Todo Fisio II PDF

TEMA 1. SISTEMA ENDOCRINO La palabra endocrino proviene de “endo” que significa dentro y “crino” que significa secretar, por tanto es “secretar hacia dentro”. Para ello, aparecen varios elementos en la sangre como hematíes, glóbulos blancos, sodio, hormonas… Las hormonas se dirigen a las células diana a través de la sangre. Endocrinología La endocrinología es la rama de la fisiología que estudia los procesos involucrados en la regulación e integración de las células y sistemas de órganos por unas sustancias químicas especializadas denominadas hormonas. La comunicación e integración se realiza por el sistema nervioso y por el sistema endocrino y estos sistemas se activan cuando aparece una alteración de la homeostasis del cuerpo. Debido a que el medio interno se tiene que mantener constante (homeostasis), estos sistemas se activaran para mantener la temperatura, la presión sanguínea, la concentración de glucosa… Aunque estos dos sistemas de control actúan de forma diferente, tienen unas características que los hace compatibles. El sistema nervioso origina una red de comunicación electroquímica entre el cerebro y los tejidos, que circula por vías especiales, fibras nerviosas, formando circuitos de conexión entre las neuronas o desde éstas a los tejidos mediante la liberación de neurotransmisores. Por tanto, es un sistema de naturaleza eléctrica, de respuesta rápida (milisegundos) y no sostenida en el tiempo. El sistema endocrino utiliza un sistema de comunicación química mediante la secreción de mensajeros llamados hormonas que son vertidas a la sangre y/o líquido intersticial para ser transportadas a los órganos o células donde ejercerán su acción. Por tanto, es un sistema de naturaleza química, de respuesta lenta (se segundos a horas), pero tiene un efecto sostenido en el tiempo. Al juntar los dos tipos de respuestas se puede hablar de un sistema neuroendocrino y se produce en el hipotálamo ya que presenta funciones nerviosas y endocrinas. Conceptos generales del sistema endocrino El sistema endocrino está formado por células endocrinas que perciben la alteración del medio interno y responden secretando sustancias químicas reguladoras “hormonas” directamente a la sangre. Las células endocrinas se reúnen formando glándulas de secreción interna (endocrinas) exentas de conductos pero en contacto con una red de vasos sanguíneos. En otros casos, las células endocrinas se encuentran dispersas formando un sistema endocrino difuso, como ocurre en el sistema gastrointestinal. Además, existen células endocrinas de naturaleza nerviosa denominadas células neurosecretoras o neuroendocrinas. La función más importante del sistema endocrino es regular, integrar y coordinar numerosos procesos fisiológicos para controlar el mantenimiento de la homeostasis del medio interno. 1 Hormonas La palabra hormona proviene de “hormaein” que significa excitar o estimular. Las hormonas son sustancias químicas secretadas por las células endocrinas directamente a la circulación sanguínea o líquido extracelular. Aunque se liberan en bajas concentraciones (pg- µg/ml), son muy efectivas a estos niveles en células diana o efectora que poseen receptores específicos para esa hormona, originando una respuesta fisiológica. Por tanto, la especificidad de la hormona reside en los receptores. Formas de comunicación entre las células Hay varios tipos de comunicación dentro de las células endocrinas: Endocrina. La glándula endocrina produce y libera al vaso sanguíneo las hormona y llegan a la célula diana o efectora. Autocrina. La célula secretora es la misma célula diana. Paracrina. Las hormonas que se producen se liberan al espacio extracelular y se comunica con las células diana de su alrededor. Neuroendocrina. Las células neurosecretoras liberan hormonas desde el axón a la sangre, a partir de aquí las hormonas se dirigen a las células diana. Neurocrina o sináptica. La neurona presináptica produce neurohormonas o neurotransmisores, cuando le llega la señal, que libera en la hendidura sináptica y la difunden a la neurona postsináptica. Por tanto, el sistema endocrino se encuentra presente en todas las funciones del organismo: Síntesis, secreción, transporte y degradación de las hormonas La síntesis y secreción de las hormonas se produce de forma activa. Hay que destacar que existen células que pueden mantener las secreción en su interior hasta ser liberadas. 2 El transporte se produce de forma libre o unidas a proteínas. Si las hormonas son pequeñas se unen a albúminas o a proteínas transportadoras específicas que las protege de su destrucción en la sangre. Cuando llegan a la célula diana, la proteína transportadora se libera de la hormona y esta se puede unir a su receptor. Cuando se ha producido el efecto biológico, la hormona se inactiva, degrada y elimina por diferentes vías. La vida media de una hormona es el tiempo requerido para inactivar la mitad de las moléculas de la hormona. Clasificación de las hormonas. H Pep + Prot :harsaublaen Según su composición o su forma pueden ser: · Neuronar. hipo. Fraen e Adenohipsisen Peptídicas o proteicas. · Lipídicas o esteroideas. Derivadas de aminoácidos u hormonas aminas. · Neurohip : axitocinaa antidiurética Derivadas de ácidos grasos: eicosanoides. · Pánoreal : insulina+ glucagán · paratiroide : PTH (paratiroidea) Calcitocina Hormonas peptídicas y proteicas Cels)(Tir) : · Son el tipo de hormona más numeroso y tienen desde 3 aminoácidos, como la hormona liberadora de la tirotropina (TRH), hasta los 200 aminoácidos, como la hormona del crecimiento (GH) y la prolactina (PR). Son hidrosolubles y presentan una vida media entre 4 y 40 minutos. Podemos encontrar diferentes tipos: Neurohormonas hipotalámicas. Se producen en el hipotálamo y la mayoría actúa fundamentalmente en la adenohipófisis, son: hormona liberadora de tirotropina (TRH), hormona liberadora de corticotropina (CRH), hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH), hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH). Adenohipófisis. Aparecen: hormona estimulante de la tiroides (TSH), hormona estimulante de corticotropinas (ACTH), hormona del crecimiento (GH), hormona estimulante de los folículos (FSH) que se libera con la hormona luteinizante (LH), prolactina (PRL) y hormona estimulante de los melanocitos (MSH). Neurohipófisis. Se producen en las neuronas y actúan directamente como la oxitocina y la hormona antidiurética (ADH). Páncreas. Se produce la insulina y el glucagón. Paratiroides. Hormona paratiroidea (PTH). Células C del tiroides. Calcitonina (CT). Ribaomad Preprohormona Transcrip ADN ARNM > - - cescisión La síntesis de hormonas polipeptídicas y proteicas es igual que el de todas las proteínas ya que RER- Prohormona N es producto de la transcripción del ADN, produciéndose un ARNm (ARN mensajero) que llega a Gagi -H. Activa los ribosomas para traducirse y se produce la preprohormona y la prohormona en el Retículo Endoplásmico Rugoso, y la hormona activa en el apartado de Golgi. La preprohormona se transforma en prohormona escindiéndose en diferentes sitios, dando lugar a diferentes hormonas activas en función de por donde se dé el corte. Estas hormonas se almacenan en vesículas hasta su secreción y son hidrosolubles, por lo que se encuentran disueltas en el plasma, y lipófobas, por lo necesitan receptores en la membrana de las células diana para poder entrar. 3 Su vida media en sangre es de 4 a 40 minutos, aunque la TSH (hormona estimulante de la tiroides) puede llegar hasta una hora. Se degradan en el hígado y se eliminan por las heces y la orina. Por tanto, la preprohormona se transforma en prohormona en el Retículo Endoplásmico Rugoso y se convierte en hormona activa en el aparato de Golgi. Aquí se forman vesículas o gránulos secretores donde en su interior aparece el fragmento peptídico de la hormona activa y el resto de los fragmentos proteicos que ayudan al camino. Cuando llega la señal de liberar estas hormonas se produce una aumento del calcio y del AMP cíclico liberándose estas al liquido intersticial y de ahí a la sangre para buscar su célula diana. sexuales estrógenos andrógenos progentágena y y y , Hormonas lipídicas o esteroideas & corcta adrenal e glucocaticadas y mineralocaticoide Las hormonas esteroides tienen un precursor común, el ciclopentanoperhidrofenantreno, que da lugar al colesterol, por tanto, son hormonas que derivan del colesterol, estas son: Hormonas sexuales: estrógenos, andrógenos y progestágenos. - Hormonas de la corteza adrenal: glucocorticoides y mineralocorticoides. Se sintetizan en la corteza adrenal, las gónadas y la placenta, y su síntesis comienza con la conversión de colesterol en pregnenolona. No se almacenan, se liberan por difusión a través de la membrana y, en sangre, el 90% se encuentran unidas a globulinas plasmáticas y albúmina para poder tener una vida media más larga, ya que normalmente se encuentra entre 4 minutos y 3 horas. Esta unión produce que no sean solubles en la sangre y actúan como depósitos de hormonas. El colesterol necesita enzimas esteroidogénicas para poder transformarse en pregnenolona dentro de la mitocondria, posteriormente sale al Retículo Endoplásmico Liso como hormonas activas. Estas hormonas van a presentar receptores intracelulares ya que pasaran la membrana celular por difusión. Coletera - enz pregnenolona > - H. Actival esteroidogénical - - Hormonas aminas mito con aria REL Los aminoácidos para formar estas hormonas son: Tirosina. Da lugar a: o Hormonas tiroideas. Se produce la unión de dos tirosinas a un conjunto de moléculas de yodo, son la tetrayodotironina (T4) y la triyodotironina (T3). o Hormonas de la médula adrenal. Son las catecolaminas como norepinefrina y epinefrina. Triptófano. Da lugar a dos hormonas: melatonina y serotonina. Hormonas derivadas del aminoácido tirosina A partir de la tirosina aparecen las catecolaminas y las hormonas tiroideas. Las catecolaminas son sintetizadas por enzimas y se almacenan en gránulos de secreción que se liberan por exocitosis. Además son hidrófilas por lo que circulan libres en sangre y presentan una doble función como neurohormonas. Tienen una vida media de 2 a 3 minutos. 