Thyroid and Pregnancy PDF

ΕΛΛΗ ΑΝΑΓΝΩΣΤΟΥ ενδοκρινολόγος Αθήνα, 28/01/2025  Figure 4 TRH–thyrotropin axis during pregnancy: due to the similarity of hCG with TSH, TSH level is decreased in the first trimester of pregnancy with a slight increase in free T4, but after the first trimester, free thyroid hormo...

ΕΛΛΗ ΑΝΑΓΝΩΣΤΟΥ ενδοκρινολόγος Αθήνα, 28/01/2025  Figure 4 TRH–thyrotropin axis during pregnancy: due to the similarity of hCG with TSH, TSH level is decreased in the first trimester of pregnancy with a slight increase in free T4, but after the first trimester, free thyroid hormones usually remain within the normal ranges. Karaca Z et al. Eur J Endocrinol 2010;162:453-475 © 2010 European Society of Endocrinology during the first trimester, normal serum TSH values can be as low as 0.03 mIU/L (or even undetectable)  TSH  first trimester, 0.1–2.5 mIU/L  second trimester, 0.2–3.0 mIU/L  third trimester, 0.3–3.0 mIU/L  during the first trimester, normal serum TSH values can be as low as 0.03 mIU/L (or even undetectable)  T4, T3  The nonpregnant total T4 (5–12 μg/dl or 50–150 nmol/liter) and total T3 normal range can be adapted in the second and third trimesters by multiplying this range by 1.5-fold.  ↑ μεγέθους του αδένα 10% σε περιοχές με επάρκεια ιωδίου 20-40% σε ανεπάρκεια ιωδίου  ↑ παραγωγής θυρεοειδικών ορμονών 50% (x1.5)  ↑ αναγκών σε ιώδιο (50%) και ↑ απέκκρισης ιωδίου (x1.3-1.5)  ↑ TBG (x2.5) έως την 20η εβδ.κύησης  Δράση hCG στον υποδοχέα TSH (8η – 14η εβδ.κύησης)  ↑ D3 αποιωδινάσης  Δεύτερο τρίμηνο αιχμή LH, FSH, ACTH,TSH Μηχανισμός feedback από 20η εβδομάδα  Ωρίμαση τη 12η εβδομάδα  Μηχανισμός αρνητικής ανατροφοδότησης :20η εβδομάδα  Κλινικός υποθυρεοειδισμός: 0.3–0.5% κυήσεων  TSH >4 mIU/L και ↓FT4,  ή TSH > 10 ανεξαρτήτως επιπέδων FT4.  Υποκλινικός υποθυρεοειδισμός: 2–3% (TSH>4), έως 15% (TSH >2.5)  TSH= 2.5-10 mIU/L και κφ FT4.  Μεμονωμένη υποθυροξιναιμία→ κφ TSH και FT4 χαμηλότερα φυσ. όρια 40  Θεραπεύουμε έγκυες ΥΥ ?  ΥΥ σχετίζεται με διαταραχές εμβρύου : χορηγείται αγωγή με LT4 είτε σε θετικά , είτε αρνητικά ΑΘΑ(2012 ES-G);  Θεραπεύουμε έγκυες με αnti TPO θετικά?  5-18% των εγκύων παρουσιάζουν θετικά Abs  Μελέτες αποβολών  μία μελέτη (Negro et al. 2006) αποβολών με την αγωγή  Μεγάλη πολυκεντρική διπλή τυφλή μελέτη(placebo- controlled RCT) Ηνωμένο Βασίλειο μελετά την αποτελεσματικότητα της θεραπείας (50 μgT4) στην έκβαση κύησης και τοκετού (προωρότητα ) σε γυναίκες με θετικά ΑΘΑ (TABLET trial) ΣΥΧΝΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ (αυξημένη επίπτωση υποθυρεοειδισμού (20%) με την πρόοδο της κύησης  RECOMMENDATION 14 Insufficient evidence exists to conclusively determine whether LT4 therapy decreases pregnancy loss risk in TPOAb-positive euthyroid women who are newly pregnant. However, administration of LT4 to TPOAb-positive euthyroid pregnant women with a prior history of loss may be considered given its potential benefits in comparison with its minimal risk. In such cases, 25–50 μg of LT4 is a typical starting dose. RECOMMENDATION 15 Insufficient evidence exists to recommend for or against treating euthyroid pregnant women who are thyroid autoantibody positive with LT4 to prevent preterm delivery.  