ΒΑΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΑΣ (PDF)

ΒΑΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΑΣ- ΒΙΟΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΟΞΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΚΑΙ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ Στάμος Θεοχάρης ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΓΙΑ ΚΑΡΚΙΝΟΓΟΝΟ ΔΡΑΣΗ Κλινικές Παρατηρήσεις Επιδημιολογικά στοιχεία Πειραματικά δεδομένα (αξιολόγηση στοιχείων-προσομοιώσεις) Πειραματικά...

ΒΑΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΑΣ- ΒΙΟΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΟΞΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΚΑΙ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ Στάμος Θεοχάρης ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΓΙΑ ΚΑΡΚΙΝΟΓΟΝΟ ΔΡΑΣΗ Κλινικές Παρατηρήσεις Επιδημιολογικά στοιχεία Πειραματικά δεδομένα (αξιολόγηση στοιχείων-προσομοιώσεις) Πειραματικά δεδομένα (διερεύνηση μηχανισμών) Χρήση εναλλακτικών μεθοδολογιών για την εκτίμηση της καρκινογόνου δράσης ουσιών (π.χ. Quantitative Structure- Activity Relationships-QSAR) 39  ΕΚΘΕΣΗ-ΤΟΞΙΚΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ-ΕΙΔΙΚΟΣ ΤΥΠΟΣ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑΣ Loeb LA, et al. Cancer Res 2008;68:6863-6872 40 Copyright ©2008 American Association for Cancer Research Hubaux et al., Molecular Cancer 2013, 12:20  ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ ΚΑΙ ΣΗΜΑΝΤΙΚΑ ΓΕΓΟΝΟΤΑ ΣΤΗΝ ΚΑΤΑΝΟΗΣΗ ΤΗΣ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗΣ Loeb LA, et al. Cancer Res 2008;68:6863-6872 42 Copyright ©2008 American Association for Cancer Research  Οι περισσότερες καρκινογόνες ουσίες προκαλούν επίκτητες γενετικές αλλαγές στα σωματικά κύτταρα κατά τη διάρκεια της ζωής ενός οργανισμού και δεν κληρονομούνται Αντίθετα, γενετικές αλλαγές που προκαλούνται από καρκινογόνες ουσίες στα χρωμοσώματα των γενετικών κυττάρων μπορούν να μεταβιβαστούν στις επόμενες γενιές 43 ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΚΑΡΚΙΝΟΓΟΝΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ (1α) Γενοτοξικοί Παράγοντες αλληλεπιδρούν άμεσα με το DNA και προκαλούν μόνιμη βλάβη ή αλλαγή στη δομή του, προκειμένου να εκδηλώσουν την καρκινογόνο δράση τους 44 ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΚΑΡΚΙΝΟΓΟΝΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ (1β) Μη γενοτοξικοί επηρεάζουν έμμεσα την λειτουργία του DNA (Μπορούν να δημιουργήσουν τις κατάλληλες συνθήκες στο περιβάλλον ενός κυττάρου ή ενός ιστού, που να καθιστούν το DNA του κυττάρου ευάλωτο σε βλάβες από άλλες πηγές) 45 ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΚΑΡΚΙΝΟΓΟΝΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ (2) Φυσικοί παράγοντες (υπεριώδης και ιονίζουσα ακτινοβολία) Βιολογικοί παράγοντες (ποικιλία μεταδιδόμενων παραγόντων, π.χ. ιός ηπατίτιδας B και C) Χημικοί παράγοντες (βιομηχανικοί ρυπαντές, φυτοφάρμακα, πρόσθετα τροφίμων) 46 ΔΙΕΘΝΗ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΚΑΤΑΤΑΞΗΣ ΚΑΡΚΙΝΟΓΟΝΩΝ ΟΥΣΙΩΝ Αρχής Προστασίας του Περιβάλλοντος των ΗΠΑ (US Environmental Protection Agency, US EPA) Διεθνούς Επιτροπής Έρευνας του Καρκίνου (International Agency for Research on Cancer, IARC) της Ευρωπαϊκής Ένωσης 47 US Environmental Protection Agency, US EPA Ομάδα Α: όλες τις χημικές ουσίες που είναι καρκινογόνες στον άνθρωπο (human carcinogens) και για τις οποίες υπάρχουν ξεκάθαρα επιδημιολογικά δεδομένα που επιβεβαιώνουν την συσχέτιση