Toxicologie Samenvatting (2) PDF

Toxicologie week 1: - Toxicologie: is de leer der vergiften - Wat is een vergif: wat is eigenlijk geen vergif? Alle dingen zijn gif en niets is zonder gif. Alleen de dosis maakt uit dat een ding geen gif is. ➔ het draait om de dosis dosis i...

Toxicologie week 1: - Toxicologie: is de leer der vergiften - Wat is een vergif: wat is eigenlijk geen vergif? Alle dingen zijn gif en niets is zonder gif. Alleen de dosis maakt uit dat een ding geen gif is. ➔ het draait om de dosis dosis is allesbepalend en dus een het verschil tussen: o geen effect o therapeutisch effect (paracetamol) o gewenst niet therapeutisch effect (drugs) o ongewenste effecten (bijwerkingen) o dood ➔ Kennis van de dosis-effectrelatie is dan ook van belang voor interpretatie van bevindingen - KCI: oraal: 2,5 g/kg (suikerklontje) iv (inspuiten) 30 mg/kg (600.000x schadelijker dan oraal) - Maitotoxine: iv 50 ng/kg - Definitie: De wetenschappelijke studie van vergiften, hun oorsprong, hoe ze werken, hoe ze te analyseren zijn en hoe de bevindingen te interpreteren De toxicologie richt zich op de bestudering van de schadelijke effecten van stoffen op levende organismen, met als oogmerk de risico's van blootstelling aan deze stoffen voor mens, dier en milieu te schatten en ongewenste effecten te minimaliseren. - Vergiftiging: Een medisch of maatschappelijk onaanvaardbare situatie, waarin een mens is terecht gekomen, ten gevolge van een voor dat individu te hoge dosis van een exogene stof (stoffen in het menselijk lichaam die afkomstig zijn van een externe bron in de voeding of het milieu). Acute vergiftiging: o is het resultaat van een eenmalige, kort durende blootstelling van een mens of dier aan een giftige stof Blootstelling: o Mensen en dieren kunnen op verschillende manieren in aanraking komen met een stof, bijvoorbeeld via huid, oog, inademing of inname via de mond. Wanneer iemand in aanraking komt met een stof, wordt dit een blootstelling genoemd - Stoffen: Geneesmiddelen Drugs Planten Voeding Huishoudproducten Cosmetica Bestrijdingsmiddelen Industrieproducten - Waar kun je ermee in aanraking komen: Omgeving: o Milieu o Werk Consument: o Voeding o Geneesmiddelen o Drugs - Hoe krijg ik een stof binnen: Mond Neus Longen Rectaal/vaginaal Injectie Druppels (neus, oog, oor) - Ideale vergif 1: Smaakloos Reukloos Kleurloos Makkelijk oplosbaar Chemisch stabiel Sterk werkzaam Vertraagde werking - Ideale vergif 2: Niet te detecteren Exotisch Makkelijk te verkrijgen Imiteert/lijkt op een ziekte/aandoening Breekt af na de dood Kan rond een graf aangetroffen worden (arsenicum) - Forensische toxicologie: Alle aspecten van de toxicologie in relatie tot de wet - Aandachtsgebieden: Mogelijke vergiftigingen → Vaak postmortaal (na de dood) Gedrag onder invloed → Verkeer, geweld Drug facilitated crime → Date rape Workplace drug testing → doping - Wanneer doe je forensisch toxicologisch onderzoek: Vooraf door forensisch arts: screening Na een gerechtelijke sectie: o Als er geen lichamelijke aanwijzingen zijn Screening: verkeer Na geweld - Kunnen stoffen: de reden van overlijden zijn; hebben bijgedragen aan het overlijden; de toestand hebben beïnvloed; gedrag helpen verklaren? - Wanneer moet ik het verdacht vinden: Plotse dood bij een verder gezond persoon Poging om medisch onderzoek te voorkomen Vrienden/bekenden niet uitgenodigd tijdens het ziekbed “natuurlijke” ziekte die niet op behandeling reageert Overlijden zonder zichtbare sporen van geweld Geschiedenis van een schommelend ziekteverloop, slechter, beter, slechter Mysterieuze symptomen binnen een bepaalde groep Probeert iemand uit alle macht zaken weg te werken Iemand met kennis van vergiften in de buurt Een verzoek om geen autopsie uit te voeren Een verzoek voor een snelle crematie Probeert iemand een mogelijke doodsoorzaak te suggereren Een poging om het onderzoek te beïnvloeden - De drie fasen: Nadenken en verzamelen (Pre-analytische fase) Analytische fase Interpretatie en rapportage (Post-analytische fase) - Mogelijke zaken strafrecht: Onverwacht overlijden / Moord / Doodslag Zeden (date rape) o GHB o Flunitrazepam (vroeger Pohypnol) o Alcohol (meest gebruikt) Verkeer o Wegenverkeerswet Artikel 8 1e lid, onder invloed van een stof 2e lid, alcohol 0,5 mg/ml 3e lid, alcohol 0,2 mg/ml → Jonger dan 25 → Minder dan 5 jaar rijbewijs o Wet Luchtvaart o Scheepvaartverkeerswet o Spoorwegwet ➔ verboden een voertuig te besturen verkerend onder zodanige invloed van een stof dat je weet of redelijkerwijs moet weten dat het gebruik daarvan al dan niet in combinatie met het gebruik van een andere stof de rijvaardigheid kan verminderen en dat je niet tot behoorlijk besturen in staat moet worden geacht Afpersing (omethoaat, cyanide) - Niet alleen toxicologie: Kennis nodig van: Chemie: o analyse en eigenschappen van stofjes Bio-medische vakken: o fysiologie, pathologie, symptomen Farmacologie: leer van de geneesmiddelen o Farmacodynamiek: Wat doet een stof met het lichaam o Farmacokinetiek: Wat doet het lichaam met een stof Toxicologie week 2: Farmacodynamiek: - Wat doet de stof met het lichaam gewenste werking ongewenste werking: o bijwerkingen o intoxicatie o interactie met andere stofjes - Enzymen: zenuwgassen (enzymremmers) toxines (slangen) - Kanalen: Insecticiden Toxines (dierlijk) → tetrodotoxine (kogelvis) - Zenuwstelsel 1: Centraal Perifeer o Somatisch ➔ Bewuste aansturing van motoriek o Autonoom ➔ onbewuste processen, zoals aansturing hartslag, bloedruk ademhaling, lichaamstempratuur ➔ Sympatisch zenuwstelsel (actie) ➔ Parasympatisch zenuwstelsel (rust) - Zenuwstelsel 3: Het zenuwstelsel is een orgaansysteem bestaand uit een netwerk van speciale cellen: neuronen Neuronen coördineren acties van en geven signalen door