OTAKOİDLER (Turkish Past Paper PDF)

OTAKOİDLER Prof. Dr. A. Şükrü AYNACIOĞLU Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji AD 1 Organizmadaki Endojen Aktif Maddeler 1. Hormonlar 2. Nörotransmiterler 3. Otakoidler (Lokal Hormonlar) * Bazı maddeler her üç özelliği de gösterebilir....

OTAKOİDLER Prof. Dr. A. Şükrü AYNACIOĞLU Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji AD 1 Organizmadaki Endojen Aktif Maddeler 1. Hormonlar 2. Nörotransmiterler 3. Otakoidler (Lokal Hormonlar) * Bazı maddeler her üç özelliği de gösterebilir. 2  1. HORMONLAR ◊ Bir bezden kan dolaşımına salgılanan, salgılandığı yerin uzağındaki doku ya da organlarda, yavaş bir şekilde etki gösteren maddelerdir. ◊ Büyüme, gelişme, üreme, enerji üretimi ve kullanımı, tansiyon, vücut ısısı gibi yaşamsal fonksiyonları düzenlerler. 3 2. NÖROTRANSMİTERLER ◊ Çeşitli nöronlardan salıverilirler. ◊ Yakınlarındaki bir diğer nöron üzerine veya hedef hücre üzerine hızlı bir şekilde kısa bir süre için etki ederler. 4  3. OTAKOİDLER ◊ Sentezlerinin gerçekleştiği hücreyi (Autos+Akos) veya diğer hücreleri lokal olarak (Kendi+İlaç) etkileyen endojen aktif maddelerdir. 5  OTAKOİDLER ◊ Dolaşıma genellikle geçmezler (geçerlerse de hızlı yıkıldıkları için sistemik etki gösteremezler). ◊ Yarılanma ömürleri çok kısadır. ◊ Sentez edildikleri yerin yakınında etki gösterirler. Bu nedenle Lokal Hormonlar olarak da adlandırılırlar. ◊ İki önemli fonksiyonda görev alırlar: a) Lokal dolaşımın düzenlenmesi b) İnflamasyon 6  OTAKOİDLER SEROTONİN ◊ Hem Otakoid, hem Nörotransmiter ANJİOTENSİN ◊ Hem Otakoid, hem Nörotransmiter, hem Hormon 7  OTAKOİDLER-SINIFLANDIRMA 1. Endojen Aminler Histamin, Serotonin 2. Peptid yapılılar Anjiotensinler, Kininler, Natriüretik peptidler, Kalsitonin geni ile ilişkili peptid (CGRP), Ürotensin, Vazoaktif intestinal peptid (VİP) 3. Lipid kökenliler a) Eikozanoidler: Prostaglandinler, Prostasiklin, Lökotrienler,Tromboksan b) Modifiye fosfolipidler: Trombosit Aktive Edici Faktör (PAF) 4. Endotel-kaynaklılar Nitrik oksit (NO), Endotelin 5. Epitel-kaynaklılar Epitel Kaynaklı Gevşetici Faktör (EpDRF) 8 ENDOJEN AMİNLER 9  HİSTAMİN a) Histaminin en fazla bulunduğu hücreler; ◊ Dokularda mast hücreleri (özellikle deri, bronş mukozası ve intestinal mukozada mast hücre yoğunluğu fazladır) ◊ Kanda bazofiller b) Nöronal Histamin … Hipotalamusta c) Enterokromafin benzeri hücreler … (GİS, mide) 10 11  Histamin- Reseptörler G proteinleri ile kenetli reseptörlerdir. Başlıca 4 çeşidi bulunmaktadır: H1: Endotel, düz kas, kalp, bronş, periferik sinir uçları, SSS H2: Mide, uterus, düz kas, kalp, bronş, periferik sinir uçları H3: SSS (otoreseptör), periferik sinir uçları H4: Eozinofil, nötrofil ve az miktarda GİS ve SSS 12 13 14  Histamin- Etkileri Vazodilatasyon H1: Endotelden NO salgılatarak H2: Düz kaslarda cAMP düzeyini artırarak Yüzde ve Boyunda Kızarıklık, Baş Ağrısı, Ödem 15  Histamin- Etkileri Bronkokonstriksiyon H1: PLC-IP3-DAG-PKC kaskadı aktive olur, intraselüler