της έκθεσης με την εμφάνιση καρκίνου Ομάδα Β: όλες τις χημικές ουσίες που είναι πιθανώς καρκινογόνες για τον άνθρωπο (probable human carcinogens) 48 US Environmental Protection Agency, US EPA Η ομάδα Β υποδιαιρείται περαιτέρω: Στην ομάδα Β1 κατατάσσονται οι χημικές ουσίες για τις οποίες υπάρχουν επαρκή πειραματικά δεδομένα ότι είναι καρκινογόνοι στα ζώα, αλλά περιορισμένα για την δράση τους στον άνθρωπο Στην ομάδα Β2 κατατάσσονται οι χημικές ουσίες για τις οποίες υπάρχουν επαρκή πειραματικά δεδομένα ότι είναι καρκινογόνοι στα ζώα, αλλά τα δεδομένα για την δράση τους στον άνθρωπο είναι ανεπαρκή έως ελάχιστα 49  US Environmental Protection Agency, US EPA Ομάδα C: είναι δυνατόν να είναι καρκινογόνες για τον άνθρωπο (possible human carcinogens) [περιορισμένα και στατιστικά οριακά δεδομένα για την καρκινογόνο δράση τους στα ζώα και καθόλου δεδομένα από επιδημιολογικές μελέτες στον άνθρωπο] Ομάδα D: δεν μπορούν να ταξινομηθούν με βάση την καρκινογόνο δράση τους στον άνθρωπο (όχι διαθέσιμα δεδομένα) Ομάδα Ε: υπάρχουν δεδομένα ότι δεν προκαλούν καρκινογένεση στον άνθρωπο 50 International Agency for Research on Cancer, IARC Ομάδα 1: επαρκή δεδομένα ότι προκαλούν καρκινογένεση στον άνθρωπο Ομάδα 2: πιθανώς καρκινογόνες στον άνθρωπο. Υποδιαιρείται στις ομάδες 2Α [πιθανοί καρκινογόνοι (probable carcinogens)] και 2Β [δυνατοί καρκινογόνοι (possible carcinogens)] ανάλογα με την ισχύ και την εγκυρότητα των διαθέσιμων δεδομένων 51 International Agency for Research on Cancer, IARC Ομάδα 3: δεν μπορούν να ταξινομηθούν με βάση την καρκινογόνο δράση τους στον άνθρωπο (δεν μπορούν να καταταχθούν σε μια από τις υπόλοιπες ομάδες) Ομάδα 4: πιθανώς να μην είναι καρκινογόνες στον άνθρωπο (υπάρχουν δεδομένα ότι πιθανόν να μην προκαλούν καρκινογένεση στον άνθρωπο) 52 Klaunig JE, et al. Toxicol Appl Pharmacol 2011;254:86–99  Επιγενετικές βλάβες Δράση του τοξικού παράγοντα στο DNA Ενεργοποίηση- Έκφραση γονιδίων τροποποίηση μεταβολικών οδών και συστημάτων ενδοκυττάριας Ενεργοποίηση μηχανισμών επιδιόρθωσης διαβίβασης του DNA Συνέργεια με άλλους παράγοντες που επηρεάζουν κυτταρικές λειτουργίες 54  Μεταβολικό stress Ανεπάρκεια Αύξηση κυτταρικού επιδιορθωτικών μεταβολισμού σαν μηχανισμών αντίδραση στο τοξικό Συσσώρευση μεταλλάξεων ερέθισμα Αδυναμία ελέγχου Κυτταρικός θάνατος διαδικασιών κυτταρικού Αύξηση ρυθμού κύκλου κυτταρικού Νεοπλασία-Kακοήθης πολλαπλασιασμού εξαλλαγή Κυτταρική υπερπλασία 55 Wogan GN, et al. Seminars in Cancer Biology 2004;14:473-486 56 Loss of genomic integrity in cell exposed to aresnic Bhattacharjee P, et al. Environment International 2013;53:29–40 A schematic presentation highlighting interaction of major networks altering genomic landscape Bhattacharjee P, et al. Environment International 2013;53:29–40 Wogan GN, et al. Seminars in Cancer Biology 2004;14:473-486 59 Wogan GN, et al. Seminars in Cancer Biology 2004;14:473-486 60  Μεταλλάξεις στο γονιδίωμα σωματικών κυττάρων Ενεργοποίηση Μεταβολές σε γονίδια που Απενεργοποίηση ογκογονιδίων ρυθμίζουν την απόπτωση ογκοκατασταλτικών γονιδίων Έκφραση μεταλλαγμένων πρωτεϊνων και απώλεια έκφρασης πρωτεϊνών που ρυθμίζουν αρνητικά την ανάπτυξη Κλωνική αναπαραγωγή Συσσώρευση πρόσθετων σωματικών μεταλλάξεων Κακοήθης νεοπλασία 61 Wogan GN, et al. Seminars in Cancer Biology 2004;14:473-486 62  Nonylphenol (NP) Ecotoxicology and Environmental Safety 2018;158: 171–181 63  ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ ΣΑΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ ΑΤΕΛΟΥΣ ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΑΣ ΕΠΙΔΙΟΡΘΩΣΗΣ ΤΟΥ DNA Loeb LA, et al. Cancer Res 2008;68:6863-6872 64 Copyright ©2008 American Association for Cancer Research Gatzidou E, et al. Cancer Lett 2010;290:139-147 65 Dixon K and Korpas E. Seminars in Cancer Biology 2004; 14: 441-448 66 Ridgway, P. et al. J Cell Sci 2001;114:2711-2712 67 Green C and Almouzni G. EMBO Reports 2002;31:28-33 68 ΜΕΤΑΛΛΑ-1 69 Chen F, et al. Mol Cell Biochem 2001; 222: 159-171 ΜΕΤΑΛΛΑ-1 70 Chen F, et al. Mol Cell Biochem 2001; 222: 159-171 Chen Q-Y et al., Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2019; 59: 537–554 Chen Q-Y et al., Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2019; 59: 537–554 Chen Q-Y et al., Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2019; 59: 537–554 Chen Q-Y et al., Toxicol Appl Pharmacol. 2020; 377: 114636 Arsenic reduced SLBP level and subsequent aberrant polyadenylation of canonical histone mRNA ▶︎leading to carcinogenesis Zhu and Costa Carcinogenesis 2020;41:1161-1172 Cd displaces Zn in the Zn-finger structure of a protein leading to altered protein conformation and activity Cd can displace Zn due to their similarities in physical and chemical properties Cd displaces Zn at the Zn- finger structure that contain two cysteines and two histidines Altered orientation of the secondary structure will antagonize the activity of the wild-type protein Zhu and Costa Carcinogenesis 2020;41:1161-1172 Cr(VI) reduction to Cr(III) in the cell will form Cr-DNA adducts Cr(VI) is delivered into the cell via sulphate or phosphate anionic channels reduced to intermediates Cr(V) and Cr(IV) and finally accumulates as Cr(III) [the most stable form] able to form bulky DNA adducts with ligands such as GSH, cysteine and ascorbic acid ▶︎cause genotoxicity Zhu and Costa Carcinogenesis 2020;41:1161-1172 Transport of Ni compounds into the cell and delivery of Ni ions into the nucleus Particulate Ni compounds (crystalline NiS and Ni3S2) enter cells by phagocytosis and subsequently release water-soluble Ni2+ ions within intracellular vacuoles When vacuoles fused with lysosomes and acidified, Ni2+ ions are released into cytoplasm and then enter the nucleus to exert its toxic and carcinogenic effect Water-soluble Ni compounds enter cells via active transport aided by surface metal transport proteins such as DMT-1. Amorphous Ni (NiS) is not taken by the cell due to its positive charge but changing its charge to negative will result in uptake and carcinogenesis Zhu and Costa Carcinogenesis 2020;41:1161-1172  Ni displacing Fe in prolyl-hydroxylase and activating HIF signaling pathway HIF can be hydroxylated by a class of prolyl-hydroxylase to be targeted for proteasomal degradation mediated by VHL Ni can replace Fe from the enzyme and inhibit its activity stabilizing HIF-1α and activating HIF signaling pathway Zhu and Costa Carcinogenesis 2020;41:1161-1172 miRNAs as tumor suppressors and oncogenes miRNA may act as transducer/mediator among oncogene and tumor suppressor genes ▶︎leading to tumor formation Ferragut Cardoso A, et al., Toxicol Sci 2018;165:284-290 miRNA Dysregulation in Models of Arsenic-Induced Carcinogenesis Ferragut Cardoso A, et al., Toxicol Sci 2018;165:284-290 Bjoerk;und G, et al., Environ Geochem Health (2018) 40:955–965 82 Hubaux et al. Molecular Cancer 2013, 12:20 Hubaux et al. Molecular Cancer 2013, 12:20 Hubaux et al. Molecular Cancer 2013, 12:20 Hubaux et al. Molecular Cancer 2013, 