TSSI Introduction à l'Immunité PDF 24/10/2024

24/10/2024 BRIDE Mickaël CR: GANDOLPHE Alexia TSSI Pr J. BOUCRAUT 20 pages Plan: A. Définition du système immunitaire (SI)................................................................................................... 2 I. Diversité.............................................

24/10/2024 BRIDE Mickaël CR: GANDOLPHE Alexia TSSI Pr J. BOUCRAUT 20 pages Plan: A. Définition du système immunitaire (SI)................................................................................................... 2 I. Diversité............................................................................................................................................................... 2 II. Éducation............................................................................................................................................................. 3 III. Homéostasie.................................................................................................................................................... 4 B. Le système immunitaire : un système sensoriel ou cognitif.................................................................... 5 a) Information contextuelle (non dit cette année):............................................................................................................... 8 b) Différence entre les deux réponses :................................................................................................................................. 8 I. Reconnaissance par des récepteurs solubles (anticorps) concernant la réponse adaptative....................... 8 a) Les paratopes, épitopes, déterminants antigéniques B : BCR........................................................................................... 8 b) Les paratopes, épitopes, déterminants antigéniques T : TCR........................................................................................... 9 II. Reconnaissance par des récepteurs solubles concernant la réponse innée.................................................. 10 a) Premier principe général de la réponse innée.................................................................................................................. 10 b) Deuxième principe général de la réponse innée.............................................................................................................. 11 c) Le complément................................................................................................................................................................ 12 C. Un système multicellulaire circulant, caractérisé entre un équilibre en effecteurs et régulateurs..... 13 Ce cours estfait pour la compréhension, c'est une introduction au système immunitaire. Plusieurs diapositives seront détaillées dans les cours suivant.L'idée c'est de présenter une vision globale du système immunitaire pour essayer de comprendre comment ça fonctionne au sens large du terme et surtout qu'elle est sa finalité. Sur ce cours et le prochain à venir, on aura un seul QCM Sur le plan pédagogique les mots importants sont en rouge. Les QCM portent donc sur ce qui est en rouge sur le diapo ! ! ! ! C'est pour le contrôle de connaissance. Ce cours introductif présente les bases du système immunitaire, qui sera développé dans les cours suivants. Nous aborderons comment il est organisé, son fonctionnement, sa physiologie, et les implications de sa pathologie, qui se traduit par une perte d'équilibre, qu'elle soit aiguë (cicatrisation) ou chronique (difficulté de contrôle thérapeutique). Le système immunitaire peut être considéré comme un système sensoriel, similaire à un s1x1eme sens, permettant de surveiller les événements dans notre corps et notre environnement, y compris le microbiote. Ce système se développe avec le temps et nécessite une éducation. Il est circulant, avec des cellules recrutées et résidentes, et doit maintenir un équilibre entre effecteurs et régulateurs. La communication entre les cellules est cruciale pour la qualité de la réponse immunitaire. Par exemple, une hépatite aiguë peut détruire le foie en raison d'une réponse immunitaire excessive. Une réponse trop forte peut conduire à une sidération, où le système immunitaire cesse de répondre. Nous terminerons le cours en explorant la diversité du système immunitaire et son importance. 1/20  A. Définition du système immunitaire (SI) Il commence par la définition du système immunitaire avec pour objectif de comprendre la finalité. On peut le comprendre si on a bien pris conscience de 3 mots :diversité, éducation et homéostasie. On peut appliquer ces trois mots à toutes les notions d'immunologie, pratiquement tout le temps. C'est un cours qui est compliqué par rapport à une approche sémiologique simple ou clinique simple puisqu'on est confronté en immunologie à une très très grande diversité. L Diversité Le système des anticorps et des récepteurs T sont les systèmes les plus 'diversifiés dans notre corps. À partir de 3 000 gènes, on est capable de fabriquer 109 potentiels anticorps différents et pourtant on a qu'un 1 milliard de différent. C'est un des problèmes sur la recherche de la souris, qui ne sont que des clones, qui ignore la notion de diversité. Les expériences sur souris permettent de comprendre les mécanismes mais jamais la réaction chez l'homme, il s'agit d'une population clonale, il n'est pas question de diversité ici. Il y a nombre d'essais de thérapeutiques positifs chez la souris qui ont donné des catastrophes chez l'homme. L'homme est capable de produire une large diversité d'anticorps. Cette diversité moléculaire s'applique à plein de niveau en génétique. Le système immunitaire est divisé en : Réponseinnée:réflexe Réponse adaptative Le système inné représente 98% de notre physiologie. Non-dit mais laissé pour la compréhension La diversité génétique résulte de l'adaptation à des expositions spécifiques dans différents pays, où certains allèles deviennent plus fréquents d'une génération à l'autre. Bien qu'ofl ait cru que le séquençage du génome révélerait tout, il n'explique que 1% de la diversité. Les modifications post-traductionnelles, comme les changements rapides entre lipides, glycoprotéines et glycolipides, çompliquent la compréhension. Cette complexité de la glycobiologie fait qu'un même effecteur peut être bénçfique ou nuisible selon les contextes. La diversité, liée à la physiologie et à l'évolution, est naturelle. Par ex mple, une mutation chez une bactérie peut la rendre résistante à un antibiotique et se multiplier rapidement. Chaque individu est unique, mais l'Homme se définit par sa communauté. Dans les livres d'immunologie la partie adaptative (anticorps et Lymphocyte T) est surreprésenté car c'est ce qui a été le plus facile étudier. a Le plus important c'est l'immunité innée, mais c'est très compliqué analyser. Par définition, innée signifie qu'on a tout ça, ce n'est pas en réaction. L'immunité innée devien de plus en plus étudiée, enseignée et comprise. Dans le cas du Covid, notre immunité innée a été perturbée, ce qui xplique pourquoi nous développons la maladie. On fait un Covid symptomatique et/ou grave parce que l'immµnité innée réagit de manière excessive. Ceux qui ne guérissent pas ont une réponse innée qui reste active en permanence. L'immunité innée agit en première ligne, tandis que l'immunité adaptative prend au moins une semaine à se mettre en place. Non dit cette année L'immunologie tissulaire se concentre sur la façon dont le système immunitaire