4 Las hormonas tiroideas incorporan 3 o 4 yoduros al anillo de tirosina y se almacenan en forma de tiroglobulina (TG) dentro de la glándula tiroides. Circulan unidas a globulina fijadora de T4. Hormonas derivadas del aminoácido triptófano Al producirse cambios o alteraciones en el aminoácido triptófano, estas dan lugar a la serotonina, compuestos intermedios y a la melatonina. Hormonas derivadas de ácidos grasos: Eicosanoides El precursor de estas hormonas es el ácido araquidónico que se encuentra en lípidos de membranas celulares y es liberado por enzimas lipasas. Tiene una vida muy corta, de segundos, y es importante en procesos inflamatorios ya que es un mediador de estos procesos. Control de la actividad endocrina Existe una regulación de la síntesis y de la secreción de las hormonas. Es importante conocer la concentración de las hormonas en sangre y en el líquido extracelular (la concentración necesaria es de 1 pg-µp/ml de sangre) y esta va a depender de la velocidad de producción de la hormona, su distribución y la velocidad de eliminación por excreción o inactivación enzimática. El control de la síntesis hormonal se hace por un mecanismo denominado retroalimentación (feedback) o retrofuncionalidad. Es un mecanismo de control que se produce cuando el efecto producido por una hormona influye sobre la glándula donde se ha originado la hormona. Puede ser tanto negativa (es el más utilizado) como positiva. Retroalimentación negativa Cuando un estímulo induce la liberación de una hormona, los productos derivados de la acción de esa hormona tienden a detener su liberación, impidiendo una secreción excesiva de la hormona o la hiperactividad del tejido diana. De forma general, cuando llega al Sistema Nervioso Central un estímulo se produce una reacción a nivel del hipotálamo, produciéndose la hormona 1 que va a actuar sobre un segundo centro, la adenohipófisis, produciéndose la hormona 2 que llegará a la glándula endocrina produciéndose la hormona 3, que irá al tejido diana produciéndose la respuesta biológica. Debido a que existen circuitos complejos de retroalimentación negativa de múltiples niveles, ya que hay diferentes centros de activación, se va a producir una retroalimentación negativa que puede ser: Retroalimentación negativa de bucle largo. La última hormona que se ha producido actúa de forma negativa sobre el centro de integración 2 y 1, por tanto, inhibe el hipotálamo y a la adenohipófisis. Retroalimentación negativa de bucle corto. La hormona 2 inhibe la producción en el hipotálamo de la hormona 1 que es la responsable de que se libere la hormona 2. Retroalimentación negativa de bucle ultra corto. Las hormonas 1 inhiben su producción dentro del hipotálamo. Cabe destacar que la regulación hormonal por retroalimentación tiene lugar en todas las fases: transcripción del ADN, traducción genética del ARNm, elaboración final y liberación. 5 Retroalimentación positiva La retroalimentación positiva ocurre cuando la acción biológica de la hormona induce la secreción de cantidades adicionales de esa hormona, por tanto, a mayor cantidad de hormona, mayor estimulación para que se produzca esta hormona. Es menos frecuente que la retroalimentación negativa. Por ejemplo, el aumento de la concentración de estrógenos en el folículo maduro ejerce retroalimentación positiva en la hipófisis, produciéndose una secreción masiva de LH (pico de LH) y, en menor medida, de FSH, provocando la ovulación y luteinización. 6 TEMA 2. MECANISMOS DE ACCIÓN HORMONAL Mecanismo de acción hormonal Un mecanismo de acción hormonal es la interacción de una hormona con su receptor específico y la subsiguiente cascada de señalización que se desencadena en el interior de la célula y conducen al efecto biológico de la hormona. Tipos de receptores hormonales Se clasifican en función de la localización del receptor: Receptores de membrana. Se localizan en la superficie de la membrana celular y las hormonas son proteínas y péptidos, catecolaminas y eicosanoides. Su mecanismo de acción consiste en generar segundos mensajeros que activan las enzimas intracelulares para transducir la señal en un efecto biológico. Receptores intracelulares. Son los receptores que se encuentran en el citoplasma y en el núcleo de la célula, es característico de hormonas esteroides y tiroideas. Su mecanismo de acción consiste en alterar la transcripción de genes específicos, por lo que a partir de ADN forman un ARNm específico. Regulación del número y sensibilidad de los receptores hormonales El número de receptores no es siempre contante debido a que varían por inactivación, destrucción, reactivación o nueva producción de estos receptores. La disminución de la expresión de los receptores se produce por la inactivación del receptor, la inactivación de las moléculas de señalización, el secuestro del receptor en el interior celular, la destrucción del receptor interiorizado o por una menor producción de receptores. Todo esto se produce para evitar la hiperestimulación del tejido efector, ya que si la cantidad de receptores es muy alta se va a producir dicha hiperestimulación. En otros casos, se produce el aumento de la expresión de receptores que se encuentra mediado porque la hormona produce un incremento del número de receptores y por el aumento de las proteínas de señalización. Esto produce un incremento de la sensibilidad del tejido efector. Estructura de los receptores de membrana Existen varios tipos de receptores, pero los dos más importantes son: Receptores de 7 dominios transmembrana acoplados a proteínas G (GPCR = G protein- coupled receptors). Las proteínas G son heterotriméricas (tienen tres moléculas diferentes de proteínas) de fijación al trifosfato de guanosina (GTP). 7 Receptores con actividad enzimática intrínseca tirosina-quinasa. Pueden ser monoméricos o diméricos. Transducción de la señal y amplificación La unión de una hormona a su receptor origina su activación provocando una secuencia ordenada de reacciones moleculares en el interior de la célula que recibe el nombre de transducción y amplificación de la señal. A la hormona se le considera primer mensajero y, al unirse con su receptor de membrana, genera un cambio conformacional de forma que se activan la transducción de la señal, donde las proteínas de señalización asociadas al receptor modifican las moléculas, dando lugar a segundos mensajeros que se encargarán de la amplificación de la señal. Por tanto, la cascada de señalización son las enzimas de amplificación que transforman una molécula en muchas, por ello, el efecto se amplifica con un poco cantidad de hormona. Esta cascada de señalización irá hacia las proteínas diana que actúan en el metabolismo produciendo una respuesta fisiológica. Receptores de membrana de los 7 dominios transmembrana acoplados a Proteínas G Las proteínas G son heterotriméricas, por lo que presentan tres subunidades (α, β y γ). Además, según su función podemos diferenciar tres tipos: Proteínas Gs. Son estimuladoras de la adenilciclasa. Proteínas Gi. Son inhibidoras de la adenilciclasa. Proteínas Gq. Son activadoras de la fosfolipasa C. Estas proteínas son las encargadas de la transducción del mensaje y se unen a nucleótidos de guanina: GDP, GTP. Cuando la hormona se une a un receptor de este tipo se aumenta la cantidad de GTPasa transformando el GDP (guanosín difosfato) que había en la célula en GTP (guanosín trifosfato). Este GTP se une a la subunidad alfa de la proteína G produciendo su activación. Hormona Receptor X (7 dom) = GTPara (GDP-GT Subuda (ProtG) + se separade B y s ↓ A continuación, se libera la subunidad α del dímero que forma la β y la γ. Este dímero se queda anclado a la membrana celular pero sin formar parte de esta. Por otro lado, la subunidad α unida & ana se se GR al GTP se une a la adenilato-ciclasa, activando dicha enzima. Sub x x ↓ X Ademilato-Ciclara Gs: sistema del segundo mensajero AMPc d Act. entima Tras la activación de la enzima adenilato ciclasa, el ATP se transforma en AMP cíclico que va a actuar como un segundo mensajero al activar la proteín quinasa A (PK-A) provocando la CATA FotoProt pro Act. Enz (Adcid) - a Mensajero - Act. PU-A - d 8 Desp - celular fosfodielerara (AMPa ATP) I Es + nact. prot - fosforilación de proteínas y ATP, transformándolo en proteínas fosforiladas y ADP, que es lo que va a producir una respuesta celular. Cuando se produce la inactivación de las proteínas Gs, la fosfodiesterasa, mediante hidólisis, transforma el AMP cíclico en ATP. Este mecanismo es utilizado por catecolaminas (β), PTH (hormona paratiroidea), calcitonina, ACTH, CRH, TSH, ADH (V2) y glucagón. Además, en las respuestas celulares actúa en la proliferación y diferenciación celular, apoptosis, funciones endocrinas y remodelación del citoesqueleto. Gq: Sistema del segundo mensajero IP3 y DAG Cuando llega una hormona peptídica a este tipo de receptor, este se activa y se une a las proteínas Gq que actúan sobre la fosfolipasa C provocando que el fosfatidil inositol difosfato (PIP2) se transforme en diacilglicerol (DAG) y en inositol trifosfato (IP3). H pept recept-act. X - ↳ Eq-Fafclip C X El inositol trifosfato (IP3) va a actuar en el Retículo Endoplásmico produciendo canales de calcio para que este se pueda liberar. Además, provoca un aumento del depósito de calcio en el interior * a) enSant de las células que se va a unir a la calmodulina, produciendo la activación de la proteín quinasa de la proteína modulada por calcio (PK-CAM), siendo capaz de fosforilar proteínas, dando lugar E a la respuesta celular. & DAG - PUC (act) + cait + fot prot > - fosf PU-CAM - proa ce. crep · cel (resp - Cel) Por otro lado, el diacilglicerol (DAG), activa a la proteín quinasa C (PKC) y, ayudada por el calcio que hay en el interior de la célula, actúa sobre proteínas normales y fosforiladas, dando lugar a la respuesta celular. Esta respuesta celular puede ser proliferación y diferenciación celular, apoptosis, funciones endocrinas o remodelación del citoesqueleto. Las hormonas que utilizan este sistema son las catecolaminas (α), oxitocina (OT), TRH, GnRH y ADH (V1). Receptores tirosina-quinasa Son receptores que tienen una actividad enzimática intrínseca, la kinasa, por tanto, tienen función de receptor y de proteín-kinasa. Son receptores diméricos, con una parte exterior donde se une la hormona, una parte transmembrana y una parte interior donde se encuentra la activación de la proteín-kinasa. Cuando la hormona llega a su lugar de unión se produce una dimerización del receptor, produciéndose su activación y la autofosforilación de un residuo de tirosina. Gracias a la actividad de la proteín-kinasa, con ayuda de ATP, se producen proteínas fosforiladas. 