Toxicología Tema 1-10 PDF

TEMA 1: INTRODUCCIÓN A LA TOXICOLOGÍA 1. OBJETIVOS No se puede comprobar la toxicidad en humanos, constituyendo un problema. Por lo que el...

TEMA 1: INTRODUCCIÓN A LA TOXICOLOGÍA 1. OBJETIVOS No se puede comprobar la toxicidad en humanos, constituyendo un problema. Por lo que el objetivo de la toxicología en este tema es valorar los principales hitos históricos y avances de la Toxicología. 2. HISTORIA Puede decirse que la Toxicología nace con el hombre. En el Paleolítico, el hombre primitivo se da cuenta de que algunos productos vegetales producen su muerte y la de los animales. De ahí surge el empleo de los venenos como arma de caza, práctica que sigue vigente en la actualidad en algunas culturas de África y América del Sur. Etimológicamente la palabra Toxicología deriva del latín toxicum (veneno) y esta del griego toxik (veneno de flechas), “veneno” + logí “estudio”. Durante la Edad de Bronce se hizo alusión al fruto de la adormidera Papaver somniferum. Ejemplos de ello es Penan de Borneo cazando con su larga cerbatana. En el carcaj lleva varios dardos envenenados con extractos de plantas. Otro ejemplo son las raíces venenosas utilizadas por los indios shuar de Ecuador para emponzoñar las aguas estancadas y pescar los peces que habitan en ellas; o los indios urueu-wau-wau de la Amazonia brasileña cazando con sus flechas envenenadas. En el primer Pen Tsao o Gran herbario, uno de los antiguos textos de medicina china, se describe al semilegendario emperador Shen Nung, quien vivió hacia el año 3000 a.C. como el primer médico de ese país. A él se le atribuye el descubrimiento de diferentes drogas y venenos, así como la identificación de cientos de plantas medicinales y venenosas. Se conoce que el emperador poseía un jardín botánico con plantas medicinales y tóxicas. Alrededor de esta época los japoneses extraían un cardiotóxico del crisantemo (Chrysanthemum). En Mesopotamia, en la antigüedad y bajo la dominación sumeria, se describieron conocimientos sobre el ranúnculo (Ranunculus bulbosus, R. Peltatus, R. Repens), euphorbia (Euphorbia antiquorum, E. resinifera, E. officinarum) y la belladona (Atropina belladona). Desde la más remota antigüedad existen numerosos testimonios que ponen de manifiesto el conocimiento de los venenos y su empleo con fines diversos. Desde las culturas más antiguas pasando por Egipto, Grecia, Roma se utilizaron los venenos animales, vegetales y minerales. Hasta el renacimiento, los venenos siempre estuvieron en manos de los poderosos que los utilizaron fundamentalmente con fines criminales. Cada época tuvo su veneno y una serie de envenenadores famosos. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8938242 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.  2.1 EGIPTO En Egipto, los sacerdotes eran los conocedores y los depositarios de los venenos; cicuta, acónito y venenos de animales (Cleopatra murió al dejarse morder por una serpiente). En el Papiro de Ebers (1500 a.C.) aparecen las primeras citas que se pueden relacionar con tóxicos de origen natural. Referencias aún más antiguas se hacen en papiros egipcios que datan de 1700 a.C., en los que se advierte del uso de Cannabis indicus y de Papaver somniferum y se hace referencia a intoxicaciones por el plomo. 2.2 GRECIA En Grecia el veneno se emplea como arma de ejecución y es el Estado el depositario de los venenos. La cicuta fue el veneno del Estado más utilizado. Platón describió con notable exactitud la ejecución de Sócrates con cicuta. Una figura importante de este tiempo fue Hipócrates (460-370 a.C.), cuyos escritos pueden considerarse como los primeros fundamentos de la Toxicología. Nicandro de Colofón escribe dos obras literarias poéticas: Therica y Alexipharmaca, donde se describen las propiedades tóxicas de determinados venenos así como del tratamiento de los intoxicados. 2.3 ROMA En Roma, el veneno era un arma en manos de los poderosos. El veneno más utilizado fue el arsénico, además, de algunos venenos vegetales como el acónito y beleño. Los emperadores y patricios tienen sus envenenadores profesionales. Locusta fue una esclava que habiendo sido condenada a muerte, se le conmutó la pena para que trabajara como envenenadora para el Estado. Así, Agripina la contrató para envenenar a su marido Claudio. Tan abusivo uso se hizo del veneno, que Lucio Cornelio dictó la “Lex Cornelia”, castigando con la muerte el envenenamiento. Dioscórides (40-90 d.C.), médico de Nerón, publicó su tratado “De Universa Medica” en el que hace una recopilación de venenos y plantas con propiedades medicinales. 2.4 EDAD MEDIA Las principales aportaciones en la alta Edad Media se deben a los árabes, herederos de la medicina griega. Hay que destacar la figura de Avicena (980-1037), que dedicó el libro V de su Canon de Medicina a tratar las “drogas” y sus prescripciones. Otro médico árabe famoso, Maimónides (1135-1204), en su libro “Venenos y antídotos”, describe consejos para evitar las intoxicaciones y prescribe el uso de antídotos. Recomendó succionar las picaduras de insectos y las mordeduras como medio de extracción del veneno, así como la administración de sustancias oleosas como la leche, mantequilla, … con objeto de retrasar la absorción de los tóxicos en el estómago. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8938242 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.  