Metabolisme Xenobiotik PDF - Sylvia Rianissa Putri

Metabolism of Xenobiotics Sylvia Rianissa Putri  Phase 1 Reaksi utama yang terlibat adalah hidroksilasi, yang dikatalisis terutama oleh anggota kelas enzim yang disebut sebagai monooksigenase atau sitokrom P450. - Enzim ini mengkatalisis berbagai macam reaks...

Metabolism of Xenobiotics Sylvia Rianissa Putri  Phase 1 Reaksi utama yang terlibat adalah hidroksilasi, yang dikatalisis terutama oleh anggota kelas enzim yang disebut sebagai monooksigenase atau sitokrom P450. - Enzim ini mengkatalisis berbagai macam reaksi, termasuk reaksi yang melibatkan deaminasi, dehalogenasi, desulfurasi, epoksidasi, peroksigenasi, dan reduksi.  Phase 1 - Hidroksilasi dapat menghentikan kerja obat. - Reaksi yang melibatkan hidrolisis (misalnya, dikatalisis oleh esterase) dan reaksi non-P450 yang tidak dikatalisis juga terjadi pada fase 1. - Memperkenalkan gugus yang dapat dikonjugasikan dengan asam glukuronat, sulfat, asetat, glutation, atau asam amino pada metabolisme fase 2.  - Dalam beberapa kasus, reaksi metabolik fase 1 mengubah xenobiotik dari senyawa yang tidak aktif menjadi senyawa yang aktif secara biologis. - Xenobiotik asli disebut sebagai prodrugs atau prokarsinogen. - Terkadang, reaksi fase 1 tambahan (misalnya, reaksi hidroksilasi lebih lanjut) mengubah senyawa aktif ini menjadi bentuk yang kurang aktif atau tidak aktif sebelum konjugasi.  Cytochrome P450 - Setidaknya ada 57 gen sitokrom P450 dalam genom manusia. - Merupakan enzim heme. - Pada awalnya ditemukan ketika diketahui bahwa sediaan mikrosom (fragmen retikulum endoplasma) yang telah direduksi secara kimiawi dan kemudian terpapar karbon monoksida menunjukkan puncak penyerapan pada 450 nm.  Cytochrome P450 - Sekitar 50% obat yang umum dikonsumsi manusia dimetabolisme oleh isoform sitokrom P450. - Mereka juga bekerja pada hormon steroid, karsinogen, dan polutan. - Sitokrom P450 utama dalam metabolisme obat adalah anggota keluarga CYP1, CYP2, dan CYP3 (lihat di bawah). Famili dari sitokrom P450 pada jaringan-jaringan pada manusia Famili Fungsi Anggota Biosintesis steroid, 17a (alfa) hidroksilase Metabolisme obat dan steroid (terutama Biosintesis steroid, aromatase estrogen) Fungsi tidak diketahui Metabolisme obat dan steroid Biosintesis steroid Metabolisme obat dan steroid (termasuk testosteron) Katabolisme vitamin D Metabolisme asam arakidonat dan asam Asam retinoik idroksilase lemak Berbagai macam, termasuksintesis asam empedu dan kallsidiol 1a (alfa) Sintase tromboksan A2 hidroksilase Biosintesis asam empedu dan hidroksilase 7-alfa hidroksilase dari 24-hidroksilase steroid 7a (alfa) Berbagai macam, termasuk sintase Kolestrol 24-hidroksilase prostasiklin dan sintesis asam empedu Biosintesis kolesterol Biosintesis steroid  Secara keseluruhan reaksi dikatalisis oleh sebuah sitokrom P450 adalah: NADPH mereduksi sitokrom P450; sitokrom yang tereduksi kemudian mereduksi oksigen menjadi air dan gugus hidroksil yang dibawa ke dalam substrat. Elektron ditransfer dari NADPH ke NADPH-sitokrom P450 reduktase dan kemudian ke sitokrom P450 🡪 aktivasi reduktif molekul oksigen, dan satu atom oksigen kemudian dimasukkan ke dalam substrat. Dengan 18O2, telah menunjukkan bahwa satu atom oksigen membentuk gugus hidroksil R-OH dan yang lainnya membentuk air 🡪 penamaan monooksigenase sebelumnya sebagai “mixed-function oxidases”  Pada mamalia, sitokrom P450 terdapat dalam jumlah tertinggi dalam sel hati dan enterosit, tetapi mungkin terdapat di semua jaringan. Terutama di membran retikulum endoplasma halus, yang merupakan bagian dari fraksi mikrosom ketika jaringan mengalami fraksinasi subseluler. Dalam mikrosom hati, dapat terdiri dari sebanyak 20% dari total protein.  