9 Por otra parte, tiene la capacidad de producir fosforilaciones cruzadas de residuos de tirosina adicionales, provocando una mayor cantidad de proteínas fosforiladas. Este tipo de receptores no generan segundos mensajeros y se utiliza en la regulación de proliferación, diferenciación, supervivencia y modulación del metabolismo. Receptores intracelulares Este tipo de receptores presentan una región amino-terminar, una zona de unión al ADN y una zona de unión a la hormona. Podemos encontrar dos tipos de receptores nucleares: Receptores nucleares tipo I. Receptores en el citoplasma, lo utilizan las hormonas esteroides. Receptores nucleares tipo II. Receptores en el núcleo, lo utilizan las hormonas tiroideas. Los efectos producidos por la activación de receptores intracelulares son más lentos, ya que se comienza desde el ADN, pero más sostenidos en el tiempo. Receptores nucleares tipo I Las hormonas esteroides atraviesan la bicapa lipídica de la membrana celular y tienen sus receptores en el citoplasma. Estos receptores se encuentran unidos a chaperonas que son sustancias entre las que se encuentras las HSP (Proteínas de Shock Térmico) que protegen al receptor hasta el momento de unión con la hormona. Cuando la hormona se une al receptor, se liberan las chaperonas y se dimeriza. En este momento, a través de los poros, pasan al núcleo celular donde hay una zona de elementos de respuesta de la hormona. Los dímeros que se han formado anteriormente, se unen a una zona específica del ADN y, gracias a la activación de los coactivadores y a la ARN polimerasa, se produce un ARNm que va a producir proteínas a través de los ribosomas para cambiar la función celular. Por tanto, se produce una transcripción de ADN a ARNm que migra a los ribosomas del citoplasma para que se produzcan proteínas. Estos receptores son los que utilizan las hormonas sexuales y los glucocorticoides. Receptores nucleares tipo II Son los receptores que utilizan las hormonas tiroideas y estas van a entrar al núcleo a través de los poros nucleares. En esta zona se encuentra el receptor de hormonas tiroideas que se está asociado al retinoide X; además, presenta una sustancia correpresora para evitar la activación inadecuada del receptor. El correpresor se libera del receptor cuando entra la hormona y se une al coactivador y a la ARN polimerasa que se va a unir a la región específica de ADN produciendo ARNm y, por tanto, proteínas que modifican la función celular. 10 TEMA 3. HIPOTALAMO Introducción El hipotálamo es una estructura del Sistema Nervioso Central situado en la base del diencéfalo. Es una estructura muy compleja y es el centro coordinador del cerebro, pues es el encargado de coordinar numerosas funciones orgánicas además de la endocrina. El hipotálamo controla y activa las funciones del Sistema Nervioso Autónomo periférico, las funciones endocrinas y numerosas funciones somáticas como la temperatura corporal, el apetito, el sueño y los ritmos circadianos. El hipotálamo endocrino está controlado por el Sistema Nervioso Autónomo aferente y por el sistema endocrino, que lo regulan mediante circuitos de retrofuncionalidad. Por tanto, tiene una doble regulación. Este órgano recibe, analiza, reúne, integra y traduce las señales nerviosas recibidas en señales hormonales. Eje hipotálamo hipofisario El eje hipotálamo hipofisario es la unidad funcional de control del organismo y se encuentra relacionado con la hipófisis (tanto la neurohipófisis o hipófisis posterior como la adenohipófisis o hipófisis anterior). Integración entre el Sistema Nervioso y el Sistema Endocrino Las acciones del hipotálamo son una integración perfecta entre el sistema nervioso y el sistema endocrino. El hipotálamo recibe señales tanto externas (cambios de luz o temperatura) como internas (cambios en el metabolismo o la osmolaridad), que son recogidas por estructuras del sistema nervioso central y llegan los núcleos hipotalámicos, que analizan e integran estas señales nerviosas y las traduce en órdenes que dan lugar a cambios endocrinos, nerviosos (autónomos) y conductuales. La información que se ha producido se traslada a la hipófisis, donde se van a secretar hormonas que van a pasar a la circulación sanguínea para regular las funciones. Núcleos hipotalámicos El hipotálamo es una estructura compleja constituida por distintos núcleos neuronales. Las células neurosecretoras hipotalámicas son células nerviosas modificadas con funciones endocrinas que, en lugar de liberar neurotransmisores, sintetizan y secretan neurohormonas a la sangre, estableciéndose una comunicación neuroendocrina. Los núcleos hipotalámicos que están dentro de un sistema endocrino se pueden dividir en dos grandes sistemas: Sistema magnocelular. Compuesto por el núcleo paraventricular y el núcleo supraóptico. Está relacionado con las funciones de la neurohipófisis. 11 Sistema parvocelular. Compuesto por el núcleo arcuato, ventromedial, dorsomedial, preóptico, paraventricular y supraóptico. Estos constituyen los núcleos hipofisotropos que están relacionados con la adenohipófisis. Sistema Neurosecretor Magnocelular Las características generales del sistema neurosecretor magnocelular (magnus = grande) es que está formado por neuronas neurosecretoras con cuerpos neuronales grandes y vesículas citoplasmáticas que contienen hormonas y cuyos axones se extiendes hacia la eminencia media para continuar hasta la neurohipófisis. Las hormonas son la ADH (vasopresina), del núcleo supraóptico, y la oxitocina, del núcleo paraventricular. Sistema Neurosecretor Parvocelular El sistema neurosecretor parvocelular (parvus = pequeño) está formado por neuronas de pequeño tamaño con axones cortos y la mayoría de estos axones se localizan en la eminencia media. Recibe por comunicación sináptica información procedente de otros centros del sistema nervioso central, a través de neurotransmisores, y la traducen en hormonas hipotalámicas hipofisiotropas liberadoras o inhibidoras secretadas a los vasos sanguíneos en la eminencia media (punto de conexión entre el sistema nervioso central y el sistema endocrino periférico). La función es regular la secreción de hormonas adenohipofisarias. Vascularización hipotálamo-hipófisis Debido a que las hormonas hipofisiotropas se liberan en grandes cantidades y tienen una vida media muy corta, se necesita un mecanismo muy rápido para que alcancen las células efectoras. Este mecanismo es posible gracias al sistema portal hipotálamo hipofisario, que es un sistema de vasos que hace que las hormonas hipofisiotropas alcancen sus células dianas sin salir a la circulación periférica. A hip suppl cop 1 - part Largos -Pl - Papel de la dopomina - inhibe lib. Hes (melanotropina MSL TEMA 4. HIPÓFISIS O GLÁNDULA PITUITARIA Introducción La hipófisis es un órgano del sistema endocrino, situado en el esfenoides, sobre la silla turca y fuera de la barrera hematoencefálica. En ella se pueden diferenciar tres partes, cada una de ellas con orígenes embrionarios diferentes: Neurohipófisis o hipófisis posterior. Es una extensión del hipotálamo formada por los axones de las neuronas hipotalámicas de los núcleos supraóptico y paraventricular, que conforman el sistema magnocelular. Su origen embrionario es el mismo que el del hipotálamo y, por tanto, diferente al de la adenohipófisis. Adenohipófisis o hipófisis anterior. Deriva de la invaginación embrionaria del epitelio faríngeo (bolsa de Rathke), por lo que es una glándula de naturaleza epitelial que representa las 3/4 partes de la hipófisis. Parte intermedia. Se encuentra más o menos desarrollada en función de la especie, pero está desarrollada en casi todos los mamíferos. Es la encargada de dar lugar a la hormona estimulante de los melanocitos. Sistema magnocelular hipotalámico y neurohipófisis La neurohipófisis es un órgano neurohemal formado por: Tracto nervioso hipofisario. Formado por el sistema magnocelular, que extiende 100.000 axones desde los núcleos hipotalámicos paraventricular y supraóptico hasta la porción inferior de la neurohipófisis, y por unas células especiales denominadas pituicitos. Estas células son astrocitos modificados y están relacionados con la neurosecreción de hormonas porque se encuentran cerca de los terminales de los axones captando parte de las sustancias y la membrana plasmática que quedan en el espacio extracelular cuando se produce la liberación de ADH y OT. Núcleo capilar neurohipofisario. Permite el paso de hormonas a la sangre y sale por la vena hipofisaria posterior. Las neuronas del sistema magnocelular liberan oxitocina (OT) y hormona antidiurética o vasopresina (ADH). Hormona antidiurética (ADH) o vasopresina y oxitocina La ADH y la oxitocina son hormonas peptídicas de 9 aminoácidos y comparten varios de estos en su estructura. Ambas se sintetizan los cuerpos neuronales del sistema magnocelular del hipotálamo y se secretan por la neurohipófisis, donde se almacenan en los cuerpos de Hering. 19 Mecanismo de síntesis En el mecanismo de síntesis se pueden diferenciar varios pasos: 1. En el Retículo Endoplásmico Rugoso se transforma la prepropresofisina, un precursor de gran tamaño, en propresofisina por fragmentación. 2. En el aparato de Golgi la propresofisina es empaquetada en vesículas de secreción. 3. La propresofisina se fragmenta a su vez en: a. ADH, neurofisina I (proteína de transporta específica de la ADH) y un glucopéptido. b. OT, neurofisina II (proteína de transporte específica de la OT) y un glucopéptido. 4. Debido a que la neurohipófisis se encuentra formada por la proyección de axones, las vesículas de secreción son transportadas mediante un fujo axonal hacia los terminales de los axones, donde son almacenadas en gránulos de secreción denominados cuerpos de Hering, hasta que llegue el estímulo que provoque la neurosecreción. Neurosecreción El mecanismo de neurosecreción de ADH y oxitocina también cuenta con diferentes pasos: 1. Estimulación neuronal por aferentes sensitivos nerviosos que liberan neurotransmisores. 2. Los neurotransmisores provocan la despolarización del cuerpo celular neuronal. 3. El potencial de acción avanza a lo largo del axón hasta la parte terminal de las neuronas. 4. Se produce la neurosecreción de oxitocina con neurofisina I y un glucopéptido o de ADH con neurofisina II y un glucopéptido. 5. Hay una recaptación de las neurofisinas, los glucopéptidos y fragmentos de membrana del axón por los pituicitos. 6. La ADH y la oxitocina pasan a la sangre a través del núcleo capilar hipofisario y viajan a sus órganos efectores. Hormona antidiurética o vasopresina o ADH La ADH tiene una doble función: Función antidiurética. Tiene efectos sobre el riñón, sobre las células de los túbulos distal y colector, que producen la reducción del volumen de la orina. Función vasopresora. Tiene efectos sobre las arteriolas del sistema vascular, en caso de que el volumen o la presión disminuyan, produciendo vasoconstricción. Hay estímulos que hace que se secrete la ADH. En relación con la función antidiurética el estímulo más potentes es el aumento de osmolaridad plasmática, ya que, variaciones de 1-2% en la osmolaridad estimulan osmorreceptores hipotalámicos para secretar ADH. En relación con la función vasopresora los estímulos es la disminución de un 10-15% del volumen sanguíneo y la disminución de un 5% de la presión sanguínea. Pero, también existen estímulos que inhiben la ADH. En relación con la función antidiurética es estímulo es la reducción en un 1-2% de la osmolaridad plasmática, mientras que en relación con la función vasopresora es el aumento del volumen sanguíneo en un 10-15% y el aumento de la presión sanguínea un 5%. Además, en dicha inhibición influyen otros factores como el frío o el alcohol. 