2.5 RENACIMIENTO En 1920 el consejo de los Diez se reunían para comprobar los baremos de los envenenamientos, cuánto había costado el veneno y la persona que lo realizaba, así como si se había muerto la persona o no. En el Renacimiento, el envenenamiento adquiere caracteres monstruosos, entre el mito y la realidad, y surge la figura del “catavenenos”, ya que en las cortes de los poderosos nadie se fiaba de nadie. En 1420, el Consejo de los Diez de Venecia tenía una escala o baremo de precios para el envenenamiento de la gente. El valor dependía del rango de las víctimas y de la dificultad de aproximación al sujeto. En las actas de sus reuniones se reflejaban las deliberaciones y las remuneraciones correspondientes a la eliminación de ciertas personas. El éxito de la operación se indicaba al margen del archivo con la palabra factum. Se dice que con el Acqua de Toffana (hecha a base de arsénico y cantáridas, Lytta resicatoria, conocida popularme con el nombre de cantárida y también como mosca española, es un insecto coleóptero usado en medicina hasta principios del siglo XX como vesicante) se envenenó a más de 600 personas, entre ellas varios papas. Otra composición similar, a base de arsénico, era el Acqueta de Peruzzia. Paracelso, en el siglo XVI, llegó a la siguiente conclusión: “Todo es veneno y nada es veneno, sólo la dosis hace el veneno”. Es decir, cualquier sustancia podía ser un remedio (medicamento diríamos hoy día) o un veneno, sólo la dosis determina una u otra cosa. 2.6 EDAD MODERNA En la Edad Moderna, los Medici introdujeron estos hábitos en Francia, donde fue tristemente famosa Catalina de Medici por sus envenenamientos tan refinados; “recibir un regalo de Catalina era como una condena a muerte”. Otras envenenadoras famosas del siglo XVII fueron la Marquesa de Brinvilliers y La Voisin, ambas finalmente ajusticiadas. En el siglo XVIII el veneno se “democratiza”, pasando a ser utilizado por todas las clases sociales. El paso de la Toxicología a la condición de ciencia está unido a un español de origen, Orfila (1787-1853), que tras estudiar Química y Medicina en España marchó a París donde publicó en 1814 su Tratado de los venenos o Toxicología General, habiendo sido reconocido por esto como el padre de la Toxicología. En 1828 demostró experimentalmente la penetración de los venenos en las vísceras del organismo, en contra de la opinión dominante que limitaba su actuación a nivel del tubo digestivo. Mateo José Buenaventura Orifila (español) descubrió algo importante, y es que los tóxicos que entran por vía oral entran en las vísceras, que hasta aquel momento se pensaba que esto no ocurría y que sólo actuaban a nivel intestinal. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8938242 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.  En 1836, Marsh descubre un procedimiento para investigar el arsénico en material de autopsia (antes no había medios para demostrar un envenenamiento por esta sustancia). Se aplica por primera vez al proceso judicial de Madame Lafargue en 1842, que había asesinado con arsénico a algunas personas. Se encargó a Orfila que demostrase la presencia de arsénico en las personas exhumadas, presuntas víctimas del envenenamiento. Raspail, perito de la defensa, encontró también arsénico en otros cadáveres del mismo cementerio que no tenían nada que ver con aquel proceso. Así se planteó el problema de que no sólo hay que encontrar el veneno sino que también hay que cuantificar y establecer si las dosis son letales. Después de esto, los criminales volvieron sus ojos a los venenos vegetales: alcaloides y glucósidos. Otro acontecimiento importante fue el proceso del Conde de Bocarné, en 1850, que envenenó a su cuñado usando nicotina. Se designó como perito a un químico alemán, Stas, que desarrolló un método para detectar estos alcaloides. Este método fue posteriormente modificado por Otto dando lugar a la conocida y hasta hace pocas décadas utilizada técnica de Stas-Otto. Surgen otros venenos, como la digital y Tardieu pone en práctica la técnica fisiológica de Claude Bernard para estudiar la digital en corazón aislado. De la digital se extraen principios activos digitálicos, que actúan sobre el corazón. En 1870, Selmi, en el caso del general Gibonne, descubrió en los cadáveres unas sustancias, que denominó Ptomaínas, y que eran producto de la degradación proteica en el curso de la putrefacción. Dichas sustancias dan las mismas reacciones que los alcaloides, por lo que podrían originar falsos resultados positivos en los análisis. A lo largo del siglo XIX se aíslan numerosos alcaloides de las plantas (morfina, cocaína) que se utilizaron con fines medicamentosos pero que debido a la invención de la jeringuilla hipodérmica dieron lugar a los primeros casos de drogadicción. finales del siglo XIX el empuje de la industria química permite la síntesis de diversas sustancias químicas, entre ellas plaguicidas y fármacos como la aspirina. 3. DESASTRES TÓXICOS A pesar de todos estos avances, de vez en cuando se producen intoxicaciones masivas que afectan a gran número de individuos. Conviene que las tengamos en cuenta, para no cometer de nuevo los errores que las originaron. Repasaremos algunas de las más importantes: 1929: En EEUU se produce la “parálisis de la ginebra” que afectó a 20000 personas. Fue causado por tricresil-O-fosfato usado para la preparación de jengibre. 1937: en EEUU. Elixir de sulfamida en dietilenglicol al 10% para el tratamiento de la faringitis, sin ensayos de seguridad. Murieron 107 personas. Promulgación de la “Food, Drug and Cosmetic Act”. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8938242 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.  1953: En Japón, la enfermedad de Minamata. La enfermedad de Minamata es la intoxicación por metilmercurio procedente de efluvios industriales acumulado en peces. Los termómetros de mercurio se han retirado por ello, ya que los desperdicios acababan en el mar, y se producía la bioacumulación de mercurio en los peces, sobre todo en aquellos grandes, ya que tienen acumulación por su propio metabolismo, además del que acumulan al comerse a los peces más pequeños. Se vieron afectadas 1200 personas. 1956: En Iraq y Pakistán se producen intoxicaciones masivas por el consumo de harinas procedentes de granos tratados con conservantes (etilmercurio, acetato de mercurio). 1960: En Holanda se produce la “Enfermedad de la mantequilla”, con 16250 casos de intoxicaciones por el uso de un emulsionante (éster del ácido maléico y la glicerina) empleado en su fabricación. 1961: En Alemania y otros países europeos, 10000 niños nacidos con focomelias (malformaciones en las extremidades) por el uso de talidomida (hipnótico y tranquilizante) por gestantes (entre las semanas 3 a 6). Introducción en la legislación de estudios teratológicos de los medicamentos en animales. La inspectora de la FDA, Frances Oldham Kelsey, recibió un premio por el presidente americano John F. Kennedy en 1962 por impedir el uso de la droga en EEUU. 1970-80: En Costa Rica, 1500 trabajadores de plantaciones de bananas están afectados de infertilidad permanente tras utilizar un nematocida (DBCP). 