réagit dans différents tissus. Par exemple, un lymphocyte T cytotoxique devient inoffensif lorsqu'il est dans le cerveau, en partie à cause 1 un du faible taux d'oxygène (1%) comparé à l'air ambiant (20%). Ainsi, lymphocyte peut être cytotoxique dans le sang mais pas dans le cerveau. Beaucoup de recherches se basent s r des analyses de lymphocytes prélevés 2/20 dans le sang, ce qui ne reflète pas toujours la réalité des tissus comme le cerveau. Avoir des lymphocytes auto­ réactifs n'entraîne pas forcément une maladie, comme le montrent des chercheurs ayant des lymphocytes contre certaines maladies sans les développer. On ne parle pas d'immunité innée seule et d'immunité adaptative seule : l'immunité innée conditionne la réponse adaptative!! IL Éducation Le deuxième mot dont on parlera tout au long du cours est l'éducation thymique. Le lymphocyte T est à l'origine dans la moelle osseuse. Ensuite il ira dans le thymus, où il va donc être éduqué pour devenir un lymphocyte T. L'éducation en immunologie est vraiment appliquée à l'éducation thymique, et elle se fait à tout endroit du corps et tout moment de la vie. Le thymus est un organe qui involue (se réduit) au fur et à mesure de la vie. Ce qui se passe pendant la période de l'éducation est beaucoup plus actif, dynamique. Ensuite, on peut le remettre en route. Si par malchance un individu à une maladie immunologique grave, un cancer, on peut être amené à faire une chimiothérapie importante, à enlever tous vos lymphocytes de façon à faire une greffe (autologous de préférence). Quand on greffe un individu tout repart à O. Il faut 9 mois pour reconstruire un système immunitaire. Le thymus involue car on l'utilise moins et si on a besoin on le remet en route. Un exemple : Les greffes de moelle, il s'agit d'un reset où l'on détruit tout, on injecte des cellules souches et on redémarre le processus. Pour avoir une reconstitution du SI, il faut en moyenne 9 mois. C'est le même temps que la durée de grossesse. Pour la souris, il faut 15 jours - 3 semaines, car la grossesse est de cette durée-là. C'est une question de programmation, il faut du temps pour que cela se mette en place. Le thymus est aussi remis en route. Exemple des souris : Quand on expose une souris à un petit stress dans la période péri-natale, ça va conditionner la susceptibilité d'avoir des maladies immunologiques. Tout ce qui se passe pendant la période péri-natale va conditionner votre immunité et donc votre devenir. Cette éducation se fait tout au long de la vie. Il y a tout ce qui se passe pendant la grossesse : phase prénatale, puis la phase péri-natale, et l'éducation se poursuit encore car elle se passe tout au long de la vie. La phase péri-natale de la souris correspond à la fin du 1er trimestre chez l'Homme. Le prof évoque les risques de certains vaccins pour les femmes enceintes. Le 1er trimestre est une phase où tout se met en place, trop critique, en mode on-off, face à des risques d'autismes ou de développement cérébral car le développement du SI participe au développement du cerveau. Très souvent on nous apprend l'immunologie comme quelque chose pour l'anti-infectieux et l'anti-tumoral. C'est faux, l'immunologie est partout, là pour contrôler la protection de l'environnement et de l'intérieur. Des souris sans lymphocytes ne font pas plus de tumeurs. Une fois qu'on a le SI, la :finalité est l'équilibre et donc l'homéostasie. Certains sont très réactifs d'autres peu. Certains utilisent plutôt les compléments, anticorps ou bien les lymphocytes, c'est un système de défense qui se met en place. Si vous ajoutez la diversité+ l'éducation vous n'avez pas un individu qui est égale à un autre individu. En tant que médecin on est devant une diversité, un patient peut être sensible à un traitement et insensible à un autre pour une même maladie. Quelque chose de très simple à comprendre mais très compliqué à modéliser et à expérimenter en recherche. 3/20  TSSI - Introd11rtion à l'immunité III. Homéostasie Cette notion d'homéostasie, c'est notre équilibre. Le système immunitaire c'est un système à l'équilibre avec Homéostasie autant d'effecteurs que de régulateurs. i Les effecteurs du système immunitaire réagissent à toute L'équilibre est une constante, la diversité l'est aussi et on va le ! modific tion tissulaire voir. 1 Le systè,me immunitaire contrôle l'équilibre avec le milieu [ extérieur (même s'il ne le« connait pas») Quelle est sa finalité, à quoi sert le système immunitaire ? L'homéostasie est un processus fondamental par lequel un Immunité innée Immunité adaptative organisme maintient son équilibre interne face aux perturbations [ situation de danger. , La réac):ion immune et ses effecteurs « informent» le SNC de la externes. Lorsqu'un traumatisme, comme une lésion de la Le syst. me nerveux contrôle les réponses immunes. moelle épinière due à un accident de la route, se produit, une série de réponses physiologiques est immédiatement déclenchée. Par exemple, dans les dix minutes suivant une vivisection traumatique, on observe une réponse transcriptomique au niveau hépatique et systémique. Cette réponse est essentielle pour faire face à des stimuli variés, qu'ils soient reconnus par le système immunitaire (le "soi") ou inconnus (le "non-soi"). L'organisme est donc capable de réagir à des agents pathogènes ou à des lésions tissulaires, même s'il n'a jamais été exposé à ces derniers auparavant. Comment peut-on réagir à quelque chose qu'on ne connait pas? Exemple de la fièvre : La réaction immune et effecteurs vont informer le SN qu'il se passe quelque chose. On peut penser que c'est le métabolisme de l'infection qui fait augmenter température, or non. C'est une production dans des zones de l'hypothalamus d'une molécule, l'Interleukine 1 qui agit sur un récepteur, qui fait monter la fièvre. La régulation se fait au niveau du cerveau. On fait de la fièvre pour se remettre à« zéro» et consacrer toute notre énergie à traiter l'infection. C'est un mécanisme de protection. Il y a une diminution des fonctions cognitifs, et il y a un parallèle avec l'autisme. Il y a les L17, des cytokines proinflammatoire, qui favorisent les relations sociales chez les autistes. Dans leur environnement, ces individus peuvent développer une forme d'adaptation au stress liée à l'IL-17, ce qui pourrait améliorer leurs capacités à gérer les relations sociales. Ainsi, l'/IL-17 pourrait influencer positivement les comportements sociaux en agissant sur les réponses émotionnelles t en modifiant la perception du stress. Le cerveau contrôle en permanence l'inflammation et l'émotion et on peut effectivement en se préparant à des situations de stress, réagir mieux et différemment aux cytokines. Le rôle du système immunitaire est le contrôle de l'homéostasie tiss laire. La dépression peut entraîner des problèmes d'inflammation digestive, tandis qu'une inflammation systémique peut ralentir le raisonnement. Le système immunitaire joue un rôle crucial dans le contrôle des réponses inflammatoires, ce qui peut être bénéfique pour certaines infections, mais délétère dans le cas de maladies auto-immunes. De plus, une inflammation accrue peut accélérer le vieillissement c rébral. L'interaction entre le système immunitaire et le système nerveux, un domaine clé de recherche, me en lumière la complexité des systèmes d'immunité innée et adaptative, qui sont plus complexes que les organ s comme l'estomac ou les poumons. En réponse à un traumatisme, le corps produit rapidement des cytokine inflammatoires, avec une séquence de réponses immunitaires où certaines cytokines, comme les interleukines, sont stockées dans les cellules et libérées en réponse à des stimulus. L'homéostasie représente le retour à l'équilibre après une perturbatio]ll, et le système immunitaire réagit pour réparer les dommages. Les rythmes circadiens influencent les activités des cellules immunitaires, qui varient 4/20 selon le moment de la journée. Enfin, la véritable approche thérapeutique doit viser la prévention et la compréhension des causes des maladies, plutôt que de traiter uniquement les symptômes. Nous avons donc un système intégré comprenant le système nerveux, immunitaire et tissulaire. Lorsqu'une réaction se déclenche, elle implique des organes comme le foie, les ganglions lymphatiques et la rate. Cette coordination permet de détecter les agressions et de moduler les réponses inflammatoires, assurant ainsi une protection efficace et un équilibre vital pour l'organisme. On a un terrain génétique qui se transmet de génération en -.,.,,.....