20 Función antidiurética de la ADH En la función antidiurética, las células efectoras de esta hormona se encuentran sobre los túbulos distal y colector de la nefrona y se ponen en marcha cuando la osmolaridad plasmática aumenta entre un 1 y un 2%. Se encarga de equilibrar la hiperosmolaridad plasmática, es decir, el exceso de solutos en sangre, y conservar el agua del organismo reduciendo su eliminación, es decir, que disminuye el volumen de orina, al inducir el paso de más agua a la sangre a través de las células de los túbulos distal y colector, gracias a que poseen receptores de osmolaridad. Cabe destacar que sin la presencia de ADH, los túbulos distal y colector son impermeables al agua. Mecanismo de acción: 1. La hormona antidiurética se une a receptores V2, que son receptores de membrana acoplados a proteínas Gs que se encuentran en la membrana basal de los túbulos distal y colector. 2. Estas proteínas Gs van a estimular, a través de segundos mensajeros, la síntesis de acuaporinas de tipo 2, así como su inserción en la membrana luminal de los túbulos distal y colector. 3. Al estar estas acuaporinas en la membrana apical, se encuentran en contacto con la orina y se puede absorber más agua. Esta reabsorción de agua es libre de solutos (sino, no se estaría contribuyendo a disminuir la osmolaridad). 4. Esta agua pasa a sangre a través de la membrana basal gracias a la existencia de acuaporinas de tipo 3 que están siempre presentes en la membrana. 5. Como consecuencia de la disminución en la diuresis, disminuye el volumen de orina y esta se vuelve más concentrada. Función vasopresora de la ADH Esta función vasopresora no se observa en condiciones fisiológicas, pero se da cuando el organismo se acerca a condiciones fisiopatológicas, ya que la ADH funciona al detectar bajadas de presión del 5% y del volumen un 10-15%, provocando una vasoconstricción y contrayendo las células musculares de las paredes de vasos sanguíneos (arteriolas) lo que, a su vez, provoca un aumento de la presión sanguínea. En cuanto al mecanismo de acción, la ADH se une a receptores V1 que se encuentran en las membranas de las fibras musculares de las arteriolas acoplados a proteínas Gq (PLC). La proteína Gq, activa a la fosfolipasa C (PLC) y provoca la aparición de los segundos mensajeros IP3 (inositol trifosfato) y DAG a partir de PIP2 (fosfatidil-inositol-bifosfato). Como consecuencia, aumenta la concentración de calcio intracelular, que se une a la calmodulina, que activa una proteín-quinasa C. La proteín-quinasa C fosforila las miosinas produciendo la contracción de las células musculares lisas de los vasos. 21 La vasoconstricción se ayuda también de la función antidiurética, ya que cuando se libera ADH, no solo se une a los receptores V1, sino que también lo hace a los receptores V2 del riñón, lo que provoca la reabsorción de agua y, por tanto, la recuperación del volumen sanguíneo. Además, la acción vasopresora se realiza de forma integrada con otras hormonas, la hormona atrial natriurética y las hormonas del sistema renina- angiotensina-aldosterona. Regulación de secreción de ADH Regulación del efecto antidiurético: control osmolar 1. Cuando la osmolaridad plasmática sube (1-2%), se activan las neuronas osmorreceptoras de la parte anterior del hipotálamo. 2. Estos osmorreceptores liberan acetilcolina, estimulando al núcleo supraóptico, que induce la liberación de ADH por parte de la neurohipófisis. 3. Consecuentemente, aumenta la permeabilidad de la membrana luminal de los túbulos colector y distal y la reabsorción de agua libre de solutos (se diluye más la sangre y se concentra más la orina). 4. Cuando los niveles de osmolaridad plasmática bajan, se produce la inhibición de la vía colinérgica, es decir, las neuronas osmorreceptoras dejan de liberar ACH. 5. Al no recibir estimulación, el hipotálamo deja de inducir la liberación de ADH en la neurohipófisis. 6. Sin ADH, las paredes de los túbulos distal y colector son impermeables al agua y se deja de reabsorber agua libre de solutos, con lo que se elimina orina normal o diluida. Regulación del efecto vasopresor: control volumétrico 1. Ante una bajada del volumen sanguíneo (10-15%) y de la presión (5%), se pone en marcha el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Este sistema induce una liberación de ADH 50 veces mayor que el efecto antidiurético. 2. La angiotensina II actúa sobre el núcleo supraóptico y este induce la liberación de ADH en la neurohipófisis. 3. La ADH provoca una vasoconstricción arteriolar y una retención de orina, lo que permite restablecer la volemia y presión sanguínea. 22 4. Cuando sube el volumen sanguíneo (10-15%) y la presión (5%), los barorreceptores en los senos carotídeos, aórticos y pulmones se activan e inhiben el núcleo supraóptico y, con esto, bloquean la liberación de ADH. 5. Sin ADH, las paredes de los túbulos distal y colector son impermeables, lo que genera la eliminación de una orina diluida y el restablecimiento del volumen y presión sanguíneos. Oxitocina u OT Funciones de la oxitocina En la hembra: Efectos sobre el útero. Efectos sobre la glándula mamaria (salida de leche). Establecimiento del comportamiento maternal (conducta materna). En el macho: Facilitar el transporte de espermatozoides en el sistema reproductor. En el líquido seminal se almacenan grandes concentraciones de oxitocina en momentos determinados (coito) que facilitan el transporte de espermatozoides gracias a contracciones en próstata y vesículas seminales. En la eyaculación se observan, por tanto, pulsos de oxitocina. Se estudia si tiene efectos sobre el comportamiento reproductor (estimulándolo). Efectos en el útero La oxitocina se encarga de la estimulación de la contracción de la musculatura lisa uterina en el parto gracias al reflejo causado por la salida del feto, aunque hay una acción combinada con la prostaglandina, aumentando la contracción uterina. La oxitocina aumenta la irritabilidad uterina al final de la gestación, es decir, aumenta el número de receptores de oxitocina en la musculatura lisa uterina, por lo que aumenta la contractibilidad. Además, estimula la contracción del útero en el parto para expulsar al feto, estimula la secreción de F2α (que también producen la contracción uterina) y, en hembras no gestantes, facilita el transporte de espermatozoides a las trompas uterinas. 23 Efectos en la glándula mamaria La oxitocina estimula la expulsión (eyección) de la leche de los alveolos de la glándula mamaria al exterior después del parto. La succión del lactante y la estimulación táctil de los pezones induce a los receptores táctiles del pezón, que actúan entonces sobre el núcleo paraventricular de hipotálamo y se secreta oxitocina que actúa sobre las células mioepiteliales de la glándula mamaria. El receptor de la oxitocina en estas células está acoplado a proteínas Gq, por lo que, al unirse la hormona, aumenta la concentración de calcio intracelular y se produce la contracción de las células mioepiteliales. La contracción de estas células provoca la eyección de leche al sistema de conductos y cisternas de la glándula mamaria y la posterior eyección de leche al exterior. Comportamiento maternal El desarrollo de este comportamiento tras el parto es lo que asegura el éxito de la reproducción. Existe cierta división acerca del origen de la oxitocina que actúa en este caso, porque no se sabe si esta hormona es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica apara poder alcanzar el sistema nervioso central. Tras el parto, la oxitocina viaja al líquido cefalorraquídeo y actúa sobre el sistema nervioso central, donde se encuentran numerosas neuronas oxitócicas centrales (el 80% de las regiones cerebrales de mamíferos expresan receptores de oxitocina). Esta oxitocina se libera con el contacto piel a piel (hormona del apego), y la administración de anticuerpos que neutralizan la oxitocina provocan el rechazo de las crías. Las hembras no lactantes no presentan conducta maternal, aunque sí hay ciertos pulsos de oxitocina relacionados con el comportamiento reproductivo. En el caso de los machos, se sabe que la oxitocina se encuentra en grandes concentraciones en el líquido seminal y se utiliza para el transporte de espermatozoides, pero se ha observado que aparecen pulsos de oxitocina durante la eyaculación, por lo que se piensa que genera contracción en la próstata y en las vesículas seminales para conseguir que los espermatozoides salgan al exterior. Actualmente es un área que se encuentra en estudio. Regulación de la secreción de oxitocina en hembras Estímulos que causan secreción: Reflejos neuroendocrinos: o Sobre útero. Dilatación del cuello uterino en el parto. o Sobre glándula mamaria. Succión del lactante y estimulación táctil de los pezones. Niveles circulantes de hormonas esteroides. o Al final de la gestación disminuye la concentración de progesterona, lo que provoca el desbloqueo de receptores de oxitocina. o Al mismo tiempo, aumenta la concentración de estrógenos circulantes, que estimulan la síntesis de receptores de oxitocina. 24 Estímulos que generan inhibición: Estrés. Las catecolaminas secretadas por la corteza adrenal en situaciones estresantes inhiben la secreción de oxitocina. Reflejo neuroendocrino uterino en el parto: retrofuncionalidad positiva 1. Cuando el feto progresa por el canal del parto hacia el cérvix, se activan mecanorreceptores que llevan estas aferencias al núcleo paraventricular. 2. El hipotálamo induce la síntesis y liberación de oxitocina en la neurohipófisis. 3. La oxitocina provoca entonces la contracción de la musculatura lisa ayudada por las PGF2α cuya secreción ella misma estimula. Este reflejo se mantiene durante todo el parto, por lo que aumenta mucho la concentración de oxitocina y PGF2α, favoreciendo la contracción muscular y facilitando la expulsión del feto. Tras el parto, las concentraciones de estas hormonas disminuyen gradualmente dependiendo de la especie. Esta disminución hace que el útero vuelva a su forma inicial. Reflejo neuroendocrino sobre glándula mamaria en la lactación El reflejo de succión junto con la estimulación táctil provocan un arco reflejo sobre el núcleo paraventricular que provoca la liberación de oxitocina hacia las células mioepiteliales, lo que estimula la eyección de leche. Este arco reflejo se detiene al detenerse los estímulos táctil y de succión. 25 TEMA 5 Y 6. ADENOHIPOFISIS Células adenohipofisarias En la adenohipófisis se puede diferenciar la parte distal o tuberal de la parte intermedia por las células que presentan. Parte distal o tuberal: o Células somatotropas. Liberan GH y forman entre el 35 y el 50% del total de células de la adenohipófisis. o Células lactotropas. Liberan PRL (20%). o Células tirotropas. Liberan TSH o tirotropina (3-5%). o Células corticotropas. Liberan ACTH (10-20%). o Células gonadotropas. Liberan FSH y LH (5-10%). Parte intermedia. Está formada principalmente por células melanotropas que liberan MSH. Las hormonas GH, PRL y MSH son de acción directa, mientras que la ACTH, TSH, FSH y LH son glandulotropas y tienen tropismo hacia sus respectivas glándulas. Estas hormonas adenohipofisarias se regulan con circuitos de retrofuncionalidad negativa, ya sea de bucle largo (la última hormona del eje inhibe la hipófisis y el hipotálamo), de bucle corto (la hormona adenohipofisaria inhibe el hipotálamo) o de bucle ultracorto (la propia hormona hipotalámica inhibe su secreción). Por tanto, la actividad endocrina de la adenohipófisis está regulada por tres elementos que interactúan entre sí: Hormonas hipotalámicas hipofisiotropas. Retrofuncionalidad de hormonas circulantes. Secreciones paracrinas y autocrinas de la propia hipófisis. Solo en el caso de la prolactina existirá un bucle de retroalimentación positiva. Hormonas adenohipofisarias Las hormonas adenohipofisarias son trofinas hipofisiarias y son 7 hormonas agrupadas en 3 familias en función de la estructura molecular: Hormonas tetrahelicales. GH y PRL. Son hormonas polipeptídicas con una secuencia de aminoácidos muy conservada. Su estructura tridimensional está formada por 4 hélices (tetrahelicales) que permiten su unión al receptor. Hormonas glucoproteicas. TSH, LH y FSH. Están formadas por dos cadenas (α y β), donde la primera es común en las tres hormonas, mientras que la β les da especificidad de hormona y especie, por lo que se van a necesitar diagnósticos específicos. Hormonas derivadas de la POMC (proopiomelanocortina). ACTH (hormona adenocorticotropa) y MSH. 26 Estructura de la POMC (proopiomelanocortina) Es un precursor de gran tamaño en cuya estructura están incluidas las estructuras de distintas hormonas. Se expresa en los lóbulos anterior e intermedio de la hipófisis y su procesamiento incluye glucosilaciones, acetilaciones y proteólisis. Las proteasas implicadas en la proteólisis son específicas de cada tejido de forma que cada uno expresa una hormona específica. El producto fisiológicamente activo de la POMC en la adenohipófisis anterior es la ACTH. Hormona del crecimiento (GH) o somatotropina (STH) Es una hormona formada por un polipéptido lineal de 191 aminoácidos (tiene un peso molecular alto) con una estructura tridimensional en 4 hélices (tetrahelical) que son necesarias para su unión al receptor. Se sintetiza en los somatotropos bajo la regulación antagónica entre GHRH y GHIH o SS y por señales hipotalámicas neutrales, endocrinas y metabólicas. Presenta una secreción pulsátil diaria y una vida media corta, 20 minutos, por lo que tiene una actuación rápida. La hormona del crecimiento es imprescindible para el crecimiento tanto longitudinal como visceral, además de ser un regulador metabólico para el sistema endocrino. La GH tiene dos tipos de acción: Directas. Se produce cuando la GH se une a su receptor en la membrana de las células efectoras, situadas en el hígado, músculo y tejido adiposo. Están generalmente relacionadas con funciones metabólicas (de proteínas, lípidos y glúcidos). Sobre el tejido adiposo presenta un efecto lipolítico (disminuye la grasa) mientras que en el hígado produce el factor de crecimiento que tiene efecto sobre el crecimiento óseo. Indirectas. Son las acciones predominantes y se produce por somatomedina, que es el factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (IGF-1), sintetizado en el hígado y otros tejidos en respuesta a la GH. Están generalmente relacionadas con funciones del crecimiento. La GH presenta distintas isoformas en sangre circulante. El 50% circula unida al dominio extracelular de su receptor (GHBP, que actúa como proteína de unión). Receptor de la GH: receptor clase I de citoquinas No tiene actividad tirosina quinasa intrínseca. El GHR (receptor de hormona de crecimiento) está distribuido por todo el organismo, aunque su expresión es especialmente importante en el hígado, músculo y tejido adiposo. Sirve como regulador del metabolismo y del crecimiento postnatal. Cuando se une la GH, se dimeriza el receptor, lo que provoca cambios conformacionales en el dominio intracelular generándose secciones que permiten la unión de proteínas JAK2. Estas proteínas tienen actividad quinasa y se encargan de fosforilar el receptor y activar los segundos mensajeros que dan lugar a la respuesta celular. Para que la GH pueda unirse a otros tejidos, el dominio extracelular sufre una proteólisis (por la enzima TACE) y se convierte en la GHBP, la proteína de unión de alta afinidad que viaja con la GH por la sangre. 27 Mecanismo de acción de la GH Las proteínas JAK2 se fosforilan entre sí mediante un proceso de fosforilaciones cruzadas. Esto estimula a diferentes vías de acción de segundos mensajeros: La vía de las MAPK (MAP quinasas) provoca cambios metabólicos y génicos. La vía de la PI3 quinasa también está relacionada con funciones metabólicas de la GH. La vía STAT provoca cambios en el núcleo. La vía de las SOCS, CIS actúan como inhibidores de las proteínas JAK2 cuando la GH ya ha cumplido su función y no es necesaria. Acción indirecta de la hormona del crecimiento (GH) La GH presenta dos dipos de efectos: Efectos directos. Se producen cuando la GH se une a sus receptores específicos localizados en las membranas de las células efectoras. Efectos indirectos. Mediados a través de la producción del factor de crecimiento similar a la insulina de tipo I, sintetizado en hígado y otros tejidos en respuesta a la GH. Es el efecto indirecto es el más importante en la estimulación del crecimiento y está mediado por la IFG-1. La IFG-1 es un péptido similar a la proinsulina (homología del 50% en aminoácidos de cadenas α y β de insulina), producido principalmente en el hígado en respuesta a GH pero estimulado también por insulina, PTH (parathormona) y estradiol. Este factor ejerce un efecto estimulante del crecimiento en casi todos los tejidos, aumentando la proliferación, diferenciación y metabolismo celular. Circula en sangre unido a proteínas de unión IFG-1BP, esenciales para que se pueda unir a su receptor. Los receptores de IFG-1 sí poseen actividad tirosina-quinasa intrínseca (homología del 85% con el de insulina), por lo que tiene una doble función, receptor y quinasa. Además produce la autofosforilación de residuos de tirosina. 28 Efectos de la GH sobre el crecimiento Los procesos de crecimiento son complejos y requieren la acción coordinada de varias hormonas. El fenómeno clave del crecimiento es la síntesis de proteínas, que está estimulada en todas sus fases por la GH. Existen dos tipos de crecimiento: Crecimiento somático. Es limitado y consiste en el crecimiento óseo tras el nacimiento. Depende del sistema GH-IGF1. Crecimiento visceral. Consiste en el crecimiento de órganos y tejidos, donde la producción de nuevas células es constante (es ilimitado). Tanto la GH como la IFG1 son potentes agentes mitogénicos que aumentan la proliferación, diferenciación y metabolismo celular. Crecimiento somático Consiste en el crecimiento óseo, tanto en longitud como en grosor. El crecimiento en longitud se basa en la acción indirecta de la GH, que se basa en la estimulación de la síntesis y liberación de IGF-1 y una acción directa de unión de la GH a su receptor. De forma indirecta el IGF-1 estimula la proliferación y diferenciación de los condrocitos (células del cartílago epifisario) en las placas de crecimiento de los huesos largos antes de que se produzca la fusión, pues una vez esta se produce, el crecimiento del hueso se detiene. En huesos maduros, el IGF-1 estimula la mitosis de osteoblastos y la captación de aminoácidos para la síntesis de proteínas. La acción directa de la GH es estimular la diferenciación de poblaciones de condrocitos distintas a las que son estimuladas por el IGF-1. El crecimiento en grosor o espesor se produce por la aposición perióstica y se basa únicamente en acciones directas de la GH, que incrementa el contenido mineral del hueso (estimula la mineralización). 29 Crecimiento visceral (efecto sobre el músculo) Indirecto. El IGF-1 es el principal estimulador del crecimiento muscular, estimulando la diferenciación y proliferación de mioblastos. Directo. La GH estimula la síntesis proteica mediante la captación de aminoácidos por el músculo, la estimulación de la transcripción de ARNm y la activación de sistemas enzimáticos implicados en la síntesis de proteínas musculares. Efecto de la GH sobre el metabolismo Metabolismo proteico Tiene lugar principalmente en el tejido hepático y muscular. La GH estimula la síntesis de proteínas, es decir, tiene una actividad puramente anabólica. Se encarga de aumentar el transporte de aminoácidos en sangre y la recaptación de estos por las células. También aumenta la trascripción de ADN a ARNm, la traducción de ARNm en los ribosomas a proteína y la actividad en los sistemas enzimáticos para la síntesis de proteínas. Al mismo tiempo, disminuye el catabolismo de proteínas (la GH es un ahorrador proteico). Metabolismo de glúcidos o de hidratos de carbono La GH es un conservador de hidratos de carbono y posee un efecto antiinsulínico (inhibe los efectos de la insulina), por lo que disminuye la captación de glucosa en tejidos además de aumentar la glucogenólisis (ruptura del glucógeno) y la síntesis de glucosa en el hígado (gluconeogénesis). Todo esto tiene como consecuencia una hiperglucemia, es decir, un aumento en la concentración de glucosa en sangre. Metabolismo de grasas La GH tiene un efecto lipolítico, es decir, que su acción sobre las grasas es catabólica, lo que lleva a una disminución en el porcentaje de grasa corporal. Aumenta la degradación de triacilglicéridos en ácidos grasos libres y glicerol. Los ácidos grasos son luego oxidados, lo que provoca una producción de energía que se usa para la síntesis de proteínas. El glicerol se utiliza para sintetizar glucosa en el hígado. Como consecuencia, se incrementa la masa corporal magra y se alcanza un balance nitrogenado positivo. Regulación de la síntesis y secreción de GH Los factores estimulantes se pueden clasificar en tres grupos: Metabólicos. El ayuno, la hipoglucemia aguda, la hiponutrición y el aumento de ácidos grasos provocan un aumento entre 2 a 10 veces en la concentración de GH en el plasma. Hormonales. GHRH, ghrelina (síntesis y secreción a nivel del estómago), hormonas tiroideas, estrógenos y andrógenos (estas dos últimas estimulan la síntesis y secreción de GH). Neurotransmisores del sistema nervioso central. La dopamina, norepinefrina y serotonina estimulan la síntesis y secreción de GHRH a nivel del hipotálamo. 