tussen verschillende delen van het lichaam Signalen doorgeven van neuron naar neuron gaat met behulp van neurotransmitters over een synaps. De neurotransmitter heeft interactie met een receptor aan de andere kant van de synaps, waardoor via verschillende processen een signaal ontstaat. - Neurotransmitters 1: Geven signalen tussen zenuwcellen door, via een receptor in de synaps Verschillende receptoren geven verschillende signalen aan het lichaam. Stoffen kunnen dit proces op verschillende manieren beïnvloeden o Aan receptor zelf o Zorgen voor toename in neurotransmitters o Blokkeren receptor - Neurotransmissie: - Receptoren: - Neurotransmitters 2: Monoamines: o Dopamine, (Nor) adrenaline, serotonine, histamine Aminozuren: o GABA, Glutamaat Peptides: o Endorfines, oxytocine Acetylcholine - Neurotransmitters 3: Adrenerge receptoren o α receptoren onderverdeeld in α1 → α1 3 subtypes: α1A, α1B, α1D α2 → α2 3 subtypes: α2A, α2B, α2C - β receptoren onderverdeeld in β1 β2 β3 - Agonist vs antagonist Agonist: o Stof zorgt voor zelfde reactie met receptor als de neurotransmitter Antagonist: o Stof heeft wel interactie met receptor maar er treedt geen effect op. o Gaat effect van agonist tegen: soms handig als medicatie bij overdosis ➔ Naloxon tegen morfine ➔ Flumazenil tegen benzodiazepines - Agonist – direct vs indirect Direct: o stof werkt net als neurotransmitter (NT), direct op receptor (Direct-acting agonist) Indirect: o stof zorgt extra vrijkomen NT (releaser) o stof voorkomt heropname NT (Reuptake Inhibitor) o stof remt afbraak NT - Reversibel: laat makkelijk weer los - Irreversibel: vormt stabiele binding met receptor - Competitief: strijd om dezelfde plek op een receptor - Non-competitief: bindt op andere plek aan de receptor dan de NT - Hoge dosis agonist kan een competitieve antagonist verdringen - Dopamine: - → rol in motivatie, vrijwillig bewegen, beloning, slaap, leren etc. - → receptoren : D1 – D5 - → te grote activiteit: paranoia, psychose - → verminderde activiteit: Parkinson - Drugs en dopamineniveau: - Noradrenaline (lijkt heel erg op structuur dopamine, 1 OH-groep meer): Rol in opwinding, aandacht, cognitief functioneren, stress Te weinig noradrenaline: o depressief Teveel aan noradrenaline: o euforisch, gespannen, angstig of opgewonden - Serotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT): Zowel in CNS als maag-darm kanaal Rol in stemming/gemoedstoestand, eetlust, slaap, geheugen etc. Veel verschillende receptoren Verminderde activiteit: depressie Bekende medicatie: SSRI’s [selective serotonin reuptake inhibitors]; geven een verhoogde concentratie serotonine in de synaps MDMA (XTC) maakt serotonine vrij uit blaasjes - GABA (Gamma-Aminoboter zuur): Voornaamste remmende neurotransmitter Reguleert de rust in het systeem, slaap GABA receptoren: GABAA en GABAB Aangrijpingspunt voor meerdere stofjes: benzodiazepines, barbituraten, alcohol, GHB - Acetylcholine: Centrale rol bij geheugen, bewegen (tegenhanger van dopamine) Perifeer: o Hoofdrol in de parasympathicus o Rol in ganglia o Rol bij overgang van zenuw naar spier Begrippen: - Dosis-werkings relatie: je hebt het nodig om te werken (meer dosis zorgt voor betere effectiviteit, maar na een bepaalde hoeveelheid wordt de toxische dosis groter) → verschil per individu (leeftijd, gewicht, sekse, dieet, ras, ziekte, trauma, etc.) acuut vs chronisch drug – drug interacties - Effectiviteit: hoe goed kan de stof voor het gewenste effect zorgen - Potentie: hoeveel van de stof is nodig voor het gewenste effect morfine en heroïne gelijk effectiviteit, maar heroïne potenter - Synergie: als 2 stoffen elkaar versterken (1+1=4) - Tolerantie: het lichaam kan tolerantie opbouwen tegen de effecten van een stof gevolg: meer nodig voor zelfde resultaat (minder effectief)  - Afhankelijkheid (verslaving): de lichamelijke en/of psychologische drang om een stof (drug) Om zo de positieve psychische effecten hiervan te ervaren en/of Om vervelende effecten van onthouding te vermijden Organen: - Zenuwstelsel: - Hart/circulatie, nieren: Cocaïne Amfetamine Slangengif Digitalis / digoxine - Nieren: Metalen Aristolochia zuur Melamine Geneesmiddelen, o.a. o Antibiotica o Cytostatica - Longen/ademhaling: Zenuwgassen Tabak CO Cyanide - Maagdarmkanaal: Arsenicum Choleratoxine Laxeermiddelen - Lever: Paddenstoelen Paracetamol Alcohol - Spieren: Botox Toxicologie week 3: Farmacokinetiek - Wat doet het lichaam met de stof - Lotgevallen van een stof (LADME): Vrijzetting → Liberation Opname → Absorption Verdeling → Distribution Omzetting → Metabolism Uitscheiding → Excretion - Absorptie: Actief transport: o Gaat van een lage naar hoge concentratie o Kost energie (ATP) Passief transport: o Gaat van een hoge naar lage concentratie o Kost geen energie ➔ Diffusie waarbij deeltjes zich verplaatsen ➔ Osmose waarbij water zich verplaatst - Bio-availability (biologische beschikbaarheid): De hoeveelheid geabsorbeerde stof t.o.v. de hoeveelheid toegediende stof o Maximaal (100%) bij direct spuiten in de bloedbaan o Via andere routes minder (incomplete absorptie en first-pass metabolisme) - Bio-availability 2: Oplosbaarheid: o stoffen moeten in oplossing zijn om in het bloed te kunnen komen Concentratie o diffusie is sterker/sneller als het concentratieverschil groter is Oppervlakte: o groot oppervlak voor absorptie in dunne darm vs maag Bloedtoevoer: o toegenomen bloedflow betekent snellere absorptie pH: o bepaald met de pKa de ionisatiegraad van het molecuul en daarmee lipofiliciteit o Sterker lipofiel (niet geïoniseerd), makkelijker door membraan heen, snellere absorptie - Distributie: Verdelen van een stof over het lichaam o van bloed naar weefsels (organen) Snel naar goed doorbloede weefsels: o hart, lever, nieren, hersenen Later