-... Troubles cognitifs....... génération par l'épigénétique. C'est très moderne, c'est qu'il Malad,es ( , se passe quelque chose, on va impacter les cellules qui vont Auto,mmune garder la mémoire et quand on a une infection (par exemple Réactoon unotao,e septicémie) pendant 5 à 10 ans. Ensuite, tout ce qui est environnemental, virus, UV, polluants, \ lm Cancer , nanoparticules, diesel, plastique, qui s'accumulent. Il y a Maladies cardiovasculaires également l'environnement émotionnel. Tout ça va faire une sorte d'équilibre où s'est intriqué comme indiqué sur la diapo Envir_onnemenL StressEmoti,innel o_u Biolq_gjgµe par les flèches. 1 Toutes les flèch s sont démontrées au niveau e:w;périmenta! Toutes lf'S discus:s.ions sur le théme cause ou conséquP:n::es som ouwrtes Il y a un risque accru cardio-vasculaire quand CRP augmenté, car inflammation tissulaire chronique. La CRP n'est pas la cause mais le témoin, le marqueur de situation biologique produit par le foie sous l'influence de ILIO. Le point de départ d'une greffe est souvent mal compris ; en réalité, le microbiote n'est pas la cause de tous les problèmes, mais plutôt une conséquence de divers facteurs. Par exemple, dans un modèle de dépression sur une souris, il est clair que les altérations du microbiote peuvent résulter d'autres conditions. L'idée que les greffes ou les probiotiques puissent résoudre ces problèmes est une hérésie complète. On peut réguler le microbiote en pratiquant du sport, par exemple. On a un terrain génétique, viens maintenant en place l'environnement, le stress (qui peut être biologique, chimique, bactérien, viraux) la vitamine D(peau), vitamine E(digestif). Vous allez voir en quoi la vitamine E et D va même orienter la réponse immunitaire. Le stress peut être biologique ou émotionnel. Lorsqu'on a une relation, on va parler avec notre corps, avec notre visage. Exemple : Quand on a le visage qui rougit ça témoigne d'une émotion, la rougeur c'est de la vasodilatation donc inflammation. Pareil lorsqu'on transpire soit c'est la fatigue quand on a de la fièvre soit c'est parce qu'on a une émotion. C'est de la vasodilatation c'est aussi de la réponse inflammatoire. Le suc digestif est appelé deuxième cerveau, il possède des neurones, des cellules immunitaires. Toutes les flèches de la diapo existent expérimentalement chez la souris. À l'inverse chez l'homme c'est plus complexe de connaître la cause et la conséquence. Il faut prendre l'immunologie dans l'intérêt qu'on va lui porter. L'immunologie touche toutes les pathologies jusqu'à l'athérome, traumatisme crânien, trouble psychiatrique. Il travaille sur la cascade du complément dans le cerveau, si on enlève la première phase de cette cascade, on enlève le risque de schizophrénie chez la souris il n '.Y a pas de déficit immunitaire. C'est de l'homéostasie tissulaire, il contrôle le développement des neurones et des synapses. Si on a un excès de synapses, on a trop de communication on des troubles autistiques de schizophrénie. B. Le système immunitaire : un système sensoriel ou cognitif Il faut comprendre le système immunitaire non pas comme un effecteur mais d'abord comme un système sensoriel. Le système immunitaire est le 6 ème sens. Il est là pour reconnaître des informations. C'est d'abord un système sensoriel et ceux même pendant le développement. Au niveau de l'embryogenèse, la période pré-natale et 5/20 post-natale le système immunitaire se développe. On a compris que pour avoir un effecteur faut d'abord reconnaître quelque chose. On a 15% de protéines dans le sang qui sont kles anticorps. Comment on a des anticorps? À quoi ça sert? Pour avoir des anticorps il faut quelque chose qui nous stimule. Les anticorps on les gardent tout au long de notre vie. Les antigènes stimulent les anticorps et permettent de maintenir les taux d'anticorps, c'est un signal de reconnaissance. Le système sensoriel est aussi appelé système cognitif lorsqu'on parle du système nerveux. La vision classique c'est de dire que c'est un système pour reconnaître l'étranger, le pathogène, le non soi. Comment reconnaître le non soi que je n'ai jamais vu? C'est une problématique biologique complexe. Pendant l'embryogenèse, l'embryon reconnaît le soi. Il est exposé qu'à sa propre biologie, il n'est donc pas exposé à des pathogènes étrangers car il est protégé par le placenta. À la naissance, on va utiliser nos propres outils, le soi, pour reconnaître le non soi. On parle de ligands et récepteurs, de molécules de reconnaissances : ce sont les outils de SI. Dans les outils, on a besoin de reconnaitre des informations. A la manière du langage, le mot est l'information spécifique et la phrase est le contexte. Le contexte doit aussi être émotionnel, comme pour le stress qui peut être bon ou mauvais selon le contexte dans lequel il est ressenti. Le même événement peut inhibiteur ou activateur. Les informations peuvent être spécifiques ou contextuelles. Pour reconnaitre cela, on a des récepteurs' solubles ou membranaires, activés par les cellules du SI mais aussi par d'autres cellules. Toutes les cellules ont des récepteurs de l'immunologie. Ces récepteurs ne concernent que l'immunité innée. L'adaptative est uniquement immunologique. En fonction de cette information, on va mettre une réponse avec des coopérations cellulaires. Pour intégrer l'information, on a besoin d'une mémoire de celle-ci, qu'elle soit spédfique ou contextuelle. On disait la mémoire de l'immunologie ce sont les lymphocytes B mémoires, c'est.une bêtise. Comme si l'on disait que les neurones du système nerveux n'ont pas de fonctionnalité mémorielle. C'est faux aussi. On a expérimentalement chez les rats des mémoires de la position, ils savent s'ils sont au nord ou au sud. Les 2 mémoires ont toujours été opposées. Donc on se souvient de tout pour émettre une réponse avec des effecteurs solubles ou cellulaires et adaptée en fonction de la quantité et de la mémoire antérieure (cf. vaccins). Il y aura un cours sur les antigènes, qui sont des informations de l'im*unité adaptative, et un cours sur les PAMPs et les DAMPs pour l'immunité innée. Les PAMPs sont des motifs exprimés par les pathogènes, tandis que les DAMPs sont des dangers, exprimés par ]a cellule elle-même. La seule différence est que le motif est porté isoit par le pathogène (PAMPs), soit par la cellule (DAMPs). On utilise les mêmes récepteurs pour reconnaître les infections des cellules tumorales, stressées ou infectées. Quand on parle d'information spécifique, on évoque d'une part les antigènes (vus spécifiquement dans un autre