30 Factores inhibidores: Metabólicos. Hiperglucemia, disminución de ácidos grasos. Hormonales. GHIH, progesterona y glucocorticoides. Mecanismo de regulación 1. Los factores estimulantes e inhibidores actúan sobre el hipotálamo que, como respuesta, secreta GHRH (estimulantes) o GHIH (inhibidores). 2. Ante una secreción de GHRH, se libera GH en la hipófisis y esta lleva a cabo sus efectos directos (mayor glucosa sanguínea y síntesis proteica, lipolisis y aumento de la masa muscular) e indirectos (liberación de IGF-1 que provoca crecimiento del cartílago, hueso y órganos). 3. Mediante bucles de retroalimentación se controla la actuación del hipotálamo y la hipófisis: a. Bucle largo. La IGF-1 actúa sobre el hipotálamo estimulando la liberación de GHIH (retroalimentación positiva) e inhibiendo la GHRH (retroalimentación negativa). También inhibe la liberación de GH en la hipófisis. b. Bucle corto. La GH actúa sobre el hipotálamo estimulando la liberación de GHIH (retroalimentación positiva) e inhibiendo la de GHRH (retroalimentación negativa). También inhibe su propia liberación en la hipófisis. c. La ghrelina sintetizada y liberada en el estómago estimula de forma directa el gonadotropo (liberación de GH). La GHRH tiene acciones a corto plazo, aumentando el transporte de calcio y fusionándose los gránulos con la membrana celular, lo que provoca la exocitosis de GH. También presenta acciones a largo plazo al aumentar la transcripción de ADN, aumentando la síntesis de nuevas moléculas de GH que, por la GHIH o SS, inhibe la síntesis y secreción. La liberación se produce en un ritmo circadiano y se libera por pulsos secretores. Se estimula en un sueño profundo, tras un ejercicio intenso o en situaciones de estrés. Estos pulsos, en un sueño profundo, elevan los niveles de GH y también cuando nos despertamos que, junto al cortisol, hace que nos pongamos en marcha. El IGF-1 actúa en la síntesis y secreción de la GH, y estimula o inhibe al hipotálamo. Por tanto, inhibirá la GHRH y estimulará a la GHIH. Es un primer control para inhibir la GH. Prolactina (PRL) La prolactina la sintetizas las células lactotropas hipofisarias. Es un polipéptido lineal constituido por 199 aminoácidos similar a la GH y con un peso molecular elevado. Está constituida por 4 hélices (tetrahelical) con 2 puntos de unión al receptor necesarios para que este se una. Se encapsula en el aparato de Golgi en gránulos secretores que permiten su exocitosis y presenta una secreción pulsátil de 13 o 14 pulsos al día, con un pico durante el sueño profundo. Esta hormona es necesaria para iniciar y mantener la lactación. 31 Fue considerada como una hormona de procedencia exclusivamente hipofisaria pero ahora se sabe que también procede de la placenta, útero/ovario, testículos, timo/bazo, glándulas adrenales, hígado, riñón y linfocitos. Se considera una hormona multifuncional. Mecanismo de unión al receptor El receptor de la prolactina es similar al de la GH ya que presenta una región extracelular, una región transmembrana y una región intracelular sin actividad tirosina quinasa. La diferencia con el receptor de la GH es que en la parte extracelular no se separa, por lo que no funciona como un transportador. Pertenece a la familia de receptores de citoquinas tipo I. Cuando la prolactina se va a unir se produce una dimerización del receptor, produciendo una cascada de señalización mediante fosforilaciones cruzadas por las JAK (el receptor no tiene actividad quinasa intrínseca). Funciones de la prolactina Sobre la glándula mamaria (función principal) Estimula el desarrollo lóbulo-alveolar de la glándula mamaria favoreciendo la diferenciación y crecimiento de las células alveolares productoras de leche. Estimula la lactogénesis. Es la responsable de la síntesis de los componentes de la leche: lactosa, caseína y lípidos de la leche. Esto tiene lugar por la acción combinada de la PRL, el cortisol y la insulina. Es responsable del comienzo y mantenimiento de la lactación junto con la oxitocina. Función anovulatoria (durante lactación): inhibe la liberación de LH y FSH gracias a una acción paracrina sobre los gonadotropos. En la reproducción En machos: Regula funciones testiculares y prostática. Desarrolla los receptores de LH en células de Leydig, aumentando la producción de testosterona. Espermatogénesis. Aumenta el número de receptores de FSH en células de Sertoli. En hembras: Mantenimiento del cuerpo lúteo funcional en ovejas, perros y roedores. Participación en la ovulación (junto con otras hormonas), fecundación e implantación del embrión. Participación en la inducción del comportamiento maternal, junto con la oxitocina. En inmunidad Existen receptores de PRL en células inmunológicas (linfocitos y macrófagos). Modula la respuesta inmunitaria, pues existe una correlación entre la PRL y los linfocitos T CD4 y los B. 32 Algunos tipos de linfocitos secretan PRL, por lo que hay una regulación auto/paracrina de la función inmune. Facilita la producción de anticuerpos (IgE). La hiper e hipoprolactinemia alteran las respuestas inmunológicas. Regulación en la secreción de PRL: sistema dual Vía inhibitoria Es la vía de regulación hipotalámica predominante y consiste en que el hipotálamo inhibe la secreción de PRL en la hipófisis al secretar dopamina (PIH), lo que constituye un freno funcional que predomina en hembras no lactantes. Las neuronas dopaminérgicas hipotalámicas secretan la dopamina en los vasos portales, dirigiéndose a los lactotropos e inhibiendo su síntesis y secreción. Vía estimuladora Da lugar a pulsos diarios por la acción de la oxitocina, PRH, TRH, GHRH, VIP y PRL. La oxitocina sale de la neurohipófisis y llega rápidamente a la adenohipófisis gracias a los vasos cortos. Por otro lado, también da lugar a la lactación por estímulos de succión, oxitocina, estrógenos, PRH, TRH, GHRH, VIP y PRL. El aumento de estrógenos al final de la gestación origina un estímulo de secreción de PRL en la adenohipófisis gracias a la inhibición de la secreción de dopamina en el hipotálamo y a la disminución de receptores de dopamina en los lactotropos. Durante la lactación, la PRL aumenta hasta 10 veces debido a la acción estimuladora de la oxitocina y a la inhibición de la secreción de dopamina por la propia PRL en un sistema de bucle corto, lo que equivale a un desbloqueo del freno funcional. El estrés también actúa como un factor estimulante de secreción de PRL. Gonadotropinas: FSH y LH Son secretadas en los gonadotropos de la adenohipófisis por estímulos hipotalámicos (GnRH) y estimulan las gónadas. El número de pulsos de GnRH es variable y la función es regular la función gonadal tanto de machos como de hembras. La FSH (hormona folículo estimulante) posee receptores en: Células de Sertoli. Regula la espermatogénesis. Foliculogénesis. Estimula el desarrollo y la maduración de los folículos ováricos. La LH (hormona luteinizante) estimula la acción esteroidogénica (síntesis de hormonas esteroides) en: 33 Células de Leydig. Testosterona. Células de la teca. Testosterona. Células de la granulosa. Estradiol. Cuerpo lúteo. Progesterona. La LH también estimula en la ovulación gracias a un pico preovulatorio de LH que provoca la ruptura del folículo y la liberación del ovocito, y participa en la formación y mantenimiento del cuerpo lúteo. Regulación eje hipotálamo-hipofisario-gonadal El hipotálamo se estimula por estímulos externos e interno, que hace que libere GnRH para que la hipófisis libere LH o FSH. La LH va a las células endocrinas en las gónadas que liberan hormonas esteroides-peptídicas y estas estimulan la producción de gametos, así como, por bucle largo (positivo o negativo) actúan sobre la hipófisis y el hipotálamo. La FSH produce la oleada preovulatoria en hembras, que favorece la producción de gametos. Vamos a tener ciclos de bucle largo y de bucle corto, lo que hace que todo el eje deje de funcionar. Por ejemplo, en las hembras primero hay un ciclo positivo hasta llegar al pico de LH y luego empezará el bucle de retroalimentación negativa. Hormona estimulante de la tiroides o tirotropina o TSH La TSH la secretan las células tirotropas adenohipofisarias. Es una glucoproteína con dos cadenas (alfa y beta) y el estímulo de secreción viene dado por la TRH hipotalámica. Las células efectoras de la TSH son las células epiteliales de la tiroides, por lo que esta hormona va a tener la función de estimular la síntesis y secreción de hormonas esteroideas. El mecanismo de síntesis y secreción está mediado por proteínas Gq que producen IP3 y DAG: A corto plazo. El IP3 provoca un aumento en la concentración de calcio que estimula la exocitosis de los gránulos de secreción de TSH. A largo plazo. La DAG activa una quinasa y las proteínas fosforiladas actúan sobre el núcleo, estimulando la síntesis de la TSH. El mecanismo de regulación consiste en una retroalimentación negativa de las hormonas tiroides secretadas por la tiroides sobre la hipófisis y el hipotálamo (eje hipotálamo-hipófisis-tiroides). Además, presenta un efecto inhibidor directo sobre el hipotálamo de la dopamina y la somatostatina. 34 Hormona adenocorticotropa o corticotropina (ACTH) Es una hormona de cadena simple de 39 aminoácidos filogenéticamente muy conservada. La síntesis se produce en las células corticotropas adenohipofisarias, donde se expresa el gen POMC y enzimas proteolíticas específicas que permiten liberar la ACTH a partir de este precursor. La síntesis está estimulada por la CRH hipotalámica secretada ante estrés. Presenta dos funciones principales, estimula la corteza adrenal a sintetizar y secretar glucocorticoides (cortisol y corticosterona) y, en menor medida, de mineralocorticoides, y estimula de forma paracrina la síntesis de catecolaminas de la médula adrenal. El mecanismo de síntesis consiste en que al unirse la CRH a su receptor en el corticotropo, se activa una proteína Gs que provoca un aumento de AMP cíclico y la activación de proteínas quinasas que actúan sobre el núcleo, estimulando la transcripción del gen POMC. A su vez, las proteínas quinasas estimulan la secreción por exocitosis de la ACTH. Cabe destacar que presenta un ritmo circadiano de secreción. El mecanismo de regulación es a través de una retroalimentación negativa donde hay un bucle corto y uno largo. El bucle corto consiste en que los glucocorticoides inhibe la síntesis de ACTH en la adenohipófisis, mientras que el bucle largo los glucocorticoides inhiben la síntesis de CRH en el hipotálamo. También hay factores estimulantes como el estrés y la ADH, que estimula el hipotálamo y la hipófisis. Hormona estimulante de melanocitos (MSH) Se sintetiza a partir de POMC en células melanotropas del lóbulo intermedio, del núcleo arcuato, corticotropas adenohipofisarias y células dérmicas. Tiene como función estimular los melanocitos entre la dermis y la epidermis a producir melanina, además de regular la pigmentación de la piel de anfibios y peces (y algunos mamíferos). 