12:20 Shiao Y-H. Environ Mol Mutagen 2009;50:68-77 87 Takahashi M, et al. Semin Immunopathol (2013) 35:203–227 Cancer promotion by chronic inflammation and its prevention by anti-inflammatory agents Takahashi M, et al. Semin Immunopathol (2013) 35:203–227 Omiecinski C, et al. TOXICOLOGICAL SCIENCES 120(S1), S49–S75 (2011) FAA: 2-acetylaminofluorence Wogan GN, et al. Seminars in Cancer Biology 2004;14:473-486 91 Wogan GN, et al. Seminars in Cancer Biology 2004;14:473-486 92 Chappell G, et al., Mutat Res Rev Mutat Res. 2016 ; 768: 27–45 93 ΗΠΑΡ-1 Koehle C, et al. Arch Toxicol 2007;82:623-631 94 ΗΠΑΡ-2 Koehle C, et al. Arch Toxicol 2007;82:623-631 95 ΟΥΡΟΘΗΛΙΟ ΕΝΩΣΕΙΣ As ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗ Dimethylarsinic ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ acid (DMAv) → (DMAΙΙΙ) Δοσολογία Monomethylarson Χρόνος έκθεσης ic acid (MMAv) Φύλο 96 ΟΥΡΟΘΗΛΙΟ-1 Cohen SM, et al. Toxicol Appl Pharmacol 2007;222:258-263 97 ΟΥΡΟΘΗΛΙΟ-2 Cohen SM, et al. Toxicol Appl Pharmacol 2007;222:258-263 98 ΟΥΡΟΘΗΛΙΟ-3 Cohen SM, et al. Toxicol Appl Pharmacol 2007;222:258-263 99 ΣΤΟΜΑΧΟΣ-1 N-methyl-N’-nitro-N nitroguanidine (MNNG) 100 Tsukamoto T, et al. Toxicol Pathol 2007;35:636-648 ΣΤΟΜΑΧΟΣ-2 Tsukamoto T, et al. Toxicol Pathol 2007;35:636-648 101 ΣΤΟΜΑΧΟΣ-3 Tsukamoto T, et al. Toxicol Pathol 2007;35:636-648 102 ΣΤΟΜΑΧΟΣ-4 Red: Pepsinogen 1 (Pg1) Brown: BrdU labeled nuclei Tsukamoto T, et al. Toxicol Pathol 2007;35:636-648 103 ΣΤΟΜΑΧΟΣ-5 Tsukamoto T, et al. Toxicol Pathol 2007;35:636-648 104 ΣΤΟΜΑΧΟΣ-6 Β-catenin Tsukamoto T, et al. Toxicol Pathol 2007;35:636-648 105 ΔΕΡΜΑ-1 Kim DJ, et al. Mol Carcinogenesis 2007;46:725-731 106 ΔΕΡΜΑ-2 DMBA: 7,12-dimethyl benz[a]anthracene ; TPA: 12-O-trtradecanoylphorbol-13-acetate Kim DJ, et al. Mol Carcinogenesis 2007;46:725-731 107 ΔΕΡΜΑ-4 The cascade of acute and chronic skin inflammation Neagu M et al., Oncology Reports 2016;35: 2516-2528  ΔΕΡΜΑ-5 Elements of acute and chronic inflammation that are linked to tumorigenesis Neagu M et al., Oncology Reports 2016;35: 2516-2528  ΣΥΝΔΙΑΣΜΟΣ ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΚΑΙ ΜΟΡΙΑΚΩΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΕΩΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΠΙΒΕΒΑΙΩΣΗ ΤΗΣ ΣΧΕΣΗΣ ΕΚΘΕΣΗΣ ΣΕ ΠΙΘΑΝΟ ΚΑΡΚΙΝΟΓΟΝΟ ΚΑΙ ΤΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑΣ Loeb LA, et al. Cancer Res 2008;68:6863-6872 110 Copyright ©2008 American Association for Cancer Research Relationships between epidemiological studies, in vitro assays, in vivo animal models, and single cell transcriptomics analyses Chang G et al., Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2020; 29: 1880–1886 ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΠΙΘΑΝΗΣ ΚΑΡΚΙΝΟΓΟΝΟΥ ΔΡΑΣΗΣ Πειραματικά μοντέλα (in vivo-in vitro) Χρήση τεχνολογιών Omics Υπολογιστικά μοντέλα QSAR Επιδημιολογικές προσεγγίσεις Βιοδείκτες 112  HISTOLOGY Conventional histology Ultrastructure Immunohistochemical CELL CULTURE Classical cytogenetics Histochemical Molecular cytogenetics Image cytometry -in situ hybridization analysis -comparative chromosome painting -chromosome painting bar-codes SPECIMEN Flow cytometry Gene expression In situ hybridization Flow cytometry MOLECULAR Chromosome microdissection GENETICS AND DNA CONTENT PROTEOMICS Flow cytometry Northern, southern Image analysis and western blotting Restriction fragment length polymorphism 113 ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ!!!!! 114