cours) et d'autre part les DAMPs ou les PAMPs. On parle aussi es ACAMP (apoptosis cellular associated molecular pattern), qui sont des éléments exprimés par des/cellules en train de souffrir ou de mourir. Les PAMPs concernent tout ce qui est pathologique et microbien, tandis que les DAMPs concernent les dangers. Cependant, au niveau moléculaire, ces structures se ressemblent. Le corps produit des molécules exprimées par des agents pathogènes extérieurs. Les PAMPs et les DAMPs sont reconnus par l'immunité innée, alors que les informations spécifiques (antigènes) sont reconnues par l'immunité adaptative. Pour reconnaître un antigène, on a des récepteurs : les B cell receptors (BCR) et les T cell receptors (TCR) portés par les lymphocytes T. 6/20 Le BCR est présent à la surface d'un lymphocyte B et reconnaît directement l'antigène. Lorsqu'il est stimulé, le lymphocyte B se transforme en plasmocyte et produit des anticorps qui circulent dans le corps. Le TCR ne reconnaît pas directement l'antigène, mais reconnaît des antigènes traités et associés sous forme de petites molécules (généralement des peptides) à une molécule appelée complexe majeur d'histocompatibilité (CMH). Pour qu'un lymphocyte T réagisse, il faut qu'il y ait un contact entre le TCR et le CMH. Un récepteur T ne peut pas reconnaitre directement un antigène, il y a un ce qu'on appelle un processing par une cellule présentatrice d'antigène qui va ingérer l'antigène, le digérer, le dissocier en petits morceaux, l'associer à des molécules présentatrices d'antigène (HLA), elles-mêmes présentées au TCR. L'immunité adaptative est basée sur la présence de récepteurs BCR, présents à la surface d'un lymphocyte B, il va pouvoir reconnaître directement l'antigène. Lorsqu'il va être stimulé le lymphocyte B va être transformé en plasmocyte et va produire une espèce soluble qui va donner l'anticorps pour aller dans la circulation. Donc B va reconnaître directement l'antigène et va produire des effecteurs qui sont capables d'agir à distance. Dans l'immunité innée on a un panel de récepteur qui va reconnaitre les informations exprimées par les cellules de l'immunité innée, par les cellules présentatrices d'antigènes et aussi par l'ensemble des cellules de l'organisme. Tous ces récepteurs sont non-spécifiques. Il y a toujours une réponse innée ET adaptative. La grande différence entre ces deux réponses est la rapidité: innée puis adaptative Il faut noter aussi qu'on a une mémoire à tous les niveaux, on a toujours une trace. Non-dit mais laissé pour la compréhension Il existe ce qu'on appelle aussi le soi modifié. Quand on a un cancer, la cellule infectée n'est plus la même qu'une cellule non infectée. Elle exprime des signaux de dangers à la surface. Le système immunitaire va essayer de l'éliminer ou de la traiter. Si c'est au niveau hépatique par exemple si on l'élimine il y a des risques d'hépatite aiguë car c'est trop agressif. La réponse immunitaire est dangereuse. Si au contraire on ne les élimine pas on fait une hépatite chronique. L'équilibre est cette notion de l'homéostasie, une réponse immunitaire est très importante. On a un système qui est capable de reconnaitre des informations de l'intérieur et de l'extérieur: le système sensoriel. / ! /C'est la diapo écrite dont il parle : Reconnaissance d'informations soit« spécifiques» soit« contextuelles» Récepteurs de reconnaissance solubles et membranaires exprimés par la cellule du SI, mais aussi par les autres cellules en ce qui concerne les récepteurs de l'immunité innée La réponse immunitaire met en jeu des coopérations cellulaire pour intégrer les informations avec acquisition d'une mémoire des informations spécifiques et contextuelles. La réponse immunitaire induit des effecteurs solubles ou cellulaires. Cette réponse est adaptée et coordonnée à une situation et fonction d'un état donné (mémoire des informations antérieures) Il y a des maladies liées au manque de récepteurs. On a des récepteurs qui sont: À l'extérieur de la cellule: la défense anti-bactérienne, les bactéries c'est extérieur. À l'intérieur de la cellule: les virus c'est intra-cellulaire. On a des récepteurs qui permettent de reconnaître les deux. Et les toll-like receptor reconnaissent l'ARN virale comme ARN cytotoxique. 7/20 Il y a des récepteurs solubles qu'on va pouvoir mesurer dans le sang et il y a des récepteurs membranaires qu'on va analyser sur le système immunitaire. On va voir que ces récepteurs ils sont pas du tout spécifique du système immunitaire, ils sont exprimés par toutes les cellules. Vous prenez des cellules de cerveau, des cellules endothéliales, phagocytes, vous avez des récepteurs dit immunologiques sur toutes les cellules. Toutes les cellules sont armées pour accéder au danger L'immunologie n'est pas seulement que l'immunologie des cellule$ immunitaires ce sont surtout ces récepteurs exprimés partout notamment dans ce qui concerne les cellules de l'immunité innée. Une réponse immunitaire n'est pas un événement unique, c'est une coopération entre plusieurs éléments. Dès qu'il se passe quelque chose, on a une mémoire immunologique. Chaque événement auquel on est soumis va avoir une trace dans notre organisme au niveau immunitaire. Ce qui fait qu'au contact de cette information on va répondre différemment: plus vite, de façon plus intense et peut-être de façon plus efficace (ça dépend). Quand on parle de la mémoire on a trop souvent le défaut de limité la mémoire aux anticorps de lymphocytes. On a une mémoire également du contexte de l'information (et pas seulement de l'information). Si on a vu une information dans le cas du stress (quand on essaye d'apprendre le premier semestre 2 semaines avant les partiels), soit-on ne retient rien (exclusion) soit on retient quelque chose mais ce qui est certain si on a aucun intérêt au sens stress du terme à apprendre quelque chose on ne retient rien de la vie. Le stress fait partie de l'éducation. Toutes ces cellules ont une mémoire de ce qui se passe et ce qui a été mis en jeu il va y avoir un risque de faire des infections plus tard. La mémoire est un élément important, spécifique et contextuelle. Une fois qu'on a compris cette dynamique, d'abord c'est sensoriel ensuite création d'information puis mise en place d'effecteur (anticorps ou cellules). L'objectif est de donné une réponse adaptée à un fonctionnement avec les informations en tête. a) Information contextuelle (non dit cette année) : Du côté de l'immunité innée on va avoir des récepteurs qu'on va détailler au fur et à mesure du cours appelé TLR (toll like receptor), NOD qui sont portés par des cellules de l'immunité innée mais qui sont aussi portées par les lymphocytes B, T et également par les autres cellules de l'organisme. Pour avoir une réponse coordonnée avec coopération cellulaire adaptée en qualité et quantité.. Non dit cette année b) Différence entre les deux réponses: La grosse différence pour avoir une réponse est la rapidité de la réponse. Innée c'est rapide ça peut être quelque dizaine de secondes, quelques minutes, quelques heures, quelques jours. Alors que l'immunité adaptative il faut obligatoirement au moins pratiquement une semaine pour avoir une réponse adaptative et des anticorps qui vont être produits. Pour le Covid une semaine pour faire les anticorps, une semaine pour conserver la vie. Ce qui est important à retenir c'est que la mémoire immunitaire est présente à tous les niveaux de la réponse immunitaire. L Reconnaissance par des récepteurs solubles (anticorps) concernant la réponse adaptative a) Les paratopes, épitopes, déterminants antigéniques B: BCR Un antigène est constitué de très nombreux déterminants antigéniques: c'est l'unité de reconnaissance, la portion de l'antigène, quelques sucres, pas la totalité qui est reconnue. Quand on fait une réponse de lymphocytes T, c'est une réponse contre cette petite partie. On peut parler d'épitope dit linéaire (en jaune), ou bien conformationnel (dans une boucle), ça peut être un épitope partagé entre 2 molécules. Si je prends le répertoire peptidiq e total qui existe avec les combinaisons 8/20 de AA en fonction de la taille j'aurais eu un répertoire de 107 peptides différents. A noter que le paratope est le complémentaire de l'épitope, c'est ce qui est du côté de l'anticorps, c'est ce qui reconnait. On a un anticorps circulant ou un anticorps présent à la surface des lymphocytes B. Ça s'appelle déterminant antigénique./!