35 TEMA 7. GLÁNDULA TIROIDES Introducción La tiroides está formada por folículos tiroideos y células parafoliculares. Los folículos tiroideos son la unidad anatómica y funcional de la tiroides y se encuentran formados por células epiteliales secretoras que secretan un coloide, siendo este importante para la síntesis de las hormonas tiroideas. Por tanto, los folículos se encargan de la síntesis y secreción de las hormonas tiroideas: T3 (forma activa) y T4, mientras que las células parafoliculares o células C se encargan de la síntesis y secreción de calcitonina. El folículo tiroideo sintetiza dos hormonas tiroideas, la tetra-iodotirosina y la tri-iodotirosina, y proceden de la unión de un número variable de residuos donde algunos radicales de OH se sustituyen por átomos de yodo, formando los precursores de las hormonas tiroideas, la mono- iodotirosina y la di-iodotirosina. La combinación de 1 mono-iodotirosina y 1 id-iodotirosina permite la formación de tri-iodotirosina, mientras que si se unen 2 di-iodotirosinas, se obtiene tetra-iodotirosina. Cabe destacar que, la hormona fisiológicamente activa es la tri-iodotironina, mientras que la más secretada es la tetra-iodotirosina. Síntesis y secreción de hormonas tiroideas Para sintetizar las hormonas tiroideas es necesario cuatro moléculas: Tiroglobulina (TG). Es una proteína que tiene en su secuencia los residuos de tirosina. Yodo (I). Se capta de la sangre y es necesario para que se pueda sustituir los grupos hidroxilo por los yodos. Es necesario que se oxiden para que se puedan incorporar en forma de yoduro. Tiroperoxidasa (TPO). Enzima que cataliza la mayoría de las reacciones de síntesis. Es imprescindible para la síntesis de hormonas tiroideas ya que transforma en activo el yodo y cualquier mecanismo inhibidor de esta enzima provoca hipotiroidismo. H2O2 o agua oxigenada. Permite la activación del yodo junto con la tiroperoxidasa (actúa como sustrato) La TSH participa en procesos de síntesis y secreción de hormonas tiroideas y posee receptores acoplados a proteínas G, ya sean Gs (actúa a través de proteín quinasa A) o Gq (actúa a través de fosfolipasa C o diacilglicerol). Cada uno va a inducir pasos específicos de la síntesis de las hormonas tiroideas. 36 Síntesis de tiroglobulina (TG) Tiene lugar en el Retículo Endoplásmico Rugoso de las células de los folículos tiroideos y la TSH está implicada en la síntesis de tiroglobulina al unirse a receptores con proteína Gs, produciéndose un aumento de AMP cíclico y, por tanto, aumenta la concentración de proteín- quinasa A. Los aminoácidos que se utilizan provienen de la sangre o del reciclado de residuos de tiroglobulina que sobran después de sintetizar las hormonas tiroideas, esto se debe a que, de los 135 residuos que componen la tiroglobulina, solo 20 o 30 se unen a átomos de yodo, por lo que los 105-1150 residuos de tirosina no van a formar hormonas y se pueden reutilizar. La tiroglobulina pasa al aparato de Golgi, donde sufre glucosilaciones (se une a hidratos de carbono) y las moléculas glucosiladas se empaquetan en vesículas de exocitosis para expulsarse al coloide, donde esperará la oxidación del yodo para incorporarlo a su secuencia. Captación del yoduro sanguíneo o atrapamiento La célula tiroidea capta 1/5 del yoduro sanguíneo que proviene en su mayor parte de la alimentación debido a la transformación del yodo de la dieta en ion yodo en el intestino, que pasa a la sangre. Una vez llega a la célula tiroidea, entra mediante transporte activo secundario en contra de gradiente asociado al sodio a través de la membrana basal gracias a un simportador sodio/yodo conocido como NIS. Este es un cotransportador unidireccional que introduce una molécula de yoduro acoplado a la salida de dos de sodio. La energía necesaria para que se produzca este cotransporte la produce la bomba sodio-potasio ATPasa mediante la generación de un gradiente de sodio. El cotransportador NIS está controlado por la TSH vía proteína Gs (asociado a concentraciones de proteín-quinasa A). Oxidación del ion yoduro Una vez el ion yoduro entra en la célula folicular, debe pasar al coloide para sufrir una oxidación a yodo activo o naciente. Para ello, utiliza la pendrina, un cotransportador de iones cloruro/yoduro, que introduce a la célula un cloruro y expulsa al coloide un yoduro. La tiroperoxidasa (TPO) cataliza entonces la oxidación de 2 yoduros a átomos de yodo utilizando peróxido de hidrógeno que se obtiene mediante la reducción de oxígeno por parte de la enzima Duox. La TSH vía proteín-quinasa C (receptor asociado a proteína Gq) estimula la yodación y síntesis de peróxido de hidrógeno. 37 Yodación de la tirosina (organificación) Consiste en la incorporación del yodo activo a residuos de tirosina de la tiroglobulina, quedando unido al anillo de fenol del aminoácido tirosina. Este proceso está regulado por la TSH vía proteín-quinasa C (Gq) y es imprescindible la tiroperoxidasa. Si se incorpora 1 yodo a la tirosina obtenemos mono-iodotirosina (MIT) y si se incorporan 2 yodos, di-iodotirosina (DIT). Acoplamiento de las yodotirosinas para formar T3 y T4 Este acoplamiento oxidativo está catalizado por la tiroperoxidasa y regulado vía proteín-quinasa C (Gq). Endocitosis de tiroglobulina y acoplamiento con un lisosoma secundario: liberación de T3 y T4 Mediante procesos de micro y macropinocitosis la célula tiroidea recupera las moléculas de tiroglobulina, sufriendo una transformación por lisosomas secundarios. Este proceso también está regulado por la TSH vía proteín-quinasa C, a través de proteínas Gq. Secreción de hormonas tiroideas Los lisosomas secundarios cuentan con proteasas que escinden las moléculas de las hormonas tiroideas de la tiroglobulina y estas salen de la célula por difusión (son liposolubles) a la sangre, donde se unen (o no) a proteínas de transporte. Las desyodasas transforman los yodos de la mono-iodotirosina y di-iodotirosina que no se han transformado en T3 ni T4 en iones yoduro para poder ser reutilizados de nuevo. Funciones de la TSH en la célula folicular tiroidea 1. Aumento de la actividad funcional en la síntesis y secreción de hormonas tiroideas. a. Sobre el metabolismo de yoduro. Incrementa el NIS a largo plazo, aumenta la concentración de yoduro folicular y aumenta el flujo sanguíneo y, con ello, el aporte de yoduro, por lo que estimula la oxidación del yoduro. b. Sobre la síntesis de hormonas tiroideas. Aumenta la expresión de Tg, tiroperoxidasa y peróxido de hidrógeno, aumenta la yodación de la tirosina, estimula el acoplamiento oxidativo y facilita la macropinocitosis del coloide. 38 c. Sobre la secreción de hormonas tiroideas. Aumenta el proteólisis de Tg dentro de la célula folicular y aumenta el tamaño y la actividad de las células foliculares. 2. Efecto trófico. Aumenta el tamaño y la función secretora de las células foliculares tiroideas y aumenta el número de las células y las transforma de cuboides a cilíndricas. La TSH tiene dos efectos en función de que vía actúe: Vía proteín-quinasa A. Estimula la diferenciación, el crecimiento y la síntesis proteica. Vía proteín-quinasa C. Estimula los procesos restantes de síntesis y secreción de hormonas tiroideas. Circulación y transporte de hormonas tiroideas Las hormonas tiroideas son insolubles (lipófilas), el 99% de la tiroxina y triyodotironina liberadas a la sangre se unen a las proteínas plasmáticas y el 1% circulan en forma libre. Esta circulación libre se debe a que actúan en la propia tiroides (estimulando su propia síntesis), por lo que no requieren unión a proteínas. Las proteínas de transporte son: Globulina de unión a tiroxina (TBG). Es la más importante, transporta un 70% de la T4 y un 80% de la T3. Transtiretina o prealbúmina fijadora (TTR). Leva un 10% de T4 y un 9% de T3. Albumina fijadora de tiroxina. Transporta un 20% de T4 y un 11% de T3. Consecuencias de unión a proteínas de transporte: Mejor distribución por el organismo. Menor catabolismo de hormonas tiroideas (menos degradación). Aumenta la reserva circulante y celular de hormonas tiroideas (son hormonas de vida muy larga). Metabolismo de hormonas tiroideas: enzimas desyodasas Desyodasas D1 Son las más abundantes y se encuentran localizadas en hígado, riñón, músculo esquelético, tiroides (recupera yodo desde tiroglobulina) e hipófisis. Cataliza la formación de T3 desde T4 en tejidos (la T3 es la hormona fisiológicamente activa) y de T3 a T2 cuando no se necesita más T3. Tiene como funciones generar concentraciones plasmáticas y tisulares de T3 desde T4 y recuperar el yoduro para su reutilización en tiroides. Desyodasas D2 Es la menos abundante, se localiza en cerebro, adenohipófisis, tejido adiposo pardo, tiroides y músculo esquelético. Es la encargada de catalizar la conversión de T4 a T3 y de rT3 (T3 reversa, inactiva) a T2. Tiene como funciones la producción de T3 intracelular desde T4 y, en el cerebro, se encuentra en la astroglía y aporta T3 a las neuronas. 