Dalam kelenjar adrenal, mereka ditemukan di mitokondria serta di retikulum endoplasma; berbagai hidroksilase yang ada di kelenjar tersebut terlibat dalam biosintesis kolesterol dan hormon steroid. Sistem sitokrom P450 mitokondria berbeda dengan sistem mikrosom karena menggunakan flavoprotein yang terkait dengan NADPH (NADPH- linked flavoprotein), adrenodoksin reduktase, dan protein besi- belerang nonheme (nonheme iron-sulfur protein) , adrenodoksin. Selain itu, isoform P450 yang terlibat dalam biosintesis steroid umumnya jauh lebih terbatas dalam spesifisitas substratnya.  Sebagian besar isoform dapat diinduksi (inducible). Dalam kebanyakan kasus, hal ini melibatkan peningkatan transkripsi mRNA. – Dalam beberapa kasus, induksi melibatkan stabilisasi mRNA atau protein enzim itu sendiri, atau peningkatan dalam terjemahan mRNA. Induksi sitokrom P450 mendasari interaksi obat, ketika efek satu obat diubah oleh pemberian obat lain sebelumnya, bersamaan, atau setelahnya. – Sebagai contoh, antikoagulan warfarin dimetabolisme oleh CYP2C9, yang diinduksi oleh fenobarbital. Induksi CYP2C0 oleh fenobarbital akan meningkatkan metabolisme warfarin. – CYP2E1, yang diinduksi oleh konsumsi etanol, memetabolisme beberapa pelarut yang banyak digunakan dan senyawa yang ditemukan dalam asap tembakau, yang banyak di antaranya merupakan prokarsinogen. Jika aktivitas CYP2E1 diinduksi oleh etanol, hal ini dapat meningkatkan risiko karsinogenisitas.  Jeruk bali mengandung berbagai furanocoumarin, yang menghambat sitokrom P450. Obat-obatan yang terpengaruh termasuk statin, omeprazole, antihistamin, benzodiazepine, antidepresan.  Polimorfisme sitokrom P450 dapat menjelaskan banyak variasi respons obat yang dicatat di antara banyak pasien: – Varian dengan aktivitas katalitik yang rendah akan menyebabkan metabolisme substrat yang lebih lambat. CYP2A6, yang terlibat dalam metabolisme nikotin menjadi konitin. Tiga alel CYP2A6 telah diidentifikasi: tipe bebas dan dua alel nol atau tidak aktif.  – Individu dengan alel kosong, yang mengalami gangguan metabolisme nikotin, tampaknya terlindungi untuk tidak menjadi perokok yang bergantung pada tembakau. – Orang-orang ini merokok lebih sedikit, mungkin karena konsentrasi nikotin dalam darah dan otak mereka tetap tinggi lebih lama daripada orang-orang dengan alel tipe bebas (wild). Menghambat CYP2A6 dapat memberikan cara baru untuk membantu berhenti merokok? Beberapa karakteristik sitokrom P450 manusia Terlibat dalam fase I metabolisme sejumlah besar xenobiotik, Terletak di retikulum endoplasma halus atau di mitokondria termasuk mungkin 50% dari obat yang digunakan secara klinis; (hormon steroidogenik). mereka dapat meningkatkan, menurunkan atau tidak Dalam beberapa kasus, produk mereka bersifat