\ antigénique et non antigène car un antigène en tant que tel est une grosse molécule qui peut faire 100, 200, 300 AA qui va être soumis à des modifications conformationnelles (primaire, secondaire... ). L'epitope va être reconnu à une petite surface de 4 à 5 sucres, de 10 à 22 AA. Il va être reconnu soit de façon séquentielle (linéaire), soit BCR conformationnel, soit même de pas exister dans une molécule en tant que telle, être partagée entre 2 molécules. Ce qu'on reconnaît c'est des AA, sucres. Quel est le code des AA? C'est 20 AA. Les AA c'est les mêmes chez l'Homme, chez la souris, chez le rat, chez les bactéries. Tous les êtres vivants sont basés sur les mêmes codes qui viennent d'un code génétique (avec les 4 nucléotides ATCG), avec des codons qui codent pour des AA spécifiques, et on a d'ailleurs une sorte de dégénérescence puisque plusieurs codons peuvent coder pour un même AA. On peut très bien avoir des épitopes qui existe dans la nature au sens large du terme on va parler de ressemblance. b) Les paratopes, épitopes, déterminants antigéniques T: TCR On a ici un antigène qui le plus souvent un peptide, pas de sucre en général mais complexe. Si l'on demande Est-ce les antigènes reconnus sont toujours des peptides? C'est faux. On rappelle que l'épitope est la patiie reconnue de l'antigène. Tandis que le paratope est la région qui interagit avec l'épitope. C'est une interaction non-covalente complémentaire. (image clé-serrure). On verra plus tard les régfons variables des Ig. Au niveau des T, on a un épitope T, dégradé à partir d'une protéine d'origine extra ou intra-cellulaire (exemple de l'infection virale et des protéines virales associées aux molécules présentatrices d'antigène (HLA: human leucocyte antigen) avec le CMH) Jean Dosset, Prix Nobel d'immunologie, a récupéré du sang de personne multipariante, il a mis le sang de cette personne en contact avec des cellules de l'homme. Il a vu qu'il y avait dans le sang de la femme des anticorps capables de détruire des leucocytes, d'où le terme HLA. On a effectué des recherches sur la souris et on a vu qu'il existait le CMH: il y a une région génétique qui code pour des protéines de ce complexe, sur le chromosome 6 pour la souris et 11 pour l'homme. Il y a 60 molécules de CMH et même certaines dans un rôle de l'attirance sexuelle chez la souris. La fonction principale des molécules HLA est de présenter l'antigène, c'est la capacité de prendre des peptides fabriqués par coupure enzymatique dans le protéasome, et de les associer dans une poche de molécules du CMH reconnus par une deuxième poche exprimée par le TCR en face. L'épitope va être le peptide. Ce que reconnait le TCR ça n'est pas seulement que l'épitope, mais aussi les acides aminés qu'il y a autour, qu'on appelle l'aggretope. Sur le plan fonctionnel : Les lymophcytes B contre virus HIV, contre le même épitope nos propres LB ne pourront pas traiter quelqu'un d'autre. Pourquoi? Parce qu'il reconnait l'épitope dans le contexte du CMH. En revanche, il y a la sérothérapie, on a tous des anticorps anti-tétanique, si on les prend on peut les injecter chez quelque qu'un. Mais on ne peut jamais faire de la sérothérapie virale. C'est la différence entre les récepteurs T et B : le récepteur T va reconnaitre l'épitope mais aussi les AA qui sont de chaque côté. Les déterminants antigéniques sont surtout séquentiels, ils rentrent dans la poche, et puisque c'est séquentiel ils vont prendre un potentiel selon la taille de 9aa pour les classes I, et de 10 à 30aa pour les classes II. 9/20  -- " · lnfrn la circulation sanguine -> la circulation lymphatique qui vient se greffer par-dessus et effectivement la vision par rapport au système nerveux c'est qu'il n'y avait pas de lymphatique. 100 ans de cours pour dire qu'il n'y a pas de réseau lymphatique dans le cerveau c'est 100 ans de cours faux. Non seulement il y a des lymphatiques, on les voit. Ils sont capitaux dans le fonctionnement du système nerveux. Le LCR (liquide céphalo-rachidien) est éliminé et drainé par le réseau lymphatique essentiellement non pas par le système veineux. Ça signifie que ce qu'on nous enseigne est vraie ou fait partie des connaissances au moment où on vous l'enseigne. Et quand on dit 100 ans de cours d'erreur c'est à dire qu'il faut réanalyser le plan avec une vision différente. Et il y a un drainage lymphatique, il y a même ce que l'on appelle dans le cerveau le g lymphatique, c'est à dire tout ce qu'il y a dans le cerveau est drainé dans le LCR puis drainer dans les lymphes et va se retrouver dans la circulation sanguine. Donc la voie lymphatique est purement indispensable. Tout ça est un rappel. 13/20 On a une cellule souche pluripotente qui va se diviser en deux cellules potentiellement myéloïde ou lymphoïde. Tout ce qui est myéloïde va fabriquer des mastocytes, des globules rouges, des plaquettes et des myéloblastes ensuite qui peuvent se différencier en granulocyte monocytaire ou en neutrophile polynucléaire éosinophile ou basophile. La cellule souche pluripotente lymphoïde va être différencié en 3 types : En précurseur lymphocyte B qui va donner des lymphocytes B, qui va donner des plasmocytes qui eux sont tissulaires. La persistance dans les tissus va faire que ces cellules vont produire des anticorps. En lymphocytes T, différents types: CD8 avec CMH de classe I, et CD4 avec CMH de classe II. Notamment pour les lymphocytes T Helpers, appelés T4, différents profils de cytokines produites (Thl, Th2, Th17) En précurseur lymphocyte inné : qui reclassent les NK1. On ne cpnnaissait pas très bien les ILC 2 et 3, comme les autres ILC 1 car ils sont surtout tissulaires. Il y a quelques ILC dans le sang mais minoritaires par rapport aux NK. Également, à partir de la cellule lymphoïde on peut avoir la cellule dendritique, d'origine lymphoïde et myéloïde. C'est une cellule blastique qui acquiert des fonctions qui se transforment par rapport à d'autres. La fonction principale est la reconnaissance d'antigène, sa capture, sa digestion et la restauration d'information. Ce qui définit la cellule dendritique ce n'est pas l'origine tissulaire mais l'état de la cellule, c'est une différence fonctionnelle. Le monocyte sanguin c'est la cellule qui centralise tous les stress et infections, c'est le censeur de tout ce qui se passe dans notre corps. Quand on a un stress, les monocytes augmentent. Sa fonction va se développer et se mettre en place quand il est recruté dans les tissus pour se transfbrmer en macrophage. Sachant qu'ils peuvent devenir des cellules dendritiques. Cellules myéloïdes avec le même marqueur, qu'on appelle des cellules :myéloïdes tissulaires, elles ne viennent pas du monocyte, mais