in spieren en vet o Maar ook: haar, bot, nagels Vetoplosbaarheid: o gunstig om in weefsels te komen o molecuulstructuur en pH ook hier een rol Distributie kan verhinderd worden door plasma-eiwitten waar stofjes aan binden: o met name albumine Alleen ongebonden moleculen kunnen in je bloed komen Verschillende stofjes hebben verschillende eiwitbinding - Bloed hersen barrière: Drugs hebben een belangrijk deel van hun werking in de hersenen Om daar te komen moeten ze door de ‘bloed-hersen barrière’ heen Voor lipofiele stoffen veel makkelijker dan voor wateroplosbare en polaire stofjes Dit verklaart waarom heroïne sneller werkt dan het sterk gelijkende morfine. - Verdelingsvolume: Stoffen verdelen zich over alleen lichaamswater of over hele lichaam (hydrofiel vs lipofiel) Verdelingsgraad (Vd) = de hoeveelheid vloeistof waarin een dosis van een stof verdeeld zou zijn als de totale dosis in het bloed was gebleven. Vd = D/c o Vd = verdelingsgraad (l/kg) o D = dosis (mg/kg) o c = bloedconcentratie (mg/l) Stof voornamelijk in bloed: kleine Vd Hoe groter Vd, hoe lager de plasmaconcentratie - Metabolisme: Omzetten van een stof in het lichaam Enzymen zetten stof om in een meer wateroplosbare stof → metaboliet Primaire plaats voor enzymatische activiteit: lever Maar ook: nier, long, maag-darmstelsel, bloed - Metabole omzettingen leiden tot 4 mogelijke routes: 1. Actieve stof → inactieve metaboliet 2. Actieve stof → actieve metaboliet 3. Inactieve stof (prodrug) → actieve metaboliet (prazepam→ nordazepam) 4. Actieve stof → schadelijke metaboliet (biotoxificatie) - Metabolisme kent 2 fases: Fase 1: enzymatische verandering van een functionele groep o van een lipofiele stof naar een meer polaire stof (beter oplosbaar in water) o voorbeelden van omzettingen: ➔ oxidatie (cytochroom P450) o Cytochroom P450 → familie van circa 50.000 verschillende eiwitten o P450-enzymen kunnen selectief door stofjes extra geactiveerd of geremd worden o Risico: vooral bij gelijktijdig gebruik van meerdere soorten stoffen Activering kan de therapeutische werking van een andere stof verminderen Remming kan bij gelijke dosis ineens toxische waardes opleveren o Controle in de apotheek op meerdere geneesmiddelen tegelijk is van groot belang ➔ reductie ➔ hydroxylering (P450) ➔ hydrolyse (ester, amide) ➔ N-dealkylering en O-dealkylering (beide P450) ➔ Demethylering [-CH3 = nor] (P450) ➔ deacetylering Fase 2: conjugatiereactie o koppelen van metaboliet aan lichaamseigen stof o Nieuw gevormde stof is polairder, dus beter wateroplosbaar o Conjugatie met: → glucuronide → glutathion → sulfaat o glucuronidering → belangrijke conjugatiereactie o Uridine difosfaat-glucuronzuur reageert met hydroxyl of aminogroepen o Glucuronide conjugaten doorgaans inactief o Uitzondering morfine-6-glucuronide, meer pijnstillend dan morfine zelf o Wordt meestal, maar niet altijd, voorafgegaan door fase I - Eliminatie: Uiteindelijk moeten de lichaamsvreemde stoffen het lichaam weer uit Door metabolisme beter wateroplosbaar gemaakt Uitscheiding via: o nieren (urine) o lever, gal, maag-darmkanaal o longen (vluchtige stoffen) o ook via speeksel, zweet en tranen Gedurende dit proces is reabsorptie mogelijk Niet alles wordt uitgescheiden o ingebouwd in haar, nagels o opgeslagen in nieren → bioaccumulatie - Factoren: van invloed op farmacokinetiek: o Leeftijd o Geslacht o Genetica o Gezondheid/ziekte ➔ Lever- / nierfunctie o Voeding o Andere stoffen - Halfwaardetijd: De halfwaardetijd van een stof is de tijdsduur waarin de plasmaconcentratie in waarde halveert (in bijv. uren) ‘Rule of thumb’: na 5x de halfwaardetijd is stof zo goed als uit het bloed verdwenen Op gezette tijden innemen kan tot ‘steady state’ concentratie leiden - Kinetiek in woorden: Afbraak op 2 manieren beschreven: o Nulde orde kinetiek: een constante hoeveelheid stof wordt afgebroken per tijdseenheid (bijv. alcohol) o Eerste orde kinetiek: een constante fractie stof wordt afgebroken per tijdseenheid (morfine) - Rekenen aan alcohol: Met de Widmark-formule is het mogelijk bloed-alcohol gehaltes te voorspellen/controleren Betrouwbaarheid beperkt door aannames en gemiddelde waardes - Rekening houden met: Hoeveelheid geconsumeerd (en met welk percentage) Ditributievolume van de alcohol en gewicht van de betrokkene Dichtheid van ethanol Gemiddelde eliminatiesnelheid Het verschil in distributievolume (Vd) tussen mannen en vrouwen werd voor het eerst door Widmark gedefinieerd - Rekenen aan alcohol: BAG (BloedAlcoholGehalte) Gemiddelde eliminatie van alcohol: o Man: 0,015 g/dl/h = 0,15 mg/ml/h o Vrouw: 0,018 g/dl/h = 0,18 mg/ml/h Gemiddeld distributievolume (Vd) van alcohol: o Mannen: 0,70 L/kg (0,62 – 0,79) o Vrouwen: 0,60 L/kg (0,46 – 0,86) → Vd = D / C Vd = volume of distribution (L/kg) D = dosis (= aantal glazen * (aantal ml * % alcohol) *0,80) C = concentratie in bloed → D/Vd = D/(Vd * lichaamsgewicht) Toxicologie week 4: monsters en analyse - Wat wil ik aantonen/bewijzen: Actueel gebruik o Middelen in het verkeer → ethanol o Doping Vergiftiging o Acuut (iemand spuit iets in → makkelijk aan te tonen) o Chronisch (lastiger aan te tonen) - Detectietijden (stofafhankelijk): - Detectietijden (stofafhankelijk): - Wie of wat Slachtoffer Verdachte Voorwerp o Welk materiaal → oogvocht, urine, haar, bloed - Welk materiaal Bloed, plasma, serum (= plasma – stollingsfactoren) o Postmortaal (femoraal → uit dijader) Urine Speeksel (bv. Verkeer) Adem Haar Glasvocht Nagels Zweet Huid → diabetes patiënt, naaldingang Neusvocht Oorsmeer Tranen Botten Organen (lever) - Hoe wordt het aangeleverd: Bloed/urine (punctie) wordt afgenomen door een arts Aangeleverd in buizen of urinepotje met: o Koeling (remt vorming en ontleding van stoffen) o Conserveermiddel (remt groei micro-organismen → Veel gebruikt: natriumfluoride of kaliumoxalaat (voorkomen glucoseafbraak) o Antistollingsmiddel (remt stolling van bloed) → veel gebruikt: heparine - Monstervoorbewerking: Voor je gaat analyseren eerst de stoffen van interesse uit de matrix halen: o Extractie o Indampen o Deconjugatie o Precipitatie (eiwit) - Extractie: Headspace o Vluchtigheid o Alleen praktisch toepasbaar voor vluchtige componenten, zoals alcohol LLE o Liquid-liquid extraction (vloeistof-vloeistof) o Veel voorkomende, bewerkelijke doorgaans voor verdere analyse met GC of HPLC o Oplosbaarheid veranderen naar meer affiniteit voor organische laag o Sterk afhankelijk van moleculaire eigenschappen als lipofiliciteit, pKa, zuur/base e.d. SPE o Solid-phase extraction (vaste stof extractie) o Op basis van interacties met gekozen SPE-kolom o Veel voorkomende, bewerkelijke methode o Scheiding met behulp van kolommetjes met pakking o Keuze type kolom afhankelijk van te analyseren componenten - Extractie: Enkelvoudig vs meervoudig Terugextractie (weer terug naar waterig systeem) Extractierendement (hoe effectief is mijn methode) - Vaste matrix: Extractie is niet mogelijk Heo te handelen: o Mechanisch klein maken van het monster (bv kogeltjes en schudden) o Methanol toevoegen om stoffen in op te lossen Haar: o Pluk/streng, gebundeld met draad of tape o afgeknipt bij de hoofdhuid o Dikte potlood o droog bewaren/versturen (envelop) o Segmenteren geeft tijdsverloop, 1 cm ≈ 1 maand - Indampen: Wanneer hele lage concentraties of alsnog ongewenst oplosmiddel: Indampen onder een continue stikstofstroom o Stikstofgas blaast verdampte oplosmiddel weg o weinig reactief (inert), dus geen reactie met analiet Oplosmiddel verminderen = verhogen concentratie Oplosmiddel helemaal weg, mogelijkheid restanten op te lossen in ander oplosmiddel - Deconjugatie: Geconjugeerde groep aan het molecuul verwijderen door toevoegen enzymen Bijvoorbeeld: β-glucuronidase -> katalyseert de volgende reactie: R-glucuronide + H2O glucuronzuur + R-OH - Eiwitprecipitatie: Eiwitten neerslaan kan op verschillende manieren: o Organische oplosmiddelen: ➔ Aceton, acetonitril, methanol (vortexen, centrifugeren) o Trichloroazijnzuur o 5-Sulfosalicylzuur o Perchloorzuur o Zinksulfaat in methanol o Uitzouten -> gebruik van verschillende zouten Oplosbaarheid van eiwitten verlaagd o Nadeel: forensisch interessante eiwitten worden ook verwijderd (bv. insuline) Moleculen kunnen in de geklonterde eiwitten vast komen te zitten o Deels terug te winnen door wassen met heet water of heet verdund zoutzuur - Analyse: Gericht o Aanwijzingen voor CO (huid is roze) o Geur van bittere amandelen o Aangetroffen middelen o Parafernalia (= dingen die je rondom drugs kan gebruiken, dingen die duiden op een bepaald gebruik → crackpijp Screenen Systematisch toxicologische analyse - Intermezzo: Hoeveel stoffen denk je dat er zijn - Screening 1: Alcohol in verkeer Spottesten (o.a. kleurtest) zijn mogelijk (denk aan aangetroffen drugs) Screening binnen toxicologisch onderzoek voornamelijk immunoassays o biochemische testen gebaseerd op het binden van een antilichaam aan een antigeen o hoge gevoeligheid, maar geen hoge specificiteit → vaak screenen voor drugsgroep en niet specifiek middel o Urine beste matrix voor immunoassays → Vaak wel verdunning nodig o Bloed kan, bij voorkeur na eiwitprecipitatie Meest voorkomende immunoassays: o Enzyme multiplied immunoassay (EMIT) o Enzyme linked immunoassay (ELISA) o Fluorescence polarization immunoassay (FPIA) - Alcohol: bloed vs adem: Omrekenfactor: 2300 - Systematische toxicoloische analyse: Ook wel: Systematische toxicolische identificatie procedure o Screening o Identificatie en bevestiging o Kwantificatie o Interpretatie - Analyse 1: Alle verdachte samples zullen bevestigd en eventueel kwantitatief bepaald moeren worden Voornaamste technieken: o Gaschromatografie (GC) (denk ook aan derivatisering) o Vloeistofchromatografie (HPLC/UPLC) Eventueel: o TLC o CE (capillaire electroforese) Detectie middels: o MS (MSn ) (voor onbekenden) o FID (voor bekenden) o DAD (UV) (voor onbekenden) Eventueel: o FTIR (detectie) Bij identificatie wordt vaak MS als detector gebruikt (al dan niet in SIM-mode: targeted screening) Data worden dan vergeleken met referenties van de zuivere stoffen Voor een positieve identificatie moet er een overeenkomende retentietijd met referentie zijn en een gelijk massaspectrum (als referentie en/of bibliotheek) - Op zoek naar: Geneesmiddelen Drugs Pesticiden (chemisch bestrijdingsmiddel) - Wat mis je: - Kwantificatie: Na identificatie kan kwalificatie volgen: o Kalibratiereeksen en kalibratiecurve o Blanco’s o Interne standaarden o Positieve/negatieve controles - Forensische laboratoria Kwaliteitscontrole ISO 17025 o Werkvoorschriften (SOP) o Analyseprotocol o Referentiemateriaal (ingekocht) o Ringonderzoeken (vind ik in alle labs hetzelfde resultaat, vergelijken van labs) o Kwalificatie apparatuur o Validatie van methodes o Documentatie o Accreditatie (De erkenning door een gezaghebbende organisatie dat een andere organisatie of persoon competent is om een bepaalde taak uit te voeren) o Veiligheid  Toxicologie week 5: Interpretatie en casuïstiek - Roze lichaam → koolmonoxide - Banden onder nagels → arsenium - Postmortale veranderingen 1: False premise o Bloed level van drugs blijft gelijk Realiteit: o Drugs niveau gaat omhoog na de dood - Postmortale veranderingen 2: Postmortale alcoholvorming: o Gebruik glasvocht - Meten = weten: Soms volstaat 1 meting: o Verkeer (limiet) o Geweld onder invloed (limiet) o Doping (aanwezig of niet) Maar voor interpretatie is het meestal: o Één meting is geen meting - Interpretatie en rapportage: Wat zeggen deze resultaten Kan ik de gestelde vragen beantwoorden