1976: En Italia, más concretamente en la comarca de Seveso, más de 5000 personas afectadas por un escape de tetraclorodibenzo-p-dioxina de una fábrica de productos farmacéuticos. Se autorizó la provocación de abortos (posible teratogénesis). Las dioxinas producían efectos teratogénicos, con lo que se aprobaron realizar abortos. 1978: En España, unas 200 intoxicaciones en Extremadura, por la adición de arseniato sódico en lugar de citrato sódico a un vino para controlar la acidez. 1980: En Buenos Aires se produjeron varios casos de acrodinia (enfermedad infantil que produce hormigueo en las extremidades, un aumento de la sensibilidad en las palmas de las manos y los pies, crisis dolorosas, aparición de vesículas infectadas y trastornos cardiovasculares) entre lactantes (7000-10000) expuestos a fenilmercurio utilizado como antifúngico en una lavandería de pañales. 1981: En España, se produjo el “Síndrome del aceite tóxico”, con más de 24000 casos (unos 580 mortales) de intoxicación por aceite de colza desnaturalizado con anilina que estaba destinado a usos industriales. 1984: En India la “Tragedia de Bhopal” por un escape de metilosocianato (gas violentamente irritante que por hidrólisis genera ion CN-) de una fábrica de agroquímicos que afectó a 20000 personas (2000 muertes). 1992: En Alicante se produjo neumonía en 116 trabajadores de una empresa textil por un producto plástico introducido en la pintura que empleaban para la estampación de tejidos. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8938242 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.  También se pueden observar desastres ecotóxicos, que significa que va a afectar tanto a animales como a plantas. Los más importantes son: 1986: En España, en la Reserva Biológica de Doñana se produjo la muerte de más de 20000 aves acuáticas por insecticidas. 1986: En Suiza, un incendio de una fábrica de plaguicidas de Basilea y llegada al río Rhin de productos arrastrados por la lluvia, con la práctica eliminación de la vida animal y vegetal de una parte del río. 1986: En Rusia se produce un accidente en la planta nuclear en Chernobyl que afectó a parte de Europa. 1998: En España, en la reserva de Doñana se produce un vertido de cinco millones de m3 de lodos tóxicos al romperse el muro de contención de la laguna de desechos de la mina Apirsa (Boliden) en Aznalcóllar. 2002: En Galicia se produce el vertido del Prestige 2010: En el Golfo de México se produce el vertido de la petrolera BP. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8938242 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.  TEMA 2: CONCEPTOS BÁSICOS EN TOXICOLOGÍA 1. INTRODUCCIÓN La toxicología es la ciencia que estudia las sustancias químicas y los procesos físicos en cuanto son capaces de producir alteraciones patológicas a los seres vivos; los mecanismos de producción de tales alteraciones y los medios para contrarrestarlas, los procedimientos para detectar, identificar y determinar tales agentes (es la analítica propiamente dicha) y valorar su grado de toxicidad (cualquier compuesto que se lance al mercado debemos conocer su grado de toxicidad, siendo uno de los valores de medida la dosis letal 50, que es la dosis capaz de matar al 50% de los que lo consuman, por lo que cuanto mayor sea ese valor, menos tóxico será), así como la predicción/estimación de riesgos (el peligro o grado de toxicidad y la exposición son muy importante para conocer el riesgo). *Calculando la exposición y el grado de toxicidad se puede calcular el riesgo de una sustancia. 1.1.TOXICOLOGÍA MODERNA Con la evaluación del riesgo tenemos que ser capaces de establecer los límites de seguridad, por ejemplo sería decir que si se administra tal dosis de una sustancia concreta, cada x tiempo no va a producir ningún daño, tendríamos la certeza de no daño. El toxicólogo participa por tanto en la elaboración de leyes, como cuando aparece en el BOE que existe una concentración de un tóxico en una carne o alguna zona. Un aspecto fundamental de la Toxicología de nuestros días es la delimitación de la seguridad en el uso de los agentes químicos. El toxicólogo moderno tiene como parte muy importante de su disciplina la identificación del riesgo, que es la probabilidad de que en determinadas condiciones el tóxico produzca daño; así como el establecimiento de los límites de seguridad, la cual se define como la certeza de que no se producirá ningún daño si el producto se utiliza en determinadas condiciones. La nueva toxicología: Estudia los mecanismos de acción (biomarcadores). Los biomarcadores son sustancias del organismo que se ven afectadas en este caso por un tóxico, alterando su concentración normal en el organismo y por lo tanto indicando una patología. Un biomarcador es por ejemplo, la concentración de glucosa elevada en sangre para una diabetes o la insulina, que también actúa como biomarcador de la diabetes. Se interesa por el hombre, animales y el medio ambiente, porque en esas evaluaciones de riesgo, no sólo se incluyen las personales, sino que también las medioambientales, como cuando hay que hacer una carretera. Nos enseña a “aprender a vivir con la química”, además de que se ha producido un gran desarrollo de la Toxicología analítica y presenta un papel primordial de la prevención. La Toxicología moderna aborda todos los aspectos clásicos y, además, el estudio de los riesgos tóxicos derivados de la exposición y coexistencia con un mundo impregnado y dependiente de miles de sustancias potencialmente peligrosas. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8938243 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.  