depolardan Ca+2 salınır ve bronş düz kaslarında büzülme olur. 16  Histamin- Etkileri Bağırsak tonusu ve peristaltizminde artış: H1 Bulantı-Kusma: H1 Midenin asit ve pepsin salgısında artış: H2 (+) inotropik, (+) kronotropik etki: H1, H2 Periferik sinir uçlarında iritasyon (ağrı ve kaşıntı): H1, H2 İmmün ve inflamatuar yanıt: H4 17  Histaminik İlaçlar Betahistin (Betaserc, Vasoserc tab.) H1-res. agonistidir. Meniere hastalığının profilaktik tedavisinde kullanılır (vazodilatör etkiyle labirent ve beyin sapında kan akımını artırır, iç kulağın sıvı basıncını düşürür). 18  Antihistaminik İlaçlar H1-Antagonistleri BİRİNCİ JENERASYON  Difenhidramin (Fenotral)  Doksilamin (Unisom)  Meklizin (Postadoxine)  Feniramin (Avil)  Klorfeniramin (Aferin)  Prometazin (Artu )  Hidroksizin (Atarax ) 19  Antihistaminik İlaçlar H1-Antagonistleri İKİNCİ JENERASYON  Loratidin (Alarin)  Desloratidin (Aerius)  Setirizin (Allerset)  Akrivastin (Semprex)  Feksofenadin (Telfast) I. Jenerasyon: Çok lipofiliktirler, SSS’ ne kolayca geçerler. II. Jenerasyon: Lipid çözünürlükleri düşüktür, SSS’ne az geçerler veya hiç geçmezler. 20  H1-Antagonistlerinin Endikasyonları Alerjik reaksiyonlar Mevsimsel alerjik rinit ve ürtiker Antiemetik etki (Meklizin, Prometazin, Doksilamin …) Vestibüler bozukluk ve Hareket hastalığının tedavisi (Difenhidramin, Dimenhidrat, Meklizin, Prometazin…) 21  H1-Antagonistlerinin Yan Etkileri En sık görülen yan etkileri Sedasyondur. Parasempatolitik yan etkiler Terfenadin ve astemizol’ün aritmojen etkileri (QT uzaması) bulunmaktadır. Her ikisi de piyasadan çekilmiştir. 22  Antihistaminik İlaçlar H2-Antagonistleri Simetidin Ranitidin Famotidin Nizatidin 23  H2-Antagonistlerinin Endikasyonları Peptik ülser Zollinger-Ellison sendromu GÖRH Stres ülseri ve kanama Karsinoid sendrom 24 25  5-HİDROKSİTRİPTAMİN (SEROTONİN) Serotoninin Vücutta En Fazla Bulunduğu Yer: Enterokromafin hücreler 26  Serotonin (5-HT)  Hem Otakoid, hem de Nörotransmiter rolü vardır.  Beyinde Nörotransmiter ve Periferde Otakoid şeklinde işlev görür.  Kan-beyin bariyerini aşamaz. Organizmada en çok;  GİS ve SSS’de bulunur. 27  Serotonin (5-HT)  GİS: Vücuttaki total miktarın % 90’ı mide ve ince bağırsaklardaki enterokromafin hücrelerde bulunur.  SSS: Bir nörotransmiter olarak rol oynar.  Kan: Trombositler plazmadan 5-HT’yi alıp depolarlar. Doku zedelendiğinde o bölgede agregasyona uğrayan trombositlerden salıverilir. 28  5-HT- Sentez ve Metabolizması:  5-HT eliminasyonunda rol oynayan en önemli organ akciğerlerdir (MAO enzimi)  İdrarla atılır ve organizmada 5-HT oluşumunun bir göstergesidir.  Karsinoid sendromun tanısında bu metabolitin ölçümünden yararlanılır. 