Hoe zeker ben ik van mijn zaak - Metabolisme: langzaam of snel - Metabolisme atracurium: Pijlgif - Perfect Murder weapon: Zenuwgas: succinylcholine Effect op spieren (spierverslapper) - Nieuwe psycho-actieve stoffen: - Dr. Edmond-Désiré Couty de la Pommerais: 1859 start homeopatische praktijk Te weinig inkomsten ➔ Gokker, drinker, womanizer Trouwt, schoonmoeder wantrouwend Uitnodiging voor diner Wordt ziek en overlijdt 1863, wederom in schulden Minnares Madame de Pauw Lijdt aan mysterieuze ziekte en overlijdt → Braken, buikpijn, onregelmatige hartslag Claimt wederom verzekeringspremie - Auguste Ambroise Tardieu Arts en forensisch specialist ➔ Forensische geneeskunde en toxicologie Extract van de organen van de overledene Geïnjecteerd bij hond Hond begint te braken en heeft een onregelmatige hartslag (gelijkend op slachtoffer) Indicatie voor vergiftiging Uit braaksel van hond wordt digoxine geëxtraheerd De la Pommerais ter dood veroordeeld - Georgi Markov Bulgaarse schrijver, 49 jaar Dissident (is een individu dat zich verzet tegen de overheersende opvattingen of beleidslijnen op politiek, religieus of sociaal gebied) en gevlucht Woont in Londen 7 september 1978, bushalte Voelt scherpe pijn in dijbeen Man met paraplu Rood, ontstoken, gezwollen plek Zwak, misselijk, braken, koorts Opname in ziekenhuis Lijkt op septische shock 11 september 1978 overleden Post-mortem o Sectie o Op plaats van zwelling klein stukje metaal o Mengsel van platina en iridium (SEM) o Nauwelijks zichtbaar op röntgenfoto o 1,54 mm doorsnee o Twee gaatjes 0,34 mm o Totaal volume gaatjes 0,4 microliter Wat kan het zijn o Geen anorganisch gif o Geen nicotine o Geen zenuwgas o Radio-actief middel? o Biotoxine? o Na eliminatie: Ricine o Injectie bij varken o Binnen 24 uur dood o Vergelijkbare symptomen - Wonderboon (ricine) Ricine, eiwitmolecuul LD50 0,1 mcg/kg (100 ng/kg) Bindt aan celmembraan Blokkeert essentiële enzymen Cel sterft - Coniine: (R)-enantiomer is meer biologisch bindt aan en stimuleert de neuromusculaire nicotine receptor depolarisatie resulteert in nicotinerge toxiciteit blijft aan de receptor gebonden, de zenuw blijft gedepolatiseerd, en raakt daardoor geïnactiveerd resultaat: verlamming, vergelijkbaar met succinylcholine symptomen treden binnen een half uur op maar het kan enige uren duren voordat de dood intreedt centrale zenuwstelsel niet aangedaan, person blijft bij bewustzijn doodsoorzaak: gebrek aan zuurstof voor hart en hersenen LD50 racemaat 8 mg per kilogram iv muis - Insuline: Polypeptidehormoon o Afkomstig uit de pancreas o Uitgescheiden met C-peptide o Reguleert bloedglucose Indien te hoog, insuline-afgifte o Spieren en lever nemen glucose op Overdosering geeft een te laag bloedglucose o Gevolg: sufheid, hartritme ↑ Toediening per injectie of inhalatie Laag C-peptide o Indicatief voor exogene toediening Lastig te meten o Lispro insuline o Lysine (29) en proline (28) omgewisseld o Gelijk Mw, alleen andere metabolieten (MS) - Insuline 3: Overdosering bij gezond persoon o Hoge dosering nodig o Pas na 24 uur, tenzij er ook alcohol in het spel is Vaak meerdere pogingen Let op voorgeschiedenis (ziekenhuisopnames) Meerdere slachtoffers Let op aanwezige voorwerpen - Heroïne: 2x zo sterk als morfine Werkt sneller In lichaam omgezet in morfine Metaboliet 6-mono-acetylmorfine Toxicologie week 6: dempende middelen I - Psycho-actieve stoffen (drugs) Psychodepressiva (dempende stoffen) Psychostimulantia (stimulerende stoffen) Psychedelica (bewustzijnsbeïnvloedende stoffen) - Psychodepressiva: (dempende middelen, downers) Ethanol o Is een drinkbare alcohol (C2H5OH of EtOH) o Meest voorkomende stof in de forensische toxicologie o Formaat van drankje doorgaans gerelateerd aan het percentage alcohol in het drankje (bv. je krijgt Whiskey niet in bierglas) GHB o Geneeskunde: → narcolepsie o Recreatief: → Bodybuildig → Om uppers te dempen → Sexueel o Crimineel → Date rape drug Door de jaren heen gegroeid in populariteit: ➔ Relaief lage prijzen ➔ Wegblijven van de alcohol-kater ➔ Vergelijkbaar effect met dronkenschap o Gevaren sterk onderschat Zeer verslavend, extreem moeilijk afkicken ➔ Korte halfwaardetijd Dosering komt heel nauw ➔ Klein verschil tussen fijn gevoel en out gaan Combinatie met alcohol extra gevaarlijk ➔ Dubbele dekking Opioïden Benzodiazepines Gebruik: o Geneeskunde → slaapmiddelen → kalmeringsmiddelen → pijnstillers → narcolepsie → antidotum (tegengif) o Recreatief - Psychostimulantia (stimulerende stoffen, uppers) Amfetamines Cathinonen Cocaïne - Psychodelica (bewustzijnsbeïnvloedende stoffen): Cannabis Paddo’s LSD - Farmacodynamiek 1: GABA: o Ethanol heeft interactie met de GABA-A-receptor o Met als gevolg een ‘rem’ op de cel activiteit (versterkt endogeen GABA) GLUTAMAAT o Ethanol heeft ook interactie met de NMDA-receptor o Neurotransmitter kan niet op de receptor (antagonist) o En nog een ‘rem’ op de cel activiteit NB Glutamaat o Meest voorkomende neurotransmitter o Werkt op de NMDA-receptor o Werkt stimulerend (exciterend) op andere zenuwcellen o Betrokken bij veel aspecten van ‘normaal functioneren’ van het brein als besluiten, leren, onthouden e.d. - Farmacodynamiek 2: GABA effectiever op receptor Meer Cl- ionen door sterkere rem van activiteit - Demping CZS 1 Dempen van signalen o Bij lage concentraties eerst de meer complexe breinfuncties o Bij hogere concentraties simpelere en meer ‘basis’ functies o Bij te hoge concentraties zelfs onderdrukking van de ademhalingsimpulsen met coma en zelfs de dood als gevolg (vanaf ± 4,5 promille) ➔ Ervaring van eerst ‘losser’ worden, wordt veroorzaakt door het verzwakken van remmende processen. - Demping CZS 2: Toch worden geregeld mensen aangehouden met promillages ruimschoots boven de 4.5 promille Aanwijzing