mutagenik atau mempengaruhi aktivitas berbagai obat. karsinogenik. Terlibat dalam metabolisme banyak senyawa endogen Banyak yang memiliki massa molekul sekitar 55 kDa. (misalnya, steroid). Banyak yang dapat diinduksi, yang mengakibatkan salah satu Semuanya adalah hemoprotein. penyebab interaksi obat. Seringkali menunjukkan spesifisitas substrat yang luas, Banyak yang dihambat oleh berbagai obat atau produk sehingga bekerja pada banyak senyawa; akibatnya, P450 yang metaboliknya, yang menjadi penyebab lain interaksi obat. berbeda dapat mengkatalisis pembentukan produk yang sama. Beberapa menunjukkan polimorfisme genetik, yang dapat Katalis yang sangat serbaguna, mungkin mengkatalisis sekitar mengakibatkan metabolisme obat yang tidak lazim. 60 jenis reaksi. Namun, pada dasarnya mereka mengkatalisis Aktivitas mereka dapat diubah dalam jaringan yang sakit reaksi yang melibatkan pengenalan satu atom oksigen ke (misalnya, sirosis), yang memengaruhi metabolisme obat. dalam substrat dan satu ke dalam air. Genotipe profil P450 pasien (misalnya, untuk mendeteksi Produk terhidroksilasi mereka lebih larut dalam air daripada polimorfismephisms) di masa depan dapat memungkinkan substrat lipofilik umumnya, memfasilitasi ekskresi. individualisasi obat terapi. Hati mengandung jumlah tertinggi, tetapi ditemukan di sebagian besar atau bahkan semua jaringan, termasuk usus kecil, otak, dan paru-paru. Phase 1 of Drugs Affecting Metabolism Drugs Class Cytochrome Subfamily Fibrate CYP3A4 Statin CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 Sulfonylurea CYP2C9 Thiazolidinedione CYP2C8, CYP3A4 Orlistat CYP3A4 Metiglinide CYP2C8, CYP3A4  Obat-obatan lainnya Pravastatin: degradasi kimiawi dalam lambung, hati (minimal). Metformin: Tidak berubah.  Fase 2 Menghasilkan senyawa polar yang larut dalam air 🡪 dapat dengan cepat dikeluarkan melalui urin atau empedu. Xenobiotik yang sangat hidrofobik akan bertahan dalam jaringan adiposa hampir tanpa batas waktu jika tidak diubah menjadi bentuk yang lebih polar. Dalam beberapa kasus, konjugasi dapat meningkatkan aktivitas biologis xenobiotik.  Glucuronidasi Xenobiotik diglukuronidasi dengan cara yang sama, menggunakan asam UDP-glukuronat. Dikatalisis oleh berbagai glukuronosiltransferase, yang terdapat dalam retikulum endoplasma dan sitosol. Molekul seperti 2-asetilaminofluorena (karsinogen), anilin, asam benzoat, meprobamat (obat penenang), fenol, dan banyak steroid diekskresikan sebagai glukuronida.  Glucuronidasi Glukuronida dapat terikat pada gugus oksigen, nitrogen, atau sulfur dari substrat. Glukuronidasi mungkin merupakan reaksi konjugasi yang paling sering terjadi.  Sulfasi Beberapa alkohol, arilamina, dan fenol tersulfasi. Donor sulfat dalam reaksi-reaksi ini dan reaksi biologis dan sulfasi lainnya (misalnya, sulfasi steroid, glikosaminoglikan, glikolipid, dan glikoprotein) adalah adenosin 3′-fosfat-5′- fosfosulfat (PAPS) - yang disebut sebagai “sulfat aktif”.  