2. RELACIÓN CON OTRAS CIENCIAS La toxicología es una ciencia multidisciplinar, que abarca la biología, fisiología, farmacología, patología, medicina clínica, química, medicina legal, epidemiología, bioquímica y físico-química. Desde su nacimiento hasta el momento actual, la Toxicología se ha ido configurando como una ciencia multidisciplinar que se apoya en otras disciplinas aprovechando sus métodos y conocimientos para la resolución de los problemas que le son propios. De forma general, las relaciones más estrechas se establecen con las disciplinas nombradas anteriormente. Pero esta ciencia también presenta una individualidad. Es evidente que la Toxicología utiliza una serie de conocimientos y métodos de otras disciplinas, como se acaba de ver al hablar de su relación con otras ciencias. De cualquier forma, los avances alcanzados en los últimos tiempos, fundamentalmente por la utilización de las más modernas técnicas analíticas y el planteamiento de problemas de salud pública y ambiental originados por numerosos agentes químicos, como consecuencia del desarrollo industrial y tecnológico han permitido que la Toxicología adquiera un contenido y fin propios específicos y distintos de otras disciplinas médicas. No puede, por tanto, negársele el carácter de Ciencia y de ciencia individual constituyendo una auténtica especialidad. 3. CONTENIDO Y DIVISIÓN DE LA TOXICOLOGÍA ➔ Toxicología básica o fundamental o general: estudia las bases generales de la acción tóxica. Forma así la base de la Toxicología especial. ➔ Toxicología especial o aplicada: agrupa las diferentes subdivisiones aceptadas actualmente, fundamentalmente en base a un criterio de aplicación. Estaría constituida por una serie de disciplinas que aplican los fundamentos de la Toxicología básica, junto con los de otras ciencias, a campos concretos de actuación. Se puede dividir, entre otros, en los siguientes apartados o subdivisiones: ◆ Toxicología experimental: la que se realiza en el laboratorio con animales de experimentación, órganos o tejidos individualizados (estudios in vivo e in in vitro) dirigida al estudio de la toxicidad de las sustancias químicas y su mecanismo de acción. Tienen una legislación específica. Las técnicas in vitro nos proporcionan información sobre cómo afectaría a diferentes zonas del organismo con el objetivo de utilizar menos animales para experimentar. Sin embargo, siempre hay que probarlo en los mismos. ◆ Toxicología clínica: estudia los problemas patológicos con que se va a encontrar el toxicólogo en la vida profesional, en ella se incluye sintomatología, lesiones, diagnóstico, tratamiento y prevención de las intoxicaciones. ◆ Toxicología forense: valiéndose de observaciones clínicas y anatomopatológicas y del resultado del análisis químico se interesa de los aspectos legales de los efectos nocivos de las sustancias químicas. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8938243 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.  ★ Toxicología forense/legal: trata de los agentes tóxicos, utilizados en el acometimiento de los delitos y los efectos sobre el cuerpo humano y tiene como objetivo la determinación de la causa de intoxicación o de muerte relacionada con sustancias químicas. Observar y aplicar procedimientos con observancia a leyes y sus reglamentos. ◆ Toxicología ambiental (Ecotoxicología): Es el estudio de los efectos por exposición incidental de los tejidos biológicos (hombre, animales, plantas que integran los ecosistemas) a productos químicos que son fundamentalmente contaminantes del medio ambiente. La ecotoxicología centra su estudio en el efecto de los pululantes sobre los ecosistemas. ◆ Toxicología alimentaria: tiene por finalidad el estudio de los efectos negativos que los alimentos pueden determinar en el hombre o lo animales por mala conservación o por presencia de principales tóxicos o de sustancias extrañas a su composición resultantes de contaminación ambiental, bien de fármacos usados en prácticas zootécnicas o por el uso de aditivos alimentarios. Una intoxicación alimentaria se produce cuando el alimento vehicula un tóxico, es decir, una sustancia química. Cuando la infección se produce por el microorganismo se denomina toxiinfección (ambiente microbiológico). *Todas las toxinas son tóxicos, pero no todos los tóxicos son toxinas. Las toxinas son sustancias tóxicas segregadas o formadas por seres vivos. ◆ Toxicología regulatoria: establece estándares para cantidades de sustancias químicas permitidas en el aire, suelo, ambiente laboral y los principios y métodos utilizados para la valoración del riesgo. Decide si una sustancia posee un riesgo lo suficientemente bajo para permitir su uso o comercialización. En cada país existe la correspondiente Agencia Reguladora (FDA en USA, EMEA en Europa). ◆ Toxicología bioquímica/molecular: estudia e identifica los mecanismos por los cuales las sustancias químicas ejercen los efectos tóxicos sobre los seres vivos, con el fin de producir sustancias químicas más seguras y desarrollar un tratamiento racional de la intoxicación. ◆ Toxicología celular ◆ Toxicogenómica: esta ciencia estudia la respuesta genómica de los organismos expuestos a agentes químicos, incluyendo fármacos, contaminantes ambientales, aditivos de alimentos, y otros productos químicos de uso común. Esto nos permite entender el rol de las interacciones entre genes y medio ambiente en el desarrollo de enfermedades. *Indica el papel que tiene un gen en la toxicidad. La toxicogenómica nos da la posibilidad de analizar miles de genes simultáneamente de un organismo expuesto a agentes tóxicos para la búsqueda de genes de susceptibilidad al daño, detección de patrones y mecanismos de toxicidad, determinar moléculas endógenas susceptibles al ataque de agentes tóxicos y perfiles específicos de expresión de genes que resulten en la generación de biomarcadores de exposición y de riesgo. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8938243 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.  La diferencia entre un estudio in vivo y uno in vitro es que en el in vivo veo el efecto del tóxico en el animal vivo, y el in vitro no está vivo el animal. Podemos decir que una persona ha muerto por cianuro (por ejemplo), si detectamos que su concentración en sangre es superior a la concentración de cianuro letal. Hay un debate en cuanto a si la toxicología ambiental y la ecotoxicología es lo mismo, o es mejor dividirlo, ya que la toxicología ambiental está más dirigido a un aspecto individual (por ejemplo que sólo se vea afectado una especie por un tóxico en concreto) y la ecotoxicología en un conjunto (con el ejemplo anterior, si esa especie desaparece puede desencadenar un daño en otra especie). El clenbuterol es un betabloqueante utilizado para el dopaje, que en Europa está prohibido para el tratamiento de animales, pero en otras partes del mundo sí que se permite. 