sont présentent dès le début du développement, même avant l'hématopoïèse, ce sont des constituants du système immunitaire local, ce sont les cellules sentinelles ou résidentes. Il y a les cellules de Langerhans pour la peau, de Kupffer pour le foie, et les cellules mi rogliales dans le cerveau. Rappel hématopoïèse diapo: prise en charge sac vitellin, puis par le1oie, puis la rate et tout doucement la moelle osseuse. Puis tout ce qui est au niveau hématopoïétique du foie va disparaître, et il va y avoir avec le vieillissement une persistance dans les os plats et une disparition progressive des os longs. L'autonomie des cellules gliales est totalement indépendante de l'hématopoïèse définitive, car c'est avant. Dans le cerveau on a des cellules rondes amiboïdes inactives qui vont se développer et avoir beaucoup de prolongements et capables de sentir ce qui se passe dans les tissus. Quand on a Alzheimer : processus inverse, elles perdent ce processus ramifié, elles ne sont plus rondes. Ces cellules vont se mettre à proliférer. Par exemple : ici le marqueur iba/Ki67 qui est le marqueur de prolifération cellulaire, va changer de morphologie, il va devenir gros. Dans le développement, la cellule devient de plus en plus dendritique, de plus en plus interactive avec son environnement. Et quand vous faites une pathologie elle devient réactive et va réagir, elle agit dans le cerveau, c'est comme ça que on l'a démontré. C'est-à-dire que quand vous avez des neurones vous avez des cellules dendritiques comme cellules 1 microgliales qui vont faire le tri entres les bons et les mauvais neurones. C'est une sorte de contrôle qualité du développement neuronal, et ça se voit directement au microscope électronique. On a des colorations des 14/20 neurones et des microglies avec des contacts très étroit entre les synapses montrant bien cette interaction en permanence au niveau du cerveau et ce phénomène de développement puis de surveillance dans la pathologie. Ces cellules microgliales présentes dès le sac vitellin, elles ne sont pas issues des cellules de type monocytes. Contrairement à ce qu'on pensait, il y a des zones de neurogenèse, on est capables de fabriquer des neurones. Le premier rôle de ces cellules est d'assurer un contrôle qualité qui se passe pendant le développement. La microglie va faire des contacts entre les neurones les plus actifs pour éviter qu'ils se développent davantage. S'il n'y a de récepteur de microglie, pas de complément, la souris va développer de symptôme schizophrénique, elle n'aura rien au niveau immunitaire. La microglie contrôle l'activité des neurones et réguler les excès de connexion neuronale. Dans le développement, on élimine 50% de nos cellules fabriquées. Le prof évoque l'importance de la mort dans le développement, en revenant sur la formation des doigts de nos mains, initialement palmées où la mort des cellules a permis de donner la forme des doigts.La mort est très importante dans la vie. Si on inhibe la mort cellulaire, paradoxalement comme Alzheimer, on a davantage de cellules neuronales, de neurogenèse etc.Il faut éliminer et garder les bonnes cellules.Donc la microglie a un rôle de contrôle qualité dans le développement des neurones. Le prof montre le rôle de la microglie sur la diapo au microscope avec la sérotonine comme marqueur. On voit le phénomène de prunning ou d'élagage synaptique. Le devenir du précurseur à lymphoïde c'est soit quelque chose dit d'adaptatif donc des précurseurs de lymphocytes T ou précurseur lymphocytes B qui vont se différencier respectivement en lymphocyte T CD4 ou lymphocyte T CD8 et qui se subdivisent eux même, s'il fallait faire une description de la courbe à chaque fois, on devrait ouvrir à chaque fois des accolades pour la classification, sachant qu'il y a des classifications des profils de cytokines THl (interféron gamma), TH2 (c'est plutôt IL4), THl 7 (ILl 7). On verra plus tard que THl c'est plutôt interféron ou plutôt post-infectieux en général, et TH2 c'est plutôt allergique antiparasitaires. Et derrière on va voir différents types d'anticorps. L'orientation de la réponse immunitaire des lymphocytes est très dynamique en fonction des pathologies, en fonction de la réponse immunitaire, on peut voir les différents types de classification. On peut classer et concernant l'immunité innée il y a une modification de la terminaison, on parlait de NK, on s'est aperçu qu'il y a plusieurs lymphocytes innés dont les NK qu'on a divisé en IL lymphocyte 16, 1, 2 et 3.Et puis ces précurseurs lymphocytaires peuvent donner des cellules dendritiques, on peut voir leur plasticité, on les retrouve surtout dans les organes même s'ils peuvent être un petit peu circulant, le précurseur monocytaire va donner des monocytes qui vont être dans les organes qui vont se transformer en macrophages. Un macrophage est d'origine monocytaire, et le macrophage comme le monocyte peut se différencier directement en cellule dendritique. Donc là le prof nous a "perdu", il vient de citer que les cellules dendritiques sont d'origine lymphoïde et d'origine myéloïde. La cellule dendritique est une cellule qui a beaucoup de prolongements et qui est capable de reconnaitre des antigènes. La fonction principale est la reconnaissance d'antigène, sa capture, sa digestion et la restauration d'information.Ce qui définit la cellule dendritique ce n'est pas l'origine tissulaire mais l'état de la cellule, c'est une différence fonctionnelle.. Lorsque l'on a des cellules différentes, une cellule peut être effectrice ou régulatrice en fonction de son moment. Un petit arrêt sur la cellule myéloïde tissulaire, c'est quelque chose qui n'est pas d'origine hématopoïétique notamment au niveau du cerveau, appelées cellules sentinelles vous en avez dans le cerveau, dans la peau, dans le foie.Ce sont des cellules qui sont déjà présente.Les débats sont toujours d'actualités pour savoir s'ils sont issus des monocytes, à quel moment sont-elles arrivées dans les tissus, le cerveau. Les cellules microgliales sont des cellules qui sont dans le cerveau avant le début de l'hématopoïèse ; elles vont être autonome. Elles ont également beaucoup de marqueurs identiques aux macrophages et elles sont aussi capables de se transformer en cellule dendritique.C'est-ce qu'on appelle le système immunitaire locale. 15/20 Dans tous les organes on a un système immunitaire locale qui va réagir très rapidement dans le cerveau, c'est ce qu'on appelle la microglie. Elle est présente et elle vient du sac utérin, mais également avant le début de l'hématopoïèse. L'hématopoïèse est dans le foie, puis dans la rate, puis dans la moelle osseuse. Et donc la microglie est présente dès le début chez l'Homme (chez la souris c'est plus court). Exemple maladie Alzheimer : par rapport au développement on a une cellule qui est toute petite amiboïde ronde qui va pouvoir circuler, qui est au tout début de son développement, inactive qui va envoyer des prolongements, elle ressemblera ensuite à une cellule dendritique avec beaucoup prolongements et un corps de plus en plus petit. Et lorsqu'un patient fait un Alzheimer, ces cellules vont se mettre à proliférer, par exemple ici le marqueur iba/Ki67 qui est le marqueur de prolifération cellulaire, il va changer de morphologie il va devenir gros. Dans le développement, la cellule devient de plus en plus dendritique, de plus en plus interactive avec son environnement. Et quand vous faites une pathologie elle devient réactive et va réagir, elle agit dans le cerveau, c'est comme ça que on l'a démontré. C'est-à-dire que quand vous avez des neurones, vous avez des cellules dendritiques comme cellules microgliales qui vont faire le tri entres les bons et les mauvais neurones. C'est une sorte de contrôle qualité du développement neuronal, et ça se voit directement au microscope électronique. On a des colorations des neurones et des microglies avec des contacts très étroit entre les synapses montrant bien cette interaction en permanence au niveau du cerveau et ce phénomène de développement puis de surveillance dans la pathologie. 