Konjugasi dengan Glutathione Glutathione S-transferase Glutathione tripeptida (γ-glutamylcysteinylglycine) 🡪 membentuk konjugat-S glutathione yang diekskresikan dalam urin dan empedu. Reaksi: R + GSH → R−S−G – R adalah senyawa elektrofilik  Konjugasi dengan Glutathione Empat kelas glutation S-transferase sitosol dan dua kelas enzim yang terikat membran mikrosom, serta kelas kappa yang berbeda secara struktural yang ditemukan di mitokondria dan peroksisom. Merupakan homo atau heterodimer dari setidaknya tujuh jenis subunit yang berbeda, dan subunit yang berbeda diinduksi oleh xenobiotik yang berbeda.  Karena glutation S-transferase juga mengikat sejumlah ligan yang bukan merupakan substrat, termasuk bilirubin, hormon steroid, dan beberapa karsinogen serta metabolitnya, maka kadang-kadang dikenal sebagai ligandin. Glutation S-transferase mengikat bilirubin di tempat yang berbeda dari tempat katalitik 🡪 mengangkutnya dari aliran darah ke hati, kemudian ke retikulum endoplasma untuk konjugasi dengan asam glukuronat, dan ekskresi di empedu.  Mengikat karsinogen menguasainya, sehingga mencegah aksi mereka pada DNA. Hati memiliki aktivitas glutation S-transferase yang sangat tinggi; secara in vitro, seluruh kumpulan glutation dapat habis dalam beberapa menit setelah terpapar substrat xenobiotik. Aktivitas glutation S-transferase diregulasi dalam banyak tumor, yang menyebabkan resistensi terhadap kemoterapi.  Konjugat glutation dapat diangkut keluar dari hati, di mana mereka adalah substrat untuk γ-glutamiltranspeptidase dan dipeptidase ekstraseluler. Konjugat-S sistein yang dihasilkan diambil oleh jaringan lain (terutama ginjal) dan diasetilasi-N untuk menghasilkan asam merkapturat (konjugat-S sistein N-asetil) yang diekskresikan dalam urin. Beberapa konjugat-S glutathione hati masuk ke dalam kanalikuli empedu, di mana mereka dipecah menjadi konjugat-S sistein yang kemudian dibawa ke hati untuk asetilasi-N, dan diekskresikan kembali dalam empedu..  Asetilasi Reaksi: X + Acetyl-CoA → Acetyl-X + CoA – X melambangkan xenobiotik. Asetil-CoA adalah donor asetil. Dikatalisis oleh asetiltransferase yang ada dalam sitosol berbagai jaringan, terutama hati.  Asetilasi Obat isoniazid, yang digunakan dalam pengobatan tuberkulosis, tunduk pada asetilasi. Polimorfisme asetiltransferase: asetilator lambat atau cepat. – Asetilator lambat lebih rentan terhadap efek toksik isoniazid karena obat bertahan lebih lama pada orang-orang ini.  Metilasi Dengan metiltransferase, menggunakan S-adenosilmetionin sebagai donor metil. Faktor-faktor yang Mempengaruhi Metabolisme Xenobiotik Spesies. Faktor genetik Umur Kelamin. Asupan xenobiotik. – Metabolit dari beberapa xenobiotik dapat menghambat atau merangsang aktivitas enzim yang memetabolisme xenobiotik 🡪 dapat mempengaruhi dosis obat tertentu yang diberikan kepada pasien. Faktor-faktor yang Mempengaruhi Metabolisme Factors Affecting Metabolism of Xenobiotics Xenobiotik Berbagai penyakit (misalnya, sirosis hati) dapat memengaruhi aktivitas enzim yang memetabolisme obat, dan terkadang memerlukan penyesuaian dosis berbagai obat untuk pasien dengan gangguan ini. GAMBAR 47-1 Skema yang disederhanakan yang menunjukkan bagaimana metabolisme xenobiotik dapat mengakibatkan cedera sel, kerusakan imunologis, atau kanker. Dalam hal ini, konversi xenobiotik menjadi metabolit reaktif dikatalisis oleh sitokrom P450, dan konversi metabolit reaktif (misalnya, epoksida) menjadi metabolit yang tidak beracun dikatalisis oleh GSH S-transferase atau epoksida hidrolase.