4. DEFINICIONES La intoxicación es el conjunto de trastornos que derivan de la presencia en el organismo de un tóxico o veneno. Tenemos que tener en cuenta la forma de administración, ya que la intoxicación corresponde a una administración accidental. La diferencia entre intoxicación y envenenamiento es que este segundo es intencionado. Se suelen usar dos términos, tóxico y veneno, que pueden dar lugar a cierta confusión y cuya diferencia está en la intencionalidad. Los tóxicos son aquellas sustancias que tienen una capacidad inherente para producir efectos adversos perjudiciales en el organismo; “todo agente químico que, ingresado en el organismo, altera elementos bioquímicos fundamentales para la vida”. Esta definición excluiría los agentes físicos y los microorganismos causantes de toxiinfecciones que normalmente son objeto de estudio en otras disciplinas. Además, establece un estrecho nexo de unión entre la Toxicología y la Bioquímica a través de los mecanismos de acción tóxica y la lesión bioquímica inicial. La toxicidad es la capacidad inherente a una sustancia para producir efectos perjudiciales en el organismo. El tóxico sería esa sustancia que produce dicho efecto biológico. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8938243 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.  5. INTOXICACIÓN De acuerdo con la pauta de exposición/absorción del tóxico, y la rapidez de aparición de los síntomas podemos distinguir varias formas de toxicidad (o intoxicación): La intoxicación aguda se produce por una dosis única muy elevada (puede llegar a ser letal) cuyo efecto se observa en un día (24h). La intoxicación subcrónica se produce por dosis más bajas pero con una exposición repetida, cuyo efecto se observa en días, semanas y como máximo 90 días, de 90 días para adelante podemos considerarla crónica. La intoxicación crónica se produce por una exposición a una dosis de minutos repetidas a lo largo del tiempo. Si la intoxicación subcrónica se repite por más tiempo, por ejemplo una intoxicación por una sustancia cancerígena, se conoce como intoxicación crónica. La toxina que produce el cáncer necesita mucho tiempo para que ese cáncer se desarrolle en el organismo. Esto puede ser causado por una acumulación de dosis (la absorción es mayor que la eliminación del tóxico, por ejemplo, entran 100 moléculas y salen 99, por lo que se va acumulando) o por la sumación de acciones, es decir que todo lo que absorbemos se elimina, pero cada vez que nos exponemos nos daña un poco. Y el último tipo de intoxicación, muy importante, es la intoxicación retardada. Su efecto a mayor o menor plazo tras una dosis única, es decir que presenta un periodo de latencia, de ahí su importancia, ya que resultan mucho más complejas de diagnosticar → con una dosis única los efectos salen a corto o largo plazo dependiendo del tóxico. Poseen un periodo de latencia en el organismo, por tanto a la hora de analizar la aparición de los síntomas es más difícil identificar el tóxico que lo ha causado. En el eje de ordenadas presentamos los grados de salud, comenzando con una salud elevada. En el caso de A sería una intoxicación aguda en la que se comienza con el estado de salud normal (a), tras lo que se produce una posibilidad de muerte (b), tras lo que se puede producir una recuperación total (c) o con secuelas (d). En el caso de B es una intoxicación crónica, en la que se comienza igualmente con un estado de salud normal, tras lo que se produce progresivos déficit de salud, pudiendo llegar a un punto de posibilidad de muerte, terminando de la misma forma que en el caso de A. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8938243 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.  5.1. CLASIFICACIÓN DE LAS INTOXICACIONES POR SU ETIOLOGÍA Etiología: hace referencia a la causa de la enfermedad. 5.1.1. Accidentales En el caso de los ambientales podemos encontrar óxidos en el aire (SOx, NOx, Pb, F, plaguicidas, hidrocarburos policíclicos) producidos por las chimeneas ya sean de industrias o de las propias viviendas, pudiendo llegar a ocasionar lluvias ácidas; o en el agua (vertidos, químicos o petróleos). El plomo se encontraba antes en la gasolina, pero ha sido eliminado debido a que se acumulaba en las cunetas, siendo perjudicial para el ambiente. El bisfenol A es un componente habitual de algunos plásticos sobre todo aquellos que se utilizaba en los biberones de los bebés, y se comprobó que resultaba tóxico, de ahí que se eliminase ese tipo de plásticos. En las profesionales encontramos profesiones como pintores, poceros, mineros, plomeros, linotipistas, horneros, químicos y farmacéuticos; debido a que son profesiones en las que se está expuesto a agentes tóxicos. Las medicamentosas pueden ser producidas por error en el producto, frasco, fórmula o componente e incluso en la dosis (adulto o niño); también puede ser debida a algún tipo de interacción o por intolerancia (normalmente este último se da a fármacos concretos como barbitúricos, procaína, penicilina, sulfamidas, fenotiazinas). Dentro de las alimentarias podemos encontrar las causadas por un alimento tóxico (peces, vegetales), por el envase (plomo, plástico), contaminación biológica (ser vivo), contaminación química (plaguicidas, hormonas, diversos MV) y por aditivos (autorizados, fraudulentos y accidentales). Algunos ejemplos como el moho que aparece en algunos alimentos, la salmonelosis o incluso el anisakis del pescado crudo. MV son medicamentos veterinarios, como el clenbuterol que se inyectaban a las vacas como promotor del crecimiento, pero también como dopaje, pero puede ser pasado de la carne a los humanos. Los más susceptibles de las intoxicaciones domésticas son los niños, mascotas y ancianos (estas últimas sobre todo si existe algún proceso de degeneración), y pueden ser debidas a confusiones o excesos (insecticidas, medicamentos), laca o mala higiene alimentaria. Por ponzoñas (picaduras o mordeduras) también se pueden producir intoxicaciones, que pueden ser debidas a animales o vegetales (biotoxinas), más concretamente por plantas, insectos, peces o reptiles. 