Risk factors 1. A history of hypothyroidism/hyperthyroidism or current symptoms/signs of thyroid dysfunction 2. Known thyroid antibody positivity or presence of a goiter 3. History of head or neck radiation or prior thyroid surgery 4. Age >30 years 5. Type 1 diabetes or other autoimmune disorders 6. History of pregnancy loss, pretermdelivery, or infertility 7. Multiple prior pregnancies (‡2) 8. Family history of autoimmune thyroid disease or thyroid dysfunction 9. Morbid obesity (BMI ‡40 kg/m2) 10. Use of amiodarone or lithium, or recent administration of iodinated radiologic contrast 11. Residing in an area of known moderate to severe iodine insufficiency Thyroid autoimmunity and recurrent miscarriages in a Greek population AA Vlismas , P Drakakis , EK Kiapekou, K Stefanidis, D Mavrogianni, E Anagnostou, E Zapanti, C Theofanakis, D Loutradis and A Antsaklis  474 non-pregnant women with an age below 40 years old with a history of recurrent miscarriages  High titles of thyroid antibodies were found in 36 out of 172 women (21%).  The mean percentage of the presence of at least one of thyroid antibodies in white non-hιspanic disease-free population in the USA and in Greek population has been found to be about 12%  The data revealed a high prevalence of thyroid antibodies in women with recurrent miscarriages compared to the general disease-free population. ENDO 2010, San Diego, USA Θεραπεύουμε έγκυες με μεμονωμένη υποθυροξιναιμία?  δεν θεραπεύουμε (2011 ATA-G)  μερική υποκατάσταση, εξατομίκευση (2012 ES- G).  Mεμονωμένη υποθυροξιναιμία στο πρώτο τρίμηνο (νευροψυχολογικές διαταραχές στα παιδιά)  Όχι 2ο και τρίτο τρίμηνο (2014 European Thyroid Association Guidelines) Θεραπεύουμε έγκυες με μεμονωμένη υποθυροξιναιμία?  Should women with isolated hypothyroxinemia be treated with LT4 ? Although several studies have reported adverse outcomes in children born to mothers with isolated hypothyroxinemia, no interventional data have yet been published that demonstrate beneficial effects of LT4 therapy. One observational study analyzing women at 12, 24, and 32 weeks of pregnancy demonstrated delayed infant neurodevelopment in women with persistent hypothyroxinemia. However, when FT4 concentrations increased during pregnancy, infant development was not improved. Nevertheless, at present there are only two randomized, prospective, intervention trials in which women with a low FT4 were treated with LT4, at 13 and 17 weeks gestation, respectively. Both investigations failed to show any beneficial effect on cognitive development following LT4 administration, though a major limitation of the studies was the late timing of the intervention, after completion of the first trimester. Nevertheless, given the existing interventional data, treatment of isolated hypothyroxinemia cannot be recommended at this time.  RECOMMENDATION 30 Isolated hypothyroxinemia should not be routinely treated in pregnancy. Weak recommendation, low-quality evidence  Σύλληψη: TSH level < 2.5 mIU/L  TSH φυσιολογικά επίπεδα για κάθε τρίμηνο: first trimester, 0.1–2.5 mIU/L second trimester, 0.2–3.0 mIU/L third trimester, 0.3–3.0 mIU/L  4 to 6 wk κύησης: 30% δόσης (αντί καθημερινή λήψη : 9 δόσεις την εβδομάδα:(+2 δόσεις).  