voor gewenning/chronisch gebruik Tolerantie bij veelvuldig gebruik door: o Sneller metabolisme o Leren en ervaring compenseren voor de effecten Chronisch gebruik kan blijvende schade veroorzaken: o In het brein (bv afname aantal receptoren) o In de lever (te druk bezig met alcohol afbraak, waardoor andere processen afnemen) - Demping CZS 3: Versterken van effect van andere CZS-dempers: o GHB o Benzodiazepines o Opioiden o Barbituraten ➔ Voorzichtigheid geboden ➔ Verzwakken van effect van CZS stimulantia - Absorptie 1: Na orale inname o Via diffusie uit maag en dunne darm het bloed in Maar ook via huid, inhalen, injectie Oog (eyeballing) - Absorptie 2: Sneller door combinatie met bepaalde typen drank bv. Prik (koolzuurhoudend of suiker o rum-cola sneller dan pure rum Vertraging door vettere of olieachtige drankjes o Melk innemen voordat je gaat slapen Optimaal bij concentraties tussen 10-35% o Daaronder is de concentratiegradient laag ➔ Slechte diffusie o Daarboven ontstaat irritatie aan slijmvlies van de maag ➔ Vertraagde opname - Absorptie 3: absorptiesnelheid ook afhankelijk van hoeveel er is gegeten o sneller op lege maag o piekconcentratie eerder bereikt o piek hoger - Distributie 1: na absorptie gaat de ethanol via: o lever, rechterkant hart, longen, linkerkant hart en vervolgens lichaam in de combinatie van de vluchtigheid van alcohol en de passage langs de longen maakt de blaastest mogelijk ➔ concentratie in de damp [adem] evenredig met concentratie in de vloeistof [bloed] de alcohol komt in vrijwel al het weefsel van het lichaam, maar is vooral afhankelijk van het watergehalte: o hoe hoger, hoe meer alcohol - Distributie 2: Gemiddeld % van het totale lichaamsgewicht aan water: ➔ Man: 68% ➔ Vrouw: 55% Gevolg: o bij vrouwen zal ethanol in een kleiner volume oplossen en eerder leiden tot hogere concentraties dan bij mannen van gelijk gewicht (kleiner distributievolume voor vrouw) o bij twee mannen van verschillend gewicht, zal de zwaardere meer water hebben en dus een lagere ethanolconcentratie - metabolisme 2: metabolisme vooral in de lever reactie wordt gefaciliteerd door: o ADH (alcohol dehydrogenase) in het cytosol o ALDH (acetaldehyde dehydrogenase) in de mitochandria ➔ NAD nodig als cofactor ➔ ‘kater’ wordt veroorzaakt door acetaldehyde - metabolisme 3: Sommige mensen hebben minder actieve vormen van de enzymen, wat leidt tot langzamere afname van de concentratie Alcoholisten hebben vaak grotere aantallen van deze enzymen - uitscheiding: 5-10% van ethanol wordt onveranderd uitgescheiden via urine Ook uitscheiding via adem en zweet Metabolieten in haar te vinden Bij verhoogde concentraties (sociaal niveau) ➔ 0e orde kinetiek Bij lage concentraties wordt dit 1e orde kinetiek - Rekenen aan alcohol – Widmark: Gemiddelde Vd Gemiddelde afbraaksnelheid (chronisch gebruiker?) C = piekconcentratie in de berekening (absorptiestatus?) Alles in 1x geconsumeerd Volle / lege maag Percentage en volume van de drankjes Persoonlijke omstandigheden (ziekte?) Etc. - Rekenen aan alcohol: Bloed vs. Serum: o Volbloed heeft minder water door de aanwezigheid van rode bloedcellen, dus hogere concentratie in serum o Omrekenen met hematocrietwaarde (ratio van het volume rode bloedcellen tot het totale bloedvolume) o ‘omrekenfactoren’ bestaan voor meerdere soorten monsters (oogvocht, speeksel, urine, lever etc.), maar de foutenmarge is moeilijk in te schatten ➔ rekening mee houden bij interpretatie - Alcohol screening Kan met kleurreactie Bij ‘human performance’ wordt anders gescreend: o de blaastest De alcoholbepaling is in de wet beschreven Techniek gebaseerd op: o Infraroodspectroscopie o Electrochemische detectie - Analyse: HS-GS-FID Maakt gebruik van de vluchtige eigenschappen van het molecuul Meestal n-propanol als interne standaard ➔ geen sterke identificerende techniek (alleen retentietijd) ➔ Daarom doet het NFI als extra controlestap de analyse tweemaal: ➔ verschillende kolommen (verschil in stationaire fase) ➔ beide moeten overeenkomen met referentie (standaard) - Alcoholen: Methanol o Methanol, klein verschil in structuur, groot verschil in toxiciteit o Kan tot blindheid leiden o Spiritus (aanmaak) Propanol o Lab (referentie) Isopropanol o Desinfecteren Ethyleenglycol o Antivries Propyleenglycol o Hulpstof (levensmiddelen, geneesmiddelen) - GHB: Gebruik: Geneeskunde: o Narcolepsie Recreatief o Bodybuilding o Om uppers te dempen o Sexueel Crimineel o Date rape drug ➔ Door de jaren heen gegroeid in populariteit: relatief lage prijs wegblijven van de alcohol-kater vergelijkbaar effect met dronkenschap ➔ Zeer verslavend, extreem moeilijk afkicken Korte halfwaardetijd Dosering komt heel nauw klein verschil tussen fijn gevoel en out gaan Combinatie met alcohol extra gevaarlijk Dubbele demping - Farmacodynamiek: In de basis is GHB geen vreemd stofje: o Endogeen, komt voor in ons centraal zenuwstelsel o → rekening houden met analyse o Metaboliet van de neurotransmitter GABA o Werkt als agonist op o → GHB-receptor o → GABA-B-receptor ➔ Indirecte veinvloeding dopamine niveaus - Farmacokinetiek 1: Snel opgenomen via maag-darmkanaal Extra snel op een lege maag (net als alcohol) Ondanks polariteit in staat om gemakkelijk door de BBB te komen Halfwaardetijd: 20-60 min ➔ Dit betekent binnen enkele uren uit het systeem - Farmacokinetiek: Piekplasmaconcentratie: 20-45 min Ondetecteerbaar in plasma na: 6-8 uur Piekurineconcentratie: 4 uur Ondetecteerbaar in urine na: 10-12 uur - Analyse: Via LLE of SPE uit biologisch monster In urine veelal met glucurongroep Voor analyse er af ➔ Meestal LC met MS ➔ GC mogelijk ➔ Lastig te detecteren (polair) ➔ Derivatisering nodig Toxicologie week 7: Verdovende middelen II - Receptor GHB: GABA - Opium: Extract uit slaapbol van papaver