29  5-HT Reseptörleri Subtip Sinyal transdük. Lokalizasyonu Fonksiyonu İlgili patolojik durum 5-HT1A AS (adenilat siklaz) SSS (Otores., Anksiyete, depresyon inhibisyonu post sinaptik) 5-HT1B AS inh. SSS (Otores.) Migren 5-HT1D AS inh. SSS, düz kas Vazokonstrüksiyon, Migren 5-HT2A FLC (fosfolipaz C) Trombosit, düz Trombosit agregasyonu, Anksiyete, depresyon, aktivasyonu kas, SSS vazokonstrüksiyon, nöronal migren, psikotik reak eksitasyon 5-HT2B FLC aktivas. düz kas Vazokonstrüksiyon Migren 5-HT2C FLC aktivas. SSS Nöronal eksitasyon Anksiyete, depresyon, migren, psikotik reak 5-HT3 İyon kanalı Periferik sinirler, Nöronal eksitasyon bulantı-kusma, ağrı area postrema 5-HT4 AS aktivas. SSS, GİS, kalp Pozitif inotrop ve kronotrop İrritabl kolon sendromu, etki, peristaltik hareketlerde Kronik kabızlık artma, nöronal eksitasyon 30  5-HT Farmakolojik Etkileri  GİS: Mide ve bağırsaklarda şiddetli spazm ve peristaltik hareketlerde artma (5-HT4).  KVS:  Kalpte (+) inotrop ve kronotrop etki (5-HT4).  Arter ve ven damar yataklarında vazokonstriksiyon (5-HT1D ve 5-HT2A-2B).  Çizgili kas damarlarını ise gevşetir. 31  5-HT Farmakolojik Etkileri Trombositler: Trombositlerde agregasyona neden olur. Agrege trombositlerden de 5-HT salıverilir.  Endotel sağlam ise, salıverilen 5-HT vazodilatasyona neden olur,  Endotel zarar görmüş ise, 5-HT damar duvarındaki düz kasları kasarak hasarlanmış bölgede kan akımını engeller. 32  5-HT Farmakolojik Etkileri Solunum sistemi:  Bronşiyal astmalılarda bronkospazm SSS:  Migren  Anksiyete ve depresyon  Şizofreni  Kemoterapiye bağlı bulantı-kusma 33  5-HT Farmakolojik Etkileri  Pineal bez: Gece saatlerinde Melatonine dönüştürülür. Vücudun biyolojik saatini koruyup ritmini ayarlar.  Antioksidan ve İmmünostimülan etkilere sahiptir.  Periferik Sinir Sistemi: Nosiseptif sinir uçlarını stimüle eder. Cilt içine enjekte edildiği zaman ağrı meydana getirir. 34  5-HT Agonistleri Agonist Reseptör Kullanıldığı durum Buspiron 5-HT1A (parsiyel) + presinaptik Anksiyete D2 res antagonisti + α1 res agonist Triptanlar 5-HT1B ve 5-HT1D Akut migren atağı Ergotamin Non selektif 5-HT+D2+NA res Akut migren atağı agonist Sisaprid 5-HT4+kolinerjik agonist Prokinetik olarak Metoklopramid 5-HT4 (fakat 5-HT3 res için Diyabetik gastroparezi antagonist) +D2 antagonisti Antiemetik (5-HT3 ve D2 res. antagonizmasına bağlı) Tegaserod 5-HT4 (parsiyel) İrritabl Bağırsak Sendromu Prukaloprid 5-HT4 (selektif) Kronik kabızlık 35  5-HT Agonistleri Buspiron  5-HT1A parsiyel agonistidir.  D2-antagonist + α1-agonistidir.  Anksiyolitik olarak kullanılır (anksiyoselektif). 36  5-HT Agonistleri TRİPTANLAR  5-HT1B ve 5-HT1D res. agonistidirler. Sumatriptan  Triptanlar vazokonstriktör etkileriyle migren tedavisinde kullanılırlar. (Migrende serebral damar yataklarında aşırı dilatasyon olur ve arteriyovenöz şantlar açılır). 37  5-HT Agonistleri TRİPTANLAR  Migren ve cluster tipi baş ağrılarının akut tedavisinde kullanılırlar.  Profilaktik olarak kullanılmazlar.  Vazokonstriktör etkileri nedeniyle Koroner Kalp Hastaları ve Hipertansiyonda kontrendikedirler. 38  5-HT Agonistleri Ergotamin  Non-selektif 5-HT agonistidir.  Aynı zamanda Dopamin D2 ve noradrenalin res. agonistidir.  Akut migren atağı tedavisinde kullanılmaktadır. 