Έλεγχος :μηνιαίως το πρώτο μισό κύησης και μετά: μία φορά 26η-32η εβδομάδα  SCH: έναρξη 1.20 μg/kg  Μετά τον τοκετό σε δόση προ εγκυμοσύνης  Αν διάγνωση στην κύηση και TSH5%, αφυδάτωση  ketonuria  Graves :  ιστορικό, εξωθυρεοειδικές εστίες, δείκτες αυτοανοσίας   υψηλότερα Επίπεδα T3  Προυπάρχουσα 0.4-1%, κατά την κύηση 0.2%  HG :  Χαμηλότερα επίπεδα Τ3 (μειωμένη περιφερική μετατροπή της T4 σε T3).  επίπεδα hCG >50,000 IU/mL  Μύλη κύηση, δίδυμες κυήσεις  T4 φυσιολογικοποιείται στις 14–18 εβδομάδες.  Θεραπεία: σε σοβαρή θυρεοτοξίκωση (υψηλή Τ3), μικρές δόσεις b-blockers, για περιορισμένο χρονικό διάστημα  ATDs: μικρότερες δόσεις , ώστε FT4 λίγο πάνω από το ανώτερο όριο ή ολική T4 1.5 φορά το ανώτερο όριο φυσιολογικών τιμών εκτός κύησης  Subclinical hyperthyroidism is not associated with adverse clinical outcomes  Όχι :Block-replacement  Thyroidectomy :  σοβαρή παρενέργεια στα φάρμακα  Όταν απαιτούνται σταθερά υψηλές δόσεις (over 30 mg/d of MMI or 450 mg/d of PTU)→κίνδυνος υποθυρεοειδισμού στο έμβρυο  PTU 1ο τρίμηνο (μεθιμαζόλη συνδέεται με συγγενείς ανωμαλίες (‘‘MMI embryopathy’’)  συνεχίζει PTU και συχνός έλεγχος για ηπατική τοξικότητα (3-4 εβδομάδες)  Αλλαγή σε μεθιμαζόλη  In the first trimester of pregnancy some women with Graves’ disease will experience an exacerbation of symptoms (due to high levels of hCG). Afterwards, the natural course of Graves’ disease is for a gradual improvement in the second and third trimesters.  Typically, this will result in a need to decrease the dose of ATDs. Discontinuation of all ATD therapy is feasible in 20%–30% of patients in the last trimester of gestation. The exceptions are women with high levels of TRAb values.  Approximately 70% of women have a postpartum relapse of Graves’ disease, usually within the first 3 months after delivery, as the natural immunosuppression of pregnancy disappears.  Υψηλά Trab (2- 3φ)έμβρυο ελέγχεται με U/S 18th-22nd wk Επανέλεγχος κάθε 4-6 εβδομάδες The incidence of fetal and neonatal hyperthyroidism is between 1% and 5% in all women with active or a past history of Graves’ hyperthyroidism and is associated with increased fetal/neonatal morbidity and mortality  fetal goiter (the earliest sonographic sign of fetal thyroid dysfunction)  signs of congestive heart failure  fetal hydrops  Λειτουργική διαταραχή θυρεοειδούς : Στο 25% διφασική πορεία: υπερθυρεοειδική φάση ακολουθούμενη από υποθυρεοειδική φάση τον 1ο χρόνο μετά τον τοκετό σε γυναίκες χωρίς διαταραχή θυρεοειδούς πριν τη σύλληψη  Μεμονωμένος υπερ 32%, μεμονωμένος υπο (43%)  Καταστροφική θυρεοειδίτιδα  ΑΘΑ +  Υπερθυρεοειδική φάση: 1ο -6ο μήνα μετά τοκετό  Υποθυρεοειδική φάση: 3ο-12ο μήνα μετά τοκετό  20-60% μόνιμος υποθυρεοειδισμός Καρκίνος θυρεοειδούς και κύηση  Αυξημένη επίπτωση (τριπλάσια) σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας  Ο δεύτερος σε συχνότητα καρκίνος (μετά το Ca μαστού) που διαγιγνώσκεται κατά την κύηση  Θηλώδες στη μεγίστη πλειοψηφία  Επιπολασμός: 14/100.000 έγκυες γυναίκες Χρόνος διάγνωσης: 23% προγεννητικά, 2% κύηση, 75% λοχεία Smith et al Am J Obst Gynecol 2003 Πειραματικά δεδομένα 1) β-hCG: διεγερτική δράση στο θυρεοειδή 2) Οιστρογόνα: διεγερτική δράση - αντικρουόμενα δεδομένα  Προάγουν κυτταρικό πολλαπλασιασμό (+) φυσιολογικά, (±) καρκινικά θυρεοειδικά κύτταρα  Αυξάνουν την έκφραση του γονιδίου Tg ➜ αύξηση Tg (25%) στο τρίτο τρίμηνο  Επάγουν την έκφραση ERα σε καρκινικά θυρεοειδικά κύτταρα ➔ ενδοκυττάρια