39 Desyodasas D3 Se localiza en encéfalo, piel, intestino, hígado y placenta. Es la encargada de catalizar la conversión de T4 a rT3 y de T3 a t2. Tiene como funciones que es la fuente principal de rT3 en sangre y tejidos, además se considera una proteína oncofetal. Mecanismo de acción no genómico de las hormonas tiroideas Son acciones a corto plazo y más rápidas que las genómicas encaminadas a regular los canales iónicos y la fosforilación oxidativa y a activar segundos mensajeros, que aumenten la concentración de AMP cíclico, y las cascadas de señalización celular mediante proteín-quinasas. Efectos fisiológicos de las hormonas tiroideas Las hormonas tiroideas tienen efectos sobre todos los sistemas orgánicos y pueden actuar por sí solas o en combinación con otras hormonas. Son las encargadas de estimular la termogénesis, regulan el metabolismo, regulan el crecimiento y aumentan la diferenciación celular. Estimulación de la termogénesis Las hormonas tiroideas posee una acción termogénica gracias a que aumentan el ritmo metabólico basal (actividad mínima de una célula para ser funcional), lo que genera una mayor producción de calor. Sin embargo, este aumento de la temperatura corporal es moderado y provoca también una activación de los mecanismos de disipación calórica. Además, estimulan el consumo de oxígeno por tejido metabólicamente activos como respuesta a este aumento en el ritmo metabólico basal, a excepción de testículos, bazo, retina y pulmón. Parte del efecto calorigénico proviene de la movilización de ácidos grasos y de sus efectos sobre el metabolismo celular. Se ha descubierto que concentraciones altas de hormonas tiroideas pueden incrementar el metabolismo entre un 60 y un 100%. Regulación del metabolismo Controlan el metabolismo de principios inmediatos, vitaminas, ácidos nucleicos e iones, modulando la actividad de otras hormonas como GH, insulina/glucagón, glucocorticoides y catecolaminas. Metabolismo de glúcidos Potencian la absorción intestinal de glucosa y los efectos de la insulina, entre los que se encuentran: Aumentan la captación de glucosa por las células sobre todo en músculo e hígado. Estimulan el metabolismo de la glucosa al entrar dentro de las células. Aceleran el ritmo de intercambio de insulina y su degradación en hígado. Como consecuencia, se produce una hiperglucemia. Ademan, controlan la actividad de algunas enzimas del metabolismo de los glúcidos y aumentan la gluconeogénesis y la glucogenólisis, lo que aumenta la concentración de glucosa libre, que se pone al servicio de las funciones recién descritas. 40 Metabolismo de lípidos Las hormonas tiroideas potencian los efectos lipolíticos de la GH, las catecolaminas y el glucagón debido a que facilitan la movilización de las reservas grasas, aumentando los ácidos grasos libres, y aumentan la oxidación de ácidos grasos en tejidos, obteniendo gran cantidad de energía. También tienen acciones sobre el metabolismo del colesterol debido a que disminuye la concentración de colesterol sanguíneo. Disminuyen las concentraciones de colesterol circulante al aumentar la captación celular de LDL (lipoproteínas de baja densidad que llevan acoplado el colesterol) y la degradación intracelular de LDL (hígado); además, aumentan la extracción de colesterol de la circulación. El hipotiroidismo provoca un acúmulo de grasas (y obesidad). Metabolismo de proteínas Las hormonas tiroideas aumentan la transcripción de genes para aumentar la síntesis de proteínas estructurales y transportadoras e inducir la síntesis de enzimas sodio/potasio-ATPasa y proteínas celulares como el surfactante pulmonar. El hipertiroidismo estimula el catabolismo proteico, por lo que se produce un desgaste proteico y un balance negativo de nitrógeno. Estimulación de la función y metabolismo celular Aumentan la cantidad y el tamaño de las mitocondrias, lo que induce la formación de ATP (fosforilación oxidativa en cadena respiratoria mitocondrial). Además, estimulan la enzima sodio/potasio-ATPasa de membrana, que regula el transporte activo de iones en membranas. Estimulación del crecimiento Estimulan las acciones de la GH y el IGF1 y regulan la producción de GHBP (proteína transportadora de GH). Son necesarias para un crecimiento normal debido a que aumentan la velocidad de crecimiento en animales jóvenes facilitando la respuesta de los osteoblastos al IGF1 que es el factor de crecimiento celular más importante en la vida postnatal. En el feto son imprescindibles para el desarrollo del cerebro. Otros efectos Sistema cardiovascular. Aumento de frecuencia cardiaca, el gasto cardiaco y el flujo sanguíneo. Sistema respiratorio. Aumento de frecuencia y profundidad respiratorias. Sistema digestivo. Estimulan el apetito, favorecen la secreción de jugos digestivos y aumenta la motilidad intestinal. Sistema Nervioso Central. Son necesarias para el desarrollo del sistema nervioso central (cretinismo) y funcionamiento normal del mismo. Aumentan la ansiedad y nerviosismo y disminuyen el letargo y la abulia. Reproducción. Mantenimiento de la fisiología y el comportamiento reproductor. El hipotiroidismo causa infertilidad. 41 Regulación de la función tiroidea Hay diferentes estímulos (sueño, exposición al frío, estrés, estadio de crecimiento y estadio reproductor) que recoge el hipotálamo lo que produce la síntesis de TRH que va a tener una acción sobre los tirotropos de la adenohipófisis, secretando TSH que irá hacia las células tiroideas donde se producirá T3 y T4. Cuando no se necesite más cantidad de estas hormonas, mediante retroalimentación negativa van a parar el eje y la glándula tiroides no producirá más hormonas tiroideas. 42 TEMA 8. GLÁNDULA PARATIROIDES Calcio (Ca2+) El calcio es un elemento clave para numerosas funciones fisiológicas: Imprescindible para el crecimiento óseo. Necesario para la coagulación sanguínea. Mantenimiento del potencial de membrana. Interviene en los mecanismos de replicación celular. Acoplamiento de la estimulación-secreción y de la estimulación-contracción muscular. Regulador de vías metabólicas y transmisión de señales. El calcio plasmático procede de la dieta, donde necesita un transporte mediado por la vitamina D, y del hueso por la movilización (compensación). Se elimina fundamentalmente por vía renal y por heces, pero la deposición ósea también se puede considerar una forma de eliminación. El calcio plasmático se encuentra en un 50% ionizado y un 50% unido a la albúmina. Las concentraciones de calcio plasmático es de 10mg/100ml, con variaciones diarias de más o menos 3%. Dichas variaciones diarias se encuentran controladas por las hormonas. Fosfato inorgánico (Pi) El fosfato inorgánico plasmático proviene de la dieta, ya que tiene una absorción fácil en el intestino, y se almacena en forma de complejos con calcio, formando sales óseas (fosfatos de calcio). El fosfato inorgánico plasmático se encuentra en un 80% ionizado y un 20% unido a la albúmina. El fosfato inorgánico intracelular forma parte del ATP o la fosforilación de las proteínas (segundos mensajeros). Homeostasia del calcio Existen dos mecanismos fundamentales para la homeostasia del calcio: Intercambio de calcio entre el hueso y el plasma. Se compensa las fluctuaciones diarias, ya que si aumenta el calcio se produce una deposición ósea y, si disminuye, se produce una movilización ósea desde el hueso hacia el citoplasma. Mecanismo hormonal para mantener el nivel sanguíneo. Ante variaciones agudas de produce una acción integrada de las hormonas calciotropas. Dentro de estas hormonas calciotropas se encuentran la parathormona (PTH), calcitrol o calcitriol 1,25(OH)2D3 y la calcitonina (CT) o tirocalcitonina (TCT). Por tanto, se produce una compensación de variaciones agudas de calcio por regulación sinérgica de absorción, ritmo metabólico y excreción de calcio y fósforo. 43 Glándulas paratiroideas Se encuentran en la parte posterior de la glándula tiroidea y los animales presentan cuatro glándulas tiroideas, dos craneales y dos caudales. Las células secretoras o principales son las que secretan PTH (hormona paratiroides), aunque hay otro tipo de células, las células oxífilas, cuya función es desconocida. Hormona paratiroidea o PTH La PTH es un polipéptido que se produce igual que todas las hormonas proteínas. En los ribosomas del Retículo Endoplásmico Rugoso se forma la hormona preproPTH (115 aminoácidos), luego en el aparato de Golgi la proPTH (90 aminoácidos) y, por último, se forma la hormona paratiroidea (84 aminoácidos) que se secreta por gránulos secretores. Su función principal es aumentar las concentraciones plasmáticas de calcio cuando estas son bajas. Hay una secreción basal continua de PTH que regula las oscilaciones diarias cuando disminuye o aumenta el calcio. Cuando aumenta excesivamente el calcio se une a un receptor sensor del calcio (CaSR) que se encuentra en la membrana de las paratiroides. Es un receptor asociado a proteínas G, así inhibe la secreción de la PTH y su síntesis (reprime el gen de la PTH y activa el gen del CaSR). Hay sinergia entre 1,25 vitaminaD3 que reprime el gen de la PTH y activa el del elemento de respuesta al calcio. Por tanto, partimos de que hay una secreción continua basal de PTH. En el núcleo de las células es donde se encuentra el gen que codifica esta hormona, que sale del núcleo como ARNm formando la preprohormona que se transformará en prohomona y en la hormona final que se libera por exocitosis a la sangre. En estas células, aparecen los receptores sensores de calcio (CaSR) que se encuentran unidos a un receptor de 7 dominios transmembrana unido a proteínas G. Por un lado, cuando se necesita se produce esta hormona gracias a la acción de 1,25 vitamina D que activa el gen de CaSR formando preCaSR y CaSR que se irá a la membrana de la célula. Cuando los niveles de calcio son normales o bajos se produce es una inhibición. La 1,25 vitamina D inhibe el gen de la PTH para que no se produzca. Por otro lado, la vía de transmisión de señales distal, que son elementos de respuesta al calcio, también actúan inhibiendo el gen de la PTH por lo que disminuye la producción de esta hormona. Cuando disminuye la concentración del calcio plasmático aumenta la secreción de PTH. Esta puede actuar de forma directa tanto a nivel óseo (tiene receptores en los osteoblastos y moviliza el calcio), en los túbulos renales también hay receptores de PTH, que cuando se estimulan aumenta la reabsorción de calcio en el túbulo renal, por lo que disminuye su concentración en la orina. En el intestino, de modo indirecto, aumenta la absorción de calcio en el intestino delgado por la vitamina D que se activa en el riñón. Así aumenta la concentración de calcio que al principio se encontraban disminuidas. 44 Efectos fisiológicos de la PTH Movilización de calcio en el hueso Hay una fase inicial, que actúa en unas 2-3 horas, que moviliza calcio desde el compartimento de fluido óseo. Requiere la presencia continua de PTH debido a que los osteoblastos tienen una acción directa en este proceso al presentar receptores de PTH. En la fase retardada (10-12 horas) aumenta el ritmo de resorción ósea porque aumenta el número de osteclastos (que no tienen receptores de PTH) debido a la acción indirecta de los osteoblastos (paracrina). Se produce una solubilización de la matriz del hueso y desmineralización, por lo que el fósforo inorgánico y el calcio pasan del hueso al plasma. Riñón Actúa de forma directa incrementando la reabsorción de calcio en los túbulos renales cuando se une la PTH a los receptores, por lo que disminuye la concentración de calcio en la orina. A su vez, aumenta la excreción urinaria de fósforo porque disminuye su reabsorción tubular. Intestino Aumenta la absorción de calcio por el sistema digestivo, porque la vitamina D sintetiza proteínas de unión al calcio que permiten s

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