somniferum L - Opiaat: Alkaloiden uit opium: morfine, Codeïne (methyl-morfine), Semisynthetische: heroine, oxycodone, hydromorfon - Opioïde: Stof met morfine-achtige werking Lichaamseigen: endorfine Synthetisch: methadon, fentafenyl, tramadol - Toepassing: Medisch: o Pijnbestrijding: postoperatief, chronische pijn o Hoestonderdrukking o Bij diarree o Als alternatief bij verslaafden Recreatief - Werking 1: Opioide receptoren: o Mu o Kappa o Delta Waar: hersenen, maagdarmkanaal Hoe: o Remt vrijkomen GABA o Minder Cl-ionen cel in o Meer vrijkomen dopamine (euforie) - Opioide receptoren: - Werking 2: Elke receptor draagt bij aan centraal depresssieve effect Meeste effect door agonistische werking op mu Maagdarmkanaal: verstopping Bij afkicken: diarree - Effecten: Suf/slaperig Euforie Kleine pupillen (miosis, pinpoint) Langzamer ademen Fysieke afhankelijkheid - Kinetiek 1: Hoe krijg je het binnen: o Injectie o Inhaleren o Roken o Oraal o Door huid o Rectaal Absorptie en distributie: o Verschil per stof gebaseerd op oplosbaarheid o Heroine (ester) sneller dan morfine (alcohol) - Kinetiek 2: Metabolisme: o Sommige stofjes snel fase I metabolisme: ➔ Oxitatie ➔ Hydroxylering ➔ O-dementhylering ➔ N-dementhylering (‘nor’) Fase II: o Conjugatie met glucuronide of sulfaat Uitscheiding voornamelijk via urine - Metabolisme codeïne: Normaal: o 80% naar norcodeïne via CYP3A4 route o 10% naar morfine Mensen met zeer snelle CYP2D6 route (genetisch) o Hoger percentage morfine o Kans op overlijden Casus: moeder 60 mg codeïne per dag o Via borstvoeding aan baby o Baby overlijdt na 11 dagen aan overdosis morfine ➔ Belangrijk - Morfine is amfoteer, let op bij extracties - Morfine in urine na gebruik van: heroïne, codeïne, morfine - Belangrijk te weten of iemand na een ongeluk morfine heeft toegediend gekregen→ dus niet gebruikt - Verhouding onveranderde drug vs. Totaal kan iets zeggen over moment van gebruik Bij overdosis veel onveranderde drug, weinig metabolieten - Fentanyl: Oorspronkelijk: injectie om iemand slaperig te maken - Fentalogs: - Werking: tramadol racemisch mengsel Beide enantiomeren dragen bij aan de werking (+)-tramadol μ opioid receptor agonist metaboliet (+)-O-desmethyl-tramadol (M1) μ opioid receptor agonist (+)-tramadol remt serotonine heropname (-)-tramadol remt noradrenaline heropname - Nieuwe syntetische opioiden: AH-7921 U-47700 MT-45 - Nitazenen: 500x sterker dan morfine Nieuw op de markt Ethonitazeen (verboden) Leid tot doden - Analyse: Screening met immuno assays Via LLE of SPE uit biologisch monster In urine veelal met glucurongroep Voor analyse er af LC meestal met MS, maar ook EC of FID  GC-MS mogelijk o Soms derivatisering nodig Benzos - Benzodiazepines chemie 1: Een diazepine is een heterocyclische 7-ring met 2 stikstofatomen, in het geval van bezodiazepine Vrijwel altijd op plaats 1 en 4 Het ‘benzo’ deel komt van een hieraan gekoppelde Benzeenring Een benzodiazepine is de combinatie van een benzeenring gefuseerd met 1,4 diazepine Verder zijn nog vele zijgroepen mogelijk, waarvan een fenylring op de ‘5’ positie cruciaal lijkt te zijn voor de werking - Toepassing: Medisch: o Angst o Verhoogde spierspanning o Slaapstoornissen o Epileptische aanvallen o Anesthesie Recreatief o Zelfmedicatie - Werking: Verhogen efficiëntie van neurotransmitter GABA door aan de GABA-A-receptor te gaan zitten deze wordt toegankelijker voor de endogene NT o minder nodig om chloride-ionkanaal te openen o vaker open o chloride ionen vertragen neuronale activiteit - Effecten: Lage dosis: slaperig, licht geheugenverlies Hoge dosis: sterk verdoofd/slapen, moeilijk praten en ademhalen, dronken gedrag o Beïnvloeden coördinatie, reactievermogen en cognitieve activiteiten Naast alcohol veelvoorkomend tegengekomen in ‘rijden-onder-invloed’ zaken o Flink aantal mensen zijn afhankelijk (veel voorgeschreven, miljoenen keren per jaar in Nederland) - Benzos ipv barbituraten: Benzos hebben barbituraten vervangen als voornaamste CZS demper vanwege: o Minder bijwerkingen o Veiliger (dus niet ‘veilig’!) bij overdosis o Minder effect op leverenzymen, dus minder gevaar bij gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen o Minder heftige afkickverschijnselen na gebruik o Nadeel van benzodiazepines is het opbouwen van tolerantie - Kinetiek 1: Orale inname leidt tot vrijwel volledige absorptie: o sterk vetoplosbaar (snelheid verschilt per benzo) Significant ‘first-pass’ effect Sterk eiwitgebonden Sommige benzos zijn prodrugs Actieve metabolieten kunnen voor erg lange werking zorgen (bv. flurazepam een paar uur, actieve metaboliet een paar dagen) Soms gevoelig voor geneesmiddel interacties door gebruik cytochroom P450- enzymen voor afbraak - Kinetiek 2: Fase I o Hydroxylering o Dealkylering o Reductie Fase II o Producten met hydroxylgroepen (al dan niet door fase I) worden geglucuronideerd o Vooral teruggevonden in urine - Analyse: Screening met immuno assays Via LLE of SPE uit biologisch monster In urine veelal met glucurongroep Voor analyse er af! LC meestal met MS GC-MS mogelijk Vaak derivatisering nodig - Lastig voor de interpretatie zijn de actieve metabolieten Allemaal kwantificeren voor compleet beeld - Door verschillen in potentie kunnen doses en daardoor de concentratie in het bloed sterk variëren - Z-drugs: Toxicologie week 8: stimulerende middelen - XTC is niet altijd MDMA - Phen(yl)ethylamines (basis) phenylethylamine Amfetamine Methamfetamine - Verschil 4-fluoramfetamine en 4-methylamfetamine Hydrofiel/hydrofoob Polair/apolair Methyl wat meer apolair - Verschil 2C-B en Bromo-DragonFly Nauw verwant 2C-B: O-C Bromo-DragonFly: O-C-C - Toepassing: Medisch o ADHD o Narcolepsie o Anorecticum (vermindert eetlust, afvallen) o PTSS Recreatief o Meer energie o Meer empathisch (hug