μεταβίβαση σήματος ➔ πολλαπλασιασμό Kumar et al, Int J Oncol 2010 Imran et al, J Clin Research 2011 Vannucchi et al, EJE 2010 Mazzferri et al, JCEM 2011 Επιδημιολογικά δεδομένα  Πιθανότητα κακοήθειας ενός όζου: ίδια σε έγκυες και μη έγκυες Στην κύηση ➜ μικρή αύξηση μεγέθους όζων: δεν σημαίνει αυξημένο κίνδυνο για κακοήθεια Kung et al Clin End 2002  Παράγοντες που έχουν συσχετισθεί με ΔΘΚ στις γυναίκες: χρήση κλομιφαίνης, ≤5 έτη μετά τον τοκετό, πολλαπλές κυήσεις  Πρόγνωση: - 7 μελέτες: ίδια πρόγνωση διαγνωσμένου και μη θεραπευμένου ΔΘΚ κατά την κύηση με μη έγκυες Vini et al, Postgrat Med 1999, Monroy –Losano et al Gynec Obst 2001, Yasmeen et al 2005, Herzon et al, Head and neck Surg 1994, Moosa & Mazzaferi, JCEM 1997, Nam et al J Surg Onc 2005, Karger et al Horm Metab Res 2010 - 2 μελέτες: εμμονή νόσου όταν η διάγνωση έγινε κατά την κύηση Messuti et al EJE 2014, Vannucchi et al, EJE 2010 n=17 μελέτες Zhou et al, Mol & Clin Oncol 2015 Zhou et al, Mol & Clin Oncol 2015  Στρατηγική διερεύνησης θυρεοειδικών όζων κατά την κύηση Ιστορικό – Κλινική εξέταση 1) Κληρονομικό ιστορικό (σύνδρομα ΜΕΝ, fMTC, fPTC, οικογενής πολυποδίαση) 2) Προηγηθείσα νόσος τραχήλου, ακτινοβολίες 3) Ταχύτητα αύξησης μεγέθους, συμπτωματολογία Εξετάσεις 1) US (ανά τρίμηνο) 2) Εργαστηριακός έλεγχος TSH, fT4, καλσιτονίνη (?) 3) FNA 4) Δεν υπάρχουν μελέτες για τη αξιολόγηση μοριακών δεικτών κατά τη διάρκεια της κύησης 5) Απόλυτη αντένδειξη διενέργεια σπινθηρογραφήματος  ΔΘΚ διαγνωσθέν στην κύηση: Χειρουργική επέμβαση Ερωτήματα: 1) Υπάρχει όφελος από το χειρουργείο κατά την διάρκεια της κύησης? 2) Ενδείξεις χειρουργείου κατά την κύηση και σε ποια εβδομάδα? 3) Ασφάλεια χειρουργικής επέμβασης κατά την κύηση?  Υπάρχει όφελος από το χειρουργείο κατά την διάρκεια της κύησης? Στις περισσότερες μελέτες δεν φαίνεται να υπάρχει διαφορά στην πρόγνωση είτε η επέμβαση γίνει εντός κύησης είτε μετά τον τοκετό n=61 n=528 Moosa & Mazzaferi, JCEM 1997  Ενδείξεις χειρουργικής επέμβασης κατά την κύηση Η απόφαση για χειρουργείο εξατομικεύεται και στηρίζεται στα υπερηχογραφικά ευρήματα:  Aύξηση μεγέθους ΔΘΚ (κατά 50% του όγκου του, ή 20% σε 2 διαμέτρους) στην παρακολούθηση έως προ 24-26ης εβδ κύησης  Ύποπτοι τραχηλικοί λεμφαδένες ή υποψία εξωθυρεοειδικής διήθησης Αναμονή για επέμβαση μετά τον τοκετό εάν:  Σταθερό μέγεθος έως το 2ο τρίμηνο  Διάγνωση στο δεύτερο μισό της κύησης ATA guidelines 2015 Moosa & Mazzaferi, JCEM 1997 Mazzaferi et al, Am J Med 1994  ΔΘΚ διαγνωσθέν στην κύηση: Θεραπεία με θυροξίνη Εφ’ όσον θυρεοειδεκτομή μετά τον τοκετό ➜ προτείνεται χορήγηση θυροξίνης για επίτευξη επιπέδων TSH 0.3-2 mU/ml έως το τέλος της κύησης ATA guidelines 2015  Μήπως η πρόοδος νόσου κατά την κύηση σχετίζεται περισσότερο με την φυσική πορεία ΔΘΚ παρά με την κύηση? 1) Πρόοδος νόσου μόνο σε προϋπάρχουσα της κύησης μεταστατική νόσο 2) Μικρή αύξηση Tg κατά την κύηση αλλά μικρής κλινικής σημασίας 1) Πρόοδος νόσου μόνο σε προϋπάρχουσα της κύησης εμμονή νόσου 2) Μη κατεσταλμένη ΤSH κατά την κύηση δεν σχετίζεται με πρόοδο νόσου  Οδηγίες ΑΤΑ 2011 & 2015 για έγκυες γυναίκες με προϋπάρχοντα ΔΘΚ Ρύθμιση TSH:  Επίπεδα TSH διατηρούνται όπως και πριν την κύηση ανάλογα με την (δυναμική) σταδιοποίηση του ΔΘΚ - Χαμηλού κινδύνου: 0.5-2.0 mU/l - Ενδιάμεσου κινδύνου: 0.1 – 0.5 mU/l - Υψηλού κινδύνου :