Tema 7 Organización Del Genoma En Eucariotas II PDF

Tema 7 TEMA 7: ORGANIZACIÓN DEL GENOMA EN EUCARIOTAS (II) Familias génicas y duplicación Duplicaciones génicas y genómicas: Mecanismos moleculares y consecuencias Familias génicas simples Familias génicas complejas Paradoja de las familias génicas y evolución concertada...

Tema 7 TEMA 7: ORGANIZACIÓN DEL GENOMA EN EUCARIOTAS (II) Familias génicas y duplicación Duplicaciones génicas y genómicas: Mecanismos moleculares y consecuencias Familias génicas simples Familias génicas complejas Paradoja de las familias génicas y evolución concertada 1  Tema 7 1. Familias génicas y duplicación FAMILIAS GÉNICAS Grupos de genes de secuencia similar o idéntica que tienen un ancestro común y que se originan por procesos de duplicación de regiones genómicas Tipos de familias génicas 1. Familias simples (genes repetidos): * Secuencias idénticas o casi idénticas * Productos con idéntica función * Genes repetidos en tándem 2. Familias complejas (genes emparentados) * Secuencias similares, pero no idénticas * Pueden tener funciones diferentes * Genes localizados en clusters en una región cromosómica o dispersos por el 2 1 genoma 2  Tema 7 1. Familias génicas y duplicación La duplicación de material genético puede ocurrir a diferentes niveles Duplicación de pequeñas regiones Frecuencia aparente Duplicación de exones Gen Cluster génico Segmento cromosómico Cromosoma Genoma completo duplicación génica parcial duplicación génica 3  Tema 7 2. Duplicación génica: mecanismos moleculares Duplicación génica: mecanismos moleculares 1. Entrecruzamiento desigual (ECD) * Puede ocurrir por recombinación entre secuencias nucleotídicas similares (repeticiones) localizadas en posiciones ligeramente desplazadas en un par de cromosomas homólogos * Un suceso similar puede ocurrir entre las cromátidas hermanas de un mismo cromosoma Una vez duplicadas, las copias pueden permanecer en tándem o dispersarse en el genoma por procesos de recombinación homóloga o no homóloga (o reorganizaciones cromosómicas) 4  Tema 7 2. Duplicación génica: mecanismos moleculares Si el ECD se produce entre regiones intergénicas (A)  duplicación génica (A) pero si se produce entre regiones intrónicas de genes distintos (B)  gen híbrido (quimérico) (B) Domain shuffling Babushok et al. 2007 5  Tema 7 2. Duplicación génica: mecanismos moleculares Domain shuffling: combinación de segmentos de genes distintos como resultado de un ECD (también reordenaciones cromosómicas) Segmentos que codifican dominios estructurales o funcionales de genes diferentes son reunidos por recombinación para formar un nuevo gen (proteína híbrida) Ejemplo: gen TPA (tissue plasminogen activator) Módulo de unión a fibrina (Finger) Dominio de factor de crecimiento Estructuras de unión a coágulos de fibrina del plasminógeno (Kringle) 6  Tema 7 2. Duplicación génica: mecanismos moleculares Si el ECD se produce entre regiones intrónicas de un mismo gen (C)  duplicación génica parcial (p.e. de un exón que puede codificar un dominio estructural o funcional) 1 2 3 (C) Entrecruzamiento desigual 1 2 3 1 3 1 2 2 3 * La duplicación del dominio puede ser ventajosa (proteína + estable, función + eficiente) Ejemplo: gen fibronectina Efthymiou et al. 2020 7  Tema 7 2. Duplicación génica: mecanismos moleculares 2. Retroposición * El mRNA de un gen se copia a cDNA y este se inserta en el genoma * Transcriptasa reversa + integrasa (retrotransposones) * Se generan pseudogenes procesados (retropseudogenes) * Se pueden expresar si se insertan cerca de un promotor: retrogenes * No siempre se copia la secuencia completa del mRNA Hay numerosos ejemplos de retrogenes en el genoma humano 8  