39  5-HT Agonistleri Metoklopramid  5-HT4 res. agonistidir.  Aynı zamanda 5-HT3 ve D2 res. antagonistidir.  Diyabetik gastroparezide, GÖRH tedavisinde ve antiemetik olarak kullanılır. 40  5-HT Agonistleri Prukaloprid  Selektif 5-HT4 res. agonistidir.  Laksatiflerin yeterince işe yaramadığı kronik konstipasyon (kadınlarda) tedavisi için kullanılır.  Erkeklerde etkinliği gösterilmemiştir. 41  5-HT Antagonistleri Antagonist Reseptör Kullanıldığı durum Metizerjid 5-HT1 ve 5-HT2 (parsiyel) Migren profilaksisi Siproheptadin 5-HT2, H1 ve ACh Migren profilaksisi Alerjik reaksiyonların tedavisi Anoreksia nervoza Pizotifen 5-HT2 , H1 ve 1 Migren profilaksisi Trazadon 5-HT2A/2C, 5-HT geri alım inh, Anksiyetenin eşlik ettiği veya H1 ve 1 etmediği depresyon tedavisi Risperidon 5-HT2A/2C, D2, , H1 Şizofreni, psikotik reaksiyon, manik epizod Klozapin 5-HT2A/2C, D1 ve 1 Şizofreni Ondansetron 5-HT3 Antiemetik Ketanserin 5-HT2A, H1 ve 1 Hipertansiyon, astım 42  5-HT Antagonistleri Metizerjid  5-HT1 ve 5-HT2 parsiyel agonistidir.  Migren nöbetlerinin sıklığını ve şiddetini azaltmak amacıyla kullanılır. Migren nöbeti sırasında etkisizdir. Etkisi 1-2 gün içinde başlar.  Retroperitoneal-pulmoner ve subendokardiyal fibrozis oluşturabilir (uzun süre kullanıldığında). 43  5-HT Antagonistleri Siproheptadin  5-HT2 antagonistidir (H1 ve ACh res. de bloke eder). Endikasyonlar:  Anoreksia nervoza (Histamin ve 5-HT’yi inhibe ederek iştahı artırır).  Migren profilaksisi (özellikle çocuklarda)  Alerjik reaksiyonlar 44  5-HT Antagonistleri Pizotifen  5-HT2 antagonistidir.  Migren ve küme (cluster) tipi baş ağrısının profilaktik tedavisinde kullanılır. 45  5-HT Antagonistleri Trazodon  5-HT2A antagonisti ve 5-HT geri alım inhibitörüdür.  Depresyon tedavisinde kullanılır. 46  5-HT Antagonistleri Risperidon  5-HT2A/2C ve Dopamin D2 res.lere yüksek afinite ile bağlanır.  Atipik antipsikotik bir ilaçtır.  Şizofreni, psikotik reaksiyon, bipolar bozukluğun manik atağının tedavisinde kullanılır. 47  5-HT Antagonistleri Risperidon 48  5-HT Antagonistleri Klozapin  5HT2A antagonistidir.  Atipik antipsikotik bir ilaçtır ve şizofreni tedavisinde kullanılır.  Klasik nöroleptiklere göre ekstrapiramidal yan etki insidansı daha düşüktür. 49  5-HT Antagonistleri o Ondansetron o Granisetron o Tropisetron  5-HT3 res. antagonisti ilaçlardır.  Kemoterapi, radyoterapi ve ameliyat sonrası gelişen Bulantı ve Kusma tedavisinde kullanılırlar. 50  5-HT Antagonistleri Ketanserin  5-HT2A, H1 ve 1 antagonistidir. Hem 5-HT2A res. hem de 1 res. bloke ettiği için güçlü Vazodilatasyon oluşturur.  Hipertansiyon tedavisinde kullanılır.  Raynaud sendromunda da etkilidir.  Ventriküler taşikardi ve aritmi gibi ciddi yan etkileri vardır. 51  5-HT- SSRİ  Nöronlarda Serotonin Geri-alımını İnhibe ederler. o Fluoksetin o Sertralin o Fluvoksamin o Sitalopram o Paroksetin 52  5-HT- SSRİ Endikasyonlar:  Majör depresyon  Obsesif-kompulsif bozukluk  Panik bozukluk  Sosyal fobi  Bulimia nevroza gibi durumlarda kullanılırlar. 53 54