5.1.2. Voluntarias ★ Homicidios: sujeto activo distinto del pasivo. Por ejemplo una guerra química y biológica, o cebos envenenados. ★ Suicidios. Sujeto activo es el mismo que el pasivo. ★ Toxicofilias. Drogodependencias: alcohol, opiáceos (morfina, heroína, metacualona, metadona), barbitúricos, benzodiazepinas, cannabis, anfetaminas, LSD. ★ Doping: laboral, deportivo o sexual. ★ Afrodisiacos: yohimbina, metacualona, alucinógenos, euforizantes, cantáridas, nitrito de amilo. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8938243 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.  6. CLASIFICACIÓN DE LOS AGENTES TÓXICOS La clasificación de los tóxicos es muy variada proporcionandonos cada una de ellas algo de información. La sistemática analítica es de las más importantes ya que es muy diferente que sea un gas volátil, que sea mineral o que sea extractivo. Los minerales son importantes porque soportan elevadas temperaturas. Por ejemplo, cuando se incinera a una persona, las cenizas que quedan son los minerales, de ahí que se esté prohibiendo tirar las cenizas en cualquier lugar. 6.1. CLASIFICACIÓN DE LOS AGENTES TÓXICOS SEGÚN LA SISTEMATIZACIÓN Se pueden agrupar en: ➔ Estado físico: sólidos, líquidos y gaseosos ➔ Constitución químico: inorgánicos y orgánicos; metales, aminas aromáticas, hidrocarburos halogenados. ➔ Origen: animal, vegetal, bacteriano, mineral. ➔ Sistemática analítica: gases, volátiles (arrastrables por corrientes de vapor), minerales (metales: se utiliza la propiedad de que aguantan altas temperaturas para analizarlos), extractivos (por solventes; por ejemplo, si tengo un homogeneizado de un hígado y quiero sacar de ahí el tóxico lo podría sacar con un éter u otro solvente) ➔ Modo de actuación: locales (irritantes y corrosivos) y sistémicos ➔ Órgano diana: hepáticos, renales, musculares, nerviosos (inhibidores de la función motora, exaltación de reflejos, …), hemáticos (proteínas plasmáticas, glóbulos rojos). ➔ Efectos específicos: mutagénicos, teratogénicos (por ejemplo, la talidomida; la cual causa esas malformaciones en el feto), cancerígenos, … ➔ Uso: aditivos alimentarios, plaguicidas, disolventes, medicamentos, … ➔ Mecanismo bioquímico de acción: nos indica cuales son las moléculas del organismos con las que el tóxico está interactuando para causar el daño. Son, por ejemplo: inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa, productores de metahemoglobina, interferencia en el transporte de oxígeno, bloqueadores de grupos sulfhidrilo, … ➔ Potencial tóxico: Es fundamental porque nos indica el grado de toxicidad del tóxico a estudiar. Debe aparecer en la etiqueta del producto que estamos manipulando para saber qué medidas debemos de tomar a la hora de manipularlo. El tóxico puede ser extremadamente tóxico, muy tóxico, ligeramente tóxico, prácticamente tóxico… 6.2. SEGÚN SU CAPACIDAD DE ACUMULACIÓN Acumulativos: tienen una velocidad de eliminación despreciable o nula; pueden acumularse en un órgano (plaguicidas, muy liposolubles, en el tejido adiposo o sílice en los pulmones). Entran a una mayor velocidad a la que salen. No acumulativos: su velocidad de eliminación es alta. Por ejemplo algunos disolventes. Parcialmente acumulativos: se eliminan lentamente; por ejemplo, algunos metales. 6.3. SEGÚN SU MODO DE ACCIÓN EN EL ORGANISMO Efecto aditivo: producido por la suma de dos efectos individuales; dos insecticidas organofosforados producen una inhibición aditiva de la acetilcolinesterasa. Ejemplo más común para contaminantes atmosféricos. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8938243 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.  Efecto sinérgico: cuando el efecto producido en el organismo por diferentes sustancias tóxicas que confluyen es mucho mayor que el previsto para la suma de los efectos de las distintas sustancias cuando actúan de manera independiente. Efecto de potencia; cuando una sustancia no es tóxica en un determinado órgano blanco, pero que, ante la presencia de otra, se vuelve mucho más tóxica. Efecto antagónico: cuando dos sustancias suministradas simultáneamente ejercen efectos opuestos en el organismo, ejerciendo efecto neutralizante (3+(-3)=0) ó generando otro compuesto menos tóxico (3+3=1). Éste puede ser competitivo, cuando el tóxico se une a un determinado receptor e impide que otra sustancia se una y actúe, así como no competitivo, cuando dos tóxicos actúan sobre diferentes receptores ejerciendo efectos contrarios. 6.4. EN FUNCIÓN DE LA ALTERACIÓN QUE EL TÓXICO PUEDE LLEGAR A CAUSAR Se pueden subdividir de la siguiente manera (transposición de la directiva 93/21/cee): ❖ Corrosivos: son aquellas sustancias que, cuando entran en contacto con los tejidos vivos, pueden llegar a producir destrucción de los mismos. ❖ Irritantes: son aquellos que producen una inflamación en la zona de contacto, que suele ser la piel y las mucosas ocular y respiratoria. ❖ Neumoconiótico: son los que producen neumoconiosis (alteración pulmonar debida a sustancias sólidas insolubles que se depositan en el pulmón). ❖ Anestésicos y narcóticos: producen depresión del sistema nervioso (provocan la pérdida de sensibilidad). ❖ Sensibilizantes: en pequeñas cantidades, producen efectos alérgicos, que pueden manifestarse de forma diversa (asma, dermatitis). ❖ Cancerígenos, mutagénicos, tóxicos para la reproducción, teratogénicos: según produzcan cáncer, cambios en el material genético, pérdida de fertilidad o malformaciones en feto, respectivamente. ❖ Asfixiantes: son los que producen anoxia (falta de oxígeno, oxigenación insuficiente): Físicos: son los que producen anoxia por desplazamiento de oxígeno en el aire. Químicos: son los que producen anoxia por alteración de los mecanismos oxidativos biológicos. ❖ Compuestos tóxicos para el Medio Ambiente (sobre ecosistemas: Ecotoxicología o sobre ambientes aislados: toxicología ambiental). Los efectos tóxicos pueden ser inmediatos, se desarrollan rápidamente tras una sola administración; o retardados, que ocurren tras un lapso de tiempo. La mayoría de las sustancias producen efectos inmediatos. Los efectos carcinogénicos se suelen manifestar después de 20 o 30 años de la exposición inicial. El que sean reversibles o irreversibles depende del órgano “diana”: Si un tóxico tiene capacidad de regeneración (el hígado por ejemplo), el efecto será más reversible que en el caso opuesto (SNC). Los efectos carcinogénicos suelen ser irreversibles. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8938243 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.  7. PREGUNTAS EN CLASE 8. ¿Cuál es la definición de toxicología? ¿Qué ciencias abarca? Diferencia entre toxiinfección e intoxicación alimentaria. Diferencia entre intoxicación y envenenamiento. ¿Qué es una intoxicación aguda? ¿Quién dijo “Toda sustancia es tóxica dependiendo de la dosis”? Paracelso ¿Qué es un efecto teratogénico? aquel que afecta al feto (retardo del crecimiento dando lugar a malformaciones). ¿Qué son los neumoconióticos? partículas sólidas que se depositan en los pulmones. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8938243 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.  TEMA 3: EVALUACIÓN DE LA TOXICIDAD La evaluación de la toxicidad (llamada también Toxicología Experimental) tiene como objetivo determinar el grado y tipo de toxicidad (aguda, crónica, acción irritante, neurotoxicidad, etc.) de una determinada sustancia siguiendo unos protocolos estandarizados, generalmente para cumplir unos requisitos legales para su registro, comercialización y utilización posterior. La evaluación de la toxicidad y del riesgo de las sustancias químicas y su mecanismo de acción, se realiza en el laboratorio con animales de experimentación, órganos, tejidos o células individualizadas (estudios in vivo e in vitro). El conocimiento de la toxicidad de las sustancias se obtiene mediante: Previsiones teóricas. Relacionando la estructura química con la actividad que puede tener en el organismo comparándola con el parecido en estructura con una molécula ya conocida. Estudios retrospectivos en caso de intoxicación. Ensayos experimentales en animales y plantas. En muy contadas ocasiones en humanos (implicaciones éticas y legales). La toxicidad humana estimada se obtiene de estudios retrospectivos sobre intoxicaciones. La toxicidad es el grado de efectividad de una sustancia tóxica en humanos, animales, plantas o microorganismos. TOXICIDAD: "Capacidad inherente a una sustancia para producir efectos perjudiciales en el organismo." Este efecto adverso puede tomar varias formas, como: Enfermedad, deformidad, modificaciones del comportamiento, cambios en la reproducción, daño genético o muerte. La toxicidad se evalúa mediante bioensayos que consisten en exponer organismos vivos (algas, bacterias, vegetales y fauna en general) a sustancias tóxicas a diferentes concentraciones y registrar los efectos sobre los mismos. Finalmente, se determina para cada concentración el número de organismos afectados, dato con el que se pueden establecer varios parámetros: CL50 (Concentración letal media). Concentración de tóxico que causa la muerte en el 50% de los organismos ensayados a los que se les administra. CE50 (Concentración efectiva media). Concentración de tóxico que produce el 50% del efecto tomado como indicador de toxicidad. Hace referencia a cuando marcamos un determinado efecto en los individuos que no sea la muerte. Concentración inhibitoria. Concentración de tóxico que inhibe un proceso biológico, tal como la reproducción en un determinado porcentaje. Para los ensayos, necesitamos averiguar primero la concentración letal *Dosis: quiere decir que ingresa en el organismo. Hace referencia a lo que ingresa en el organismos en 24 horas. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-9799037 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.  1. ESTUDIOS TOXICOLÓGICOS EN PLANTAS. Se aplican a: Estudios de productos fitosanitarios. Son los medicamentos que se les aplican a las plantas para prevenir en ellas enfermedades debido a un tóxico. Estudios de fitotoxicidad de productos agrícolas Estudios del metabolismo, transformación y retención de sustancias tóxicas por vegetales de consumo animal y humano (límite máximo de residuos- LMR). Los vegetales van a ser producto de alimentación de ganado de animales que nosotros después consumimos. Por tanto, necesitamos saber si tienen tóxicos y cuanto tiempo tarda ese tóxico en metabolizarse y ser expulsado. Los productos fitosanitarios son mezclas químicas que contienen una o varias sustancias activas y otros ingredientes, y cuyo objetivo es proteger los vegetales y sus productos de organismos nocivos. También se consideran productos fitosanitarios a las sustancias que destruyen las plantas, regulan o inhiben la germinación. Los productos fitosanitarios contribuyen a aumentar los rendimientos en la agricultura y ayudan a asegurar una buena calidad en los alimentos. Pero al mismo tiempo, su utilización puede tener efectos desfavorables en la producción vegetal y también puede entrañar riesgos para los seres humanos, animales y el medio ambiente, lo que representa un coste demasiado alto para la sociedad (MAPA, 2018). 2. EXPERIMENTACIÓN CON ANIMALES Fue utilizado por antiguos farmacólogos y toxicólogos para establecer principalmente la DL50 (1900). Pero poco a poco comenzó la presión por parte de sociedades protectoras, hubo una mayor sensibilización de la población, por tanto, disminuyó el uso de animales y se comenzaron a utilizar métodos alternativos. Ya en 1990 se han establecido normas éticas y aspectos regulatorios, sin menoscabo del progreso científico. “El toxicólogo tiene el deber moral de diseñar sus experimentos de forma que obtenga la mayor cantidad de información posible a partir del menor número de animales.” Se ha optado por realizar estudios toxicológicos alternativos, y cuando ya se han obtenido un buen número de datos y alcanzado suficientes conocimientos sobre un determinado tóxico se procede a realizar estudios en animales. Con esto se ha conseguido reducir el número de animales utilizados en experimentación. Con estos estudios alternativos se obtienen una serie de datos que nos van a facilitar la experimentación en una menor cantidad de animales, al ya tener el índice toxicológico de esa sustancia. Más tarde en 1959 Russell, W M y Burch, R L crearon las “3R” consideradas como los “Principios de Técnicas de Experimentación Humanitarias”. Las 3R son: Reemplazar: cambiar por otros métodos. Reducir: mínimo número de animales Refinar: metodologías menos estresantes. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-9799037 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.  2.1 OBJETIVOS DE LA EXPERIMENTACIÓN TOXICOLÓGICA. Conocer: 1) Los peligros o la toxicidad intrínseca: clasificación y etiquetado. La información sobre el grado de intoxicación de todas las sustancias deben ir siempre en la etiqueta del producto para que la persona que lo tenga que utilizar sepa de qué manera puede utilizarlo, asumiendo los riesgos a los que se expone. 2) Los efectos tóxicos y su reversibilidad (fisiopatología). 3) Los mecanismos y las dianas (órganos, células, moléculas). 4) La diferente susceptibilidad entre especies, sexos y grupos. 5) La cinética y el metabolismo. 6) Los medios diagnósticos. 7) Las medidas terapéuticas. 8) Evaluar el Riesgo y establecer niveles de seguridad y las medidas de prevención. 2.2 PRINCIPIOS DE LA EXPERIMENTACIÓN TOXICOLÓGICA Para utilizar la experimentación toxicológica debemos partir de unos principios, aunque no siempre se cumplan al 100%. 1) Es posible reproducir experimentalmente en animales la mayoría de los procesos tóxicos. 2) La aplicación a animales de D altas de Tóxicos es útil para descubrir posibles peligros para el hombre y animales. 3) Es posible extrapolar cuantitativamente muchos de los efectos tóxicos observados en animales de experimentación. 4) Es posible reproducir in vitro determinados efectos tóxicos manifestados in vivo. 5) Pueden emplearse determinadas especies animales o vegetales como centinelas o representantes de los efectos tóxicos de otras especies. *Centinelas: animales que en diferentes compartimentos del ambiente (tierra, agua y aire) pudieran advertirnos anticipadamente sobre la presencia de contaminantes tóxicos gracias a que manifiestan modificaciones bioquímicas, genéticas, endocrinológicas, reproductivas o de algún aspecto de la fisiología o comportamiento mucho antes de que afecte al ser humano. Esto ocurre gracias a que presentan una sensibilidad mucho más temprana al tóxico. Ejemplo: los mineros llevaban un canario dentro de las minas, cuando el canario moría los mineros salían corriendo porque significaba que esos gases tarde o temprano afectarían a los mineros. 2.3. TOXICOLOGÍA EXPERIMENTAL El planteamiento de un protocolo tradicional de toxicología experimental con animales presenta unas cuestiones que se deben resolver. Estas cuestiones pueden variar dependiendo del estudio que se va a realizar: a) Especie animal a utilizar Por lo general se utilizan animales pequeños: Ratón, hámster, rata, cobaya, conejo, perro… En casos más concretos se utilizan: aves, peces, gatos o monos. Los animales transgénicos solo se usan para estudios muy particulares. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-9799037 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.  Para mayor seguridad y fiabilidad de los datos experimentales: Utilizar siempre más de una especie animal. Si utilizan roedores, repetir los ensayos en otros no roedores. Utilizar siempre la mitad de los individuos de cada sexo. Si se usan individuos de un solo sexo, debe quedar consignado en los resultados del estudio. Animales procedentes siempre de un Bioterio garantizado (asegura el empleo de animales sanos, de una cepa estabilizada, con alimentación apropiada y adecuada higiene). b) Determinar el número total y grupos de animales a utilizar Normalmente, cuando se aplica una dosis a un individuo, hay una dosis media en la que todos los individuos manifiestan un efecto. Sin embargo, de esos individuos, algunos van a reaccionar a una dosis más baja (serán más sensibles); y otros reaccionan mejor a dosis más altas (individuos resistentes). Tenemos tres tóxicos A, B, C que nos dan esas campanas de gauss y queremos estudiar ese efecto. ¿De cuál de esos tóxicos necesitamos un menor número de animales? C, ya que la curva es más estrecha. Para el cálculo del número de animales se realizan previamente estudios estadísticos pero siempre disminuyendo lo más posible el número de animales. c) Selección de las dosis y los grupos Si el tóxico de estudio no se parece a ninguna sustancia ya estudiada, primero utilizamos concentraciones muy extremas del tóxico para determinar la dosis media. Para ello, separamos la especie animal que hemos utilizado para el ensayo en diferentes grupos: a cada grupo se le inyecta una dosis a una concentración diferente para ir viendo los efectos en cada grupo. t → revisión de los animales a x hora a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-9799037 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.  d) Vías de administración que se deben emplear Se establece dependiendo del tipo de producto. En lo posible se elige la vía de administración por la cual el hombre/animal la absorbe. Es importante estudiar la naturaleza del vehículo o medio de dilución empleado. También el estudio de un grupo de animales control: positivo y negativo. Control negativo: ponemos todo menos el tóxico Control positivo: ponemos un compuesto que produzca el efecto que estamos buscando en el tóxico de estudio. Por tanto, cuando hagamos el experimento en el animal, si nos sale igual que el positivo significa que ese efecto también lo tiene el tóxico. e) Tiempo de duración del estudio Dosis pequeña: Dosis Dos tipos de estudio: I. En función del tiempo: son los primeros que hay que hacer. I. Estudio de toxicidad aguda II. Estudios de toxicidad crónica se hacen después de los de toxicidad aguda, por ejemplo, se utiliza una décima parte de la dosis anterior. II. Estudios especiales, donde queremos ver algo en específico. Estos pueden variar dependiendo del estudio que se va a utilizar. 3. ESTUDIOS EN FUNCIÓN DEL TIEMPO: ESTUDIOS DE TOXICIDAD AGUDA El objetivo de estos estudios es la determinación del potencial tóxico de una sustancia química tras una sola exposición. El mejor indicativo es el DL50 (Dosis letal 50: con esa dosis muere el 50% de los individuos a los que se les administra el tóxico), el cual se utiliza para clasificar las sustancias por su peligrosidad, permitiendo su etiquetado y para ayudar en la selección de las