ligand : ✓ Rapprochement des chaînes réceptrices (en bleu) Fonctionnement ✓ Modification de la forme de la protéine des récepteurs à ✓ Apparition de l’activité kinase : les kinases activées activité tyrosine phosphorylent des tyrosines du domaine intracellulaire kinase de la chaîne voisine = transphosphorylation Finalement les tyrosines phosphorylées du récepteur font office de second messagers en servant de sites de fixation pour des protéines cytoplasmiques de la signalisation Il n’y a pas de seconds messagers à proprement parler mais des éléments d’ancrage sur les chaînes réceptrices activées permettant la cascade de signalisation La phosphorylation d’une protéine peut permettre de modifier son activité, sa fonction et ses interactions à d’autres partenaires© – Une protéine peut avoir plusieurs sites de phosphorylation qui n’ont pas tous les mêmes fonctions (activer ou inactiver une même protéine par des sites de phosphorylation différents) Finalité de la – L’ajout d’un ou de plusieurs groupements phosphate peut changer la transduction par conformation© (forme) de la protéine et : phosphorylation rendre une enzyme plus ou moins active rendre une protéine plus ou moins accessible à une autre protéine créer un nouveau site d’interaction ou, à l’inverse empêcher certaines interaction conduire à la dégradation de la protéine changer la localisation d’une protéine dans la cellule 17  La signalisation cellulaire induit le plus souvent l’activation de facteurs de transcription. Ceux-ci sont déjà présents dans le cytoplasme et sont activés par le démasquage de la séquence SLN indispensable pour l’entrée dans le noyau L’intérêt est de réguler l’expression des gènes Fonctionnement : – Fixation du ligand sur le récepteur à activité tyrosine kinase – Transphosphorylation des chaînes intracellulaires – Activation du domaine kinase – Changement de forme et association à des partenaires qui vont entraîner la cascade de signalisation – Démasquage de la séquence SLN présente dans le cytoplasme et changement de forme – Entrée de la protéine dans le noyau Exemple : démasquage des séquences SLN et changement de localisation 18 19  Un des événement clés de la signalisation cellulaire est le recrutement de molécules autour des récepteurs liés à leurs ligands (activés). Fonctionnement : – Phosphorylation d’une première protéine sur une séquence très spécifique par la cascade de phosphorylation – Reconnaissance de la protéine phosphorylée par une protéine partenaire possédant un domaine SH2 ✓ Le domaine SH2 reconnaît les résidus tyrosine phosphorylés©, ce qui va permettre à ces 2 protéines d’interagir de manière spécifique ✓ S’il n’y a pas eu de phosphorylation préalable, il n’y aura pas d’interaction Comment recruter spécifiquement des partenaires 1. Protéine avec sa tyrosine pouvent être phosphorylée par le récepteur à activité tyrosine kinase 2. Phosphorylation de la tyrosine induisant le changement de conformation© de la protéine 3. Reconnaissance du motif phosphorylé par le domaine SH2 de la protéine de la signalisation permettant l’interaction spécifique On observe une interaction chimique entre les 2 protéines grâce à la reconnaissance du Cascade de groupement phosphate par le domaine SH2 : signalisation 20  Diversité des réactions d’un même récepteur Pour un même récepteur, on a : – Plusieurs ligands, – Plusieurs sites de phosphorylation©, permettant de recruter différents partenaires, – Plusieurs cascades de signalisation. De plus, dans notre organisme, on a plusieurs récepteurs différents, ce qui conduit à une multitude de voies de signalisation possibles. Une cellule est soumise à une multitude de signaux simultanément : – Collectivement, ceux-ci fournissent une représentation symbolique de son environnement et permettent à la cellule de répondre de manière appropriée aux changements par des réponses rapides et tardives – La signalisation implique de multiples voies de signalisation interconnectées les unes aux autres d’où le problème quand on à un soucis quelque part, cela implique beaucoup d’autres voies La transduction des multiples signaux reçus par une cellule (Ne pas apprendre… ) Analogie : un reseau routier -> il y a plein de voies qui vous mèneront à la ville que vous souhaitez 21  D Les seconds messagers Effet biologique des seconds messagers : Rôle des facteurs de croissance dans la prolifération cellulaire C’est un processus très controlé car sinon apparition de cancers, ect… Déroulement : 1. Liaison avec le ligand et activation récepteur 2. Cascade d’activation et activation des facteurs de Signal de transcriptions qui vont dans prolifération le noyau reçu par une 3. Activation du promoteur cellule pour la synthèse de la cycline D (qui est une protéine qui permet l’entrée dans le cycle cellulaire) 4. Passage par transcription, traduction de la protéine 5. Cycline D formée -> entrée de la cellule dans le cycle cellulaire Signalisation cellulaire et cancer L’altération des mécanismes impliqués dans les processus de communication cellulaire provoque des pathologies et en particulier des cancers. Les cellules cancéreuses sont caractérisées par leur capacités à ne plus communiquer correctement avec leur environnement, à échapper aux mécanismes de contrôle de la prolifération cellulaire et à perdre leurs capacités à adhérer aux autres cellules à la matrice extracellulaire -> tous ces mécanismes impliquent la signalisation cellulaire : il y a donc des médicaments qui ciblent ces voient de signalisation pour traiter certains type de cancer. Dans le cas du cancer, il y a trop de divisions cellulaires à cause d’une surproduction de cycline D, cela est dû à deux facteurs : – Le récepteur est activé en permanence, même en l’absence de ligand ou – Les partenaires sont activés en permanence. 22