drug) - Praktijk Soldaten gebruikte het vroeger - Werking: Perifeer via de sympathicus Centraal via het noradrenerge systeem Centraal via het dopaminerge systeem - Werking: Hoe: o Agonist (zelf op receptor) o Meer neurotransmitters laten vrijkomen o Remmen van heropname neurotransmitter - Werking: (Meth) amfetamine: o Structurele gelijkenis met dopamine o Opgenomen door de dopemine heropname pomp o Gaar daarna vesikels (huid) in o Zet dopamine vrij ➔ Amfetamine vertraagt ook nog eens de heropname van dopamine - Effecten: Fysieke effecten: o Verhoogde hartslag en bloeddruk o Ademhaling o Lichaamstemp o Droge mond o Minder scherp zien o Droge huid ➔ Slecht gebit ➔ Er versneld ouder zien: meth-face Psychologisch mogelijke effecten o Agressiviteit o Impotentie o Alertheid o Gemotiveerd o Spraakzamer o Goed voelen o Betere concentratie o Onderdrukt eetlust o Slapeloosheid o Paranoia - Amfetamine vs methamfetamine: Methamfetamine is meer potent door extra methylgroep Beter veroplosbaar, makkelijker door BBB, stabieler voor enzymatische transformatie Vergelijkbaar qua effect met cocaïne, maar start later en duurt langer Groot verschil is dat meth(amfetamine) ook het vrijkomen stimuleert, terwijl cocaïne alleen de heropname blokkeert - Kinetiek: Hoe krijg je het binnen: o Oraal (poeder of tabletten) o Spuiten (vooral meth) o Roken o Snuiven Uitscheiding: o Hoeveelheid onveranderde amfetamine hangt van zuurgraad van de urine af 76% bij zuur, 2% bij basisch) o Is amfetamine een meer basisch of een zuur stofje: o Er zijn naast methamfetamine nog andere drugssoorten die metaboliseren tot amfetamine: rekening mee houden o → hoeft niet amfetamine genomen te hebben, eerst kijken wat die persoon nog meer gebruikt - Metaboslisme: Methamfetamine metabolisme gaat dus vanzelf over in amfetamine metabolisme - Tolerantie: Tolerantie ontwikkeling met hogere frequentie van inname en hogere doses o Groot risico voor verslaving Hangt af van veel factoren: o Groot/klein o Dik/dun o Man/vrouw - Methylfenidaat: Lijkt heel erg op methamfetamine Methylfenidaat is methamfetamine die is doorontwikkelt Sterretjes zijn isomeren - MDMA: Lijkt heel erg op amfetamine Variant van amfetamine MDMA = ((RS)-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-N-methylpropaan-2-amine) 2 enantiomeren - Werking: Toename van dopamine en noradrenaline (vergelijkbaar ‘upper’ effect als andere phenethylamines) Voornaamste verschil met (meth)amfetamine is grotere rol van serotonine! Verklaart ook kans op hallucinaties Na gebruik: depressieachtige klachten (‘terrible tuesdays’) - Effecten: Hyperactiviteit (veel dansen!), meer energie, alert Minder angst, onzekerheid Minder agressief, vijandig en jaloers, Innerlijke rust, positief zelfbeeld Euforie, fijn voelen (‘roze bril’) ‘ik vind alles en iedereen lief’ gevoelens licht psychedelisch Intensievere perceptie van signalen als horen (muziek!), aanrakingen en visueel Lustopwekkend effect (afrodisiacum) - Kinetiek: Oraal (tablet) dosis van 100-150 mg Tegenwoordig vaak veel meer, tot 350 mg gevonden meer polaire metabolieten worden geconjugeerd voor uitscheiding (als glucuronides of sulfaten) - Metabolisme: MDMA via CYP3A4 gemetaboliseerd tot MDA (N-demethylering) MDA is de enige metaboliet die in bloed of plasma is gerapporteerd MDA verder gemetaboliseerd door CYP2D6 tot HMA en HHA MDMA wordt door CYP2D6 ook direct omgezet tot HHMA en HMMA (openbreken van de methyleendioxy-ring) MDA en HMMA 10-15% van MDMA dosis in urine - Khat (Qat) (Azië): Catha edulis Cathine Cathinon Lijken heel erg op amfetamine (fenyl, ethylgroep) - Cathinonen: - Werking: Vergelijkbare gegevens zijn niet of nauwelijks te vinden o 4 -MMC (lijst I) DAT > SERT 2,4 o 3-MMC (lijst II) DAT > SERT 4,1 o 4-CMC (lijst I) niet-selectieve DA/5HT vrijzetting o 3-CMC (tzt lijst I) niet-selectieve DA/5HT vrijzetting → milder dan 3-MMC - Analyse: Screening met immuno assays Via LLE of SPE uit biologisch monster In urine veelal met glucurongroep Voor analyse er af! LC meestal met MS GC-MS mogelijk Vaak derivatisering nodig LC standaard gebruiken bij biologische monsters (bloed, urine) - Cocablad en cocaïne (zuid-Amerika; Bolivia): Cocaplant (erythroxylum coca) Cocablad cocaïne - cocaine = Benzoylmethylecgonine - crack: roken - cocaine: snuiven - Werking: Remt de heropnamen van diverse neurotransmitters (dopamine, noradrenaline) Blokkeert Na-kanalen geeft lokaal verdovend effect (bijvoorbeeld bij de KNO- arts) Tolerantie veel voorkomend eerste keer ‘high’ wordt nooit meer geëvenaard - Effecten: Fysiek: o Stimulerend effect op sympathisch zenuwstelsel: verhoogde hartslag en bloeddruk o Samentrekkende bloedvaten (witte huid; Micheal Jackson) o versnelde ademhaling, vergrote pupillen, energieker, geen honger Psychologisch: o zelfbewust, meer zelfvertrouwen, sneller denken, alert, opwinding o Na uitwerken vaak tegenovergestelde verschijnselen (na de up komt de down) - Kinetiek: Roken : ~57 - 70% biologische beschikbaarheid Snuiven: ~25 - 95% biologische beschikbaarheid Oraal: 20% biologische beschikbaarheid - Metabolisme: Benzoylecgonine (BE) → Via chemische hydrolyse, lever methylesterase Ecgonine methyl ester (EME) → Via pseudocholinesterase, lever esterase Overige metabolieten: o.a. Norcocaïne (NC) – actief! Cocaethyleen (CE) → Via lever methylesterase met ethanol ontstaat bij gelijktijdig nuttigen van alcohol - Concentraties: Door tolerantie geen goede link met effect Concentratie in bloed na inname cocaïne: 0,2 – 0,4 mg/L Na herhaaldelijk gebruik tot 0,75 mg/L - Analyse (zelfde als andere stoffen): Screening met immuno assays Via LLE of SPE uit biologisch monster In urine veelal met glucurongroep Voor analyse er af! LC meestal met MS, maar ook EC of FID GC-MS mogelijk ➔ Soms derivatisering nodig