2- Circulation et maturation des cellules Les cellules souches se différencient en cellules souches myéloïdes et cellules souches lymphoïdes. Les lymphoïdes vont donner les lymphocytes T. On introduit la notion de naïf. Le naïf est prêt à être éduqué. La différence entre les T et les B, c'est que les lymphocytes B ont leur éducation au niveau de la moelle osseuse. En revanche le précurseur lymphocyte T n'est pas encore dit naïf. Ensuite, on a des cellules dendritiques plasmocytoïdes ou myéloïdes qui sous l'influence de virus interféron, on peut passer de l'un à l'autre, et on sait que les cellules dendritiques sont extrêmement majeures pour le fonctionnement. De la moelle osseuse vont sortir les lymphocytes T en pro-immuniteur qui vont être dans le thymus (on aura un cours sur l'éducation thymique spécifiquement) sur lesquels il y aura l'éducation DNDPSP (double négatif, double positif, simple positif), double négatif veut dire ni CD4 ni CD8. lls vont devenir CD4 et CD8 et ensuite ils vont perdre CD4 ou CD8 et devenir lymphocytes T CD4 et CD8. Cette notion là de sélection, la sélection thymique est importante à comprendre. Il va en sortir un lymphocyte T naïf qui vont aller dans les organes lymphoïdes secondaires pour rencontrer l'antigène présentés par les cellules dendritiques, dites matures DCmm ou DCpm. La différence entre une cellule dendritique mature et immature est que l'immature circule alors que la mature ne circule plus. L'immature capte l'antigène à l'intérieur de la cellule et ne l'exprime pas à la surface, tandis que la mature ne capte plus d'antigène et le présente à la surface. Le lymphocyte T naïf va alors reconnaitre l'antigène, va se stimuler et devenir un blaste (grosse cellule). Une partie va devenir un lymphocyte T central de mémoire, on les garde, et une autre partie va sortir, aller dans le sang et se transformer en lymphocyte effecteur qu'on va retrouver dans les tissus. Et in fine, une partie des lymphocytes effecteurs vont se retrouver en lymphocytes effecteurs mémoire. Tout ça est engagé par des cellules dendritiques dites immatures, que l'on retrouve dans les organes périphériques qui vont aller apporter les antigènes. 16/20 Pour les lymphocytes B, ils sont déjà naïfs. Ils ont besoin des lymphocytes T helpers pour stimuler le B naïf qui devient un blaste : on va avoir des lymphocytes B mémoires et des plasmocytes, dans les tissus. Les lymphocytes mémoires vont circuler et se retrouver dans un organe lymphoïde primaire et vont faire un round en permanence et donc refaire un cycle n de production. On a des traces de ces cellules à tous les niveaux, organes lymphoïdes primaires et ôè3 0 DN DP SP secondaires. Sêlection Organes lymphoîdes secci/::res En conclusion, les lymphocytes sont les cellules qui circulent le plus. / ! / Ils circulent : Depuis le lieu de leur production (organes lymphoïdes primaires) vers le lieu de leur maturation, comme le thymus pour les lymphocytes T. Cela permet l'induction de lymphocytes naïfs. Pour rencontrer l'antigène dans les organes lymphoïdes secondaires. Il y a aura interaction des lymphocytes T avec les cellules dendritiques - Cellules présentatrices d'antigènes. C'est l'induction de lymphocytes effecteurs Pour subir les effets d'un environnement cellulaire et cytokinien, c'est la coopération cellulaire. La circulation est modifiée en condition pathologique. On a des interactions T-B et des Interactions avec les populations non conventionnelles. Pour exercer leurs rôles dans les tissus périphériques : Immunosurveillance, fonctions anti-tumorales, fonctions anti-infectieuses, fonctions d'homéostasie, de protection, de réparation tissulaire Les lymphocytes recirculent, ce qui permet une mémorisation des informations par les lymphocytes mémoires. Les éléments qui contrôlent cette circulation sont des facteurs de homing, dont les récepteurs aux chimiokines. Comment se passe une réponse immunitaire ? On a des cellules immunitaires présentes dans la moelle osseuse qui vont se différencier en progéniteurs lymphoïde ou myéloïde. Ces producteurs lymphoïdes vont se différencier en lymphocytes T proimmuniteur ou lymphocytes B naïf(« qui n'a pas vu la vie»). En contact avec quelque chose pour réagir, naïf c'est prêt à réagir. Par le lymphocyte T il n'est pas naïf encore car l'éducation de T se fait dans le thymus en revanche, l'éducation des B se fait dans la moelle osseuse donc se produit les lymphocytes B naïfs. On prend les cellules dendritiques P pour plasmocytoïde et M pour myéloïde. On peut faire l'un ou l'autre en fonction des précurseurs. De la moelle osseuse vont sortir les lymphocytes T en pro-immuniteur qui vont être dans le thymus (on aura un cours sur l'éducation thymique spécifiquement) sur lesquels il y aura l'éducation DNDPSP (double négatif, double positif, simple positif), double négatif veut dire ni CD4 ni CD8. Ils vont devenfr CD4 et CD8 et ensuite ils vont perdre CD4 ou CD8 et devenir lymphocytes T CD4 et CD8. Cette notion là de sélection, la sélection thymique est importante à comprendre. Pourquoi on a des CD4 et des CD8 ? Et pourquoi on n'a pas, sauf condition pathologique, des cellules CD4 et CD8 (donc il n'y pas double positif dans la circulation)? C'est parce que quand ça arrive dans le thymus et quand il rencontre des molécules au niveau du thymus de : Classe I, elles vont perdre CD4 Classe II, elles vont perdre CD8 Ce n'est pas un gain, les cellules vont perdent ce dont elles n'ont pas besoin, elles vont s'éduquer à être CD4 ou CD8. L'éducation se fait part la perte de l'autre. Qu'est-ce qu'il va se passer? On va avoir des lymphocytes naïfs, qui n'ont pas vu l'antigène. Au niveau des organes lymphocytes secondaires va se faire la rencontre au niveau des ganglions. Le lymphocyte naïf entre dans les ganglions, va reconnaître l'antigène présenté par la cellule dendritique, à la surface. Ça va induire une prolifération des cellules donc formation de blastes, formation de lymphocytes T effecteurs qui vont aller dans 17/20 les organes. Une partie vont devenir lymphocytes T central mémoire et une autre partie lymphocytes T effecteur mémoire. Pour illustrer qu'on va avoir la mémoire à chaque fois des lymphocytes: Mémoire lymphocytes immunitaires Mémoire à chaque fois de ce qui se passe au niveau du tissu Ces lymphocytes mémoires sont capables de circuler. 3-Les LB Les lymphocytes B naïf vont dans les ganglions et en présence de l'antigène grâce à l'aide des T, 98% des réponses anticorps dépendent de T. Si on n'a pas de LT on pas de LB et on n'a production d'anticorps. D'où le terme THelper, ça va aider à construire la réponse. Les coopérations T et B va aboutir à : Une prolifération des B Une production de LB mémoire Une production de plasmocytes qui produisent les anticorps. L'origine des cellules dendritiques n'est pas sanguine elle est très souvent d'origine des organes périphérique qui vont transporter l'antigène. Quand on fait un vaccin, il va falloir que les cellules dendritiques du tissu prennent en charge l'antigène, le transportent vers le ganglion. Quand on fait par exemple dans le contexte infectieux, c'est une infection au niveau de la peau ou au niveau de la main vous avez un ganglion au niveau condylien ou axillaire, vous n'avez pas un ganglion au niveau inguinal. Parce que sinon si vous drainez l'infection selon le drainage lymphatique. Les lymphocytes mémoires de l'immunité sont capables de circuler, ils se retrouver dans les organes lymphoïdes primaires et permettent le processus nouveau de réponse iencore une fois en aillant cette fois ci l'information d'infection d'éléments antérieurs. On aura un cours sur l'homing qui nous permettra de comprendre ce qui fait qu'une cellule sort du thymus, qu'est-ce ce qu'il fait qu'elle aille dans les ganglions et pas ailleurs, qu'est-ce qui fait que ça sort du ganglion ça va dans les tissus et qu'est-ce qui fait que ça circule. Dans les ganglions, il y a des zones immunologiques. La répartition des zones B et T est associées à l'innervation, c'est quand le ganglion est innervé que la répartition T.;.B se fait. Elle a une logique, on a des réseaux lymphatiques avec des cellules dendritiques chargées d t antigène et c'est par là que passe l'information. En physiologie, ces cellules ne rencontrent pas. Les lymphocytes sont les cellules qui circulent le plus. Ils circuleµt depuis le lieu de production vers le thymus. Ça permet d'avoir des lymphocytes naïfs où ça va rencontrer l'antigène. La circulation se fait au sein d'un ganglion, vous avez des zones Tet B. Rappel: quand vous avez dans un ganglion des zones T et des zones B des cellules dendritiques il n'y a pas de réponse immunitaire. Pour que ça fasse une réponse immunitaire il faut que ça circule au sein de la réponse, c'est l'inflammation qui fait tout ça va se rencontrer. Il faut bien que ça circule et que ça se retrouve. Ensuite ça circule pour faire des lymphocytes effecteurs, ça subit l'environnement cellulaire. La production prolifère en condition pathologique. Ce sont des cellules qui recirculent pour faire de l'immunosurveillanoe pour faire la réponse anti-virale, anti­ infectieuse et les fonctions de l'immunité donc je vous parle. Et en même temps ce sont des cellules qui recirculent en permanence pour mémoriser l'information, ça s'appelle les lymphocytes mémoires. 18/20  TSSi - hilrmh1cfüm à l'immmlité Il y a le homing: c'est ce qui va commander toute la circulation. Le homing tissulaire n'est pas qqch de hasard, c'est programmé. Il y a une migration préférentielle vers le lieu d'infection. Quand on a une infection digestive par exemple, les lymphocytes vont aller dans le tube digestif. Il faut bien qu'il y ait une programmation. C'est une influence: Par un panel de molécules d'adhérence exprimées par les lymphocytes et les cellules qu'ils contactent, Par un panel de récepteurs à 7 domaines transmembranaires, avec les protéines G o Dont les récepteurs aux chimiokines o Dont également des récepteurs au complément C3a, C5a, récepteurs à la Shingosine-1-Phosphate De protéases matricielles qui favorisent leur migration De facteurs intrinsèques à la capacité migratoire de la cellule 4- Chimiokine « Kine » veut dire que c'est une molécule soluble produite. Les chimiokines sont ces molécules qui vont permettre la chémoattraction. Une cellule n'est pas ronde, on a une face avant (à droite sur la diapo) et une face arrière, le neuropode. Les récepteurs aux chimiokines aux 7 domaines transmembranaires à droite vont induire une transduction du signal et donc une modification du cytosquelette d'actine. A la fin, on a des molécules de désadhésion. Une cellule est polarisée car d'un côté elle a des récepteurs aux chimiokines et de l'autre côté non. Ce qui fait que quand on a un gradient de chimiokine, on a une signalisation d'un côté, telle que la cellule va migrer. Les chimiokines sont des toutes petites molécules, de 8 à 9 kDa, extrêmement basiques. Elles existent sous forme soluble et puisqu'elles sont basiques, elles vont interagir avec la matrice extracellulaire. Quand une cellule produit une chimiokine, il va y avoir naturellement un gradient de celle-ci au fur et à mesure que l'on s'approche ou s'éloigne de la cellule. On a toute une famille de chimiokine, historiquement c'était l'interleukine 8. On l'a séquencée et on a vu qu'il y avait une famille de molécule homologue à elle. Ces familles ont été appelées au début MCPA car monocyte chemoattractif protéine, c'est la molécule identifiée qui attire les monocytes, avec CCR2, son récepteur. Il y a une nomenclature qui a été imposée en fonction de la structure chimique. On a les CXC, les CC, les CX3C, on regarde ce qu'il se trouve entre les deux cystéines, molécules basiques stabilisées par deux ponts disulfures. Les CXC veut dire par exemple qu'on a un acide aminé entre les deux. Correspondent à cela des CCR, des CXCR et des CX3CR qui sont les récepteurs à ces molécules. Il faut retenir que les récepteurs sont capables de reconnaitre plusieurs chimiokines, et les chimiokines peuvent être reconnus par plusieurs récepteurs: c'est un système dégénéré en quelque sorte. CX3CL1 est une molécule neurotactique qui est appelée la fractalkine, c'est la molécule qui corrèle et qui contrôle la relation entre les foyers d'un neurone. La microglie est la cellule qui exprime le plus de CX3CL1. C'est la seule molécule qui existe à la fois sous forme soluble et transmembranaire, comme on le voit dans sa structure chimique sur la diapo. Toutes les autres sont solubles. Selon si la chimiokine est soluble ou membranaire, elle a deux fonctions totalement différentes. Il faut retenir des chimiokines que ce sont des petites molécules, basiques, solubles, avec deux ponts disulfures avec une classification particulière. Pour comprendre les chimiokines, il faut les voir à travers le prisme des récepteurs aux chimiokines. Une cellule selon son état d'activation va acquérir ou pas des récepteurs. Ce qui fait qu'une cellule va migrer, ce n'est pas la chimiokine toute seule, mais c'est la différenciation d'expression des récepteurs en fonction l'état de différenciation de la cellule: c'est vrai pour les monocytes, les lymphocytes, les cellules dendritiques. 19/20 Il faut retenir qu'il y a une signature du récepteur en fonction du type ce lulaire. C'est un système moléculaire non spécifique du système immunitaire car les récepteurs aux chimilokines existent dans le cerveau. Par exemple, on verra dans un autre cours que les récepteurs aux chimioki11Fs sont neuromodulateurs. Le prof montre très vite fait toutes les autres diapos et explique qu'il les traitera dans le prochain cours Parmi les items suivants, laquelle ou lesquelles sont exacte(s) : A- L'immunité innée conditionne la réponse adaptative. B- Ce qui fait la stabilité de notre répertoire, c'est l'éducation. C- Les liaisons antigène-anticorps sont covalentes. D- Une réponse immunitaire induit des effecteurs seulement cellulaires. E- Les lymphocytes B ne dépend pas des lymphocytes T. A-Les 3 mots à retenir sont homéostasie, diversité et éducation. B- Les classes II présentent aux LT CD8. C- Le système immunitaire est un système sensoriel, cognitif et défini comme le (ji ou le J sens. ème ième D- La réponse innée est celle qui arrive en première et elle n'est pas spécifique. E- La différence entre transduction neuronale et immunologique est le fait que la première est une transduction électrique et l'autre est une transduction d'information. Réponse: AB ACE CR : pas de dédicace à ce cours affreux à relire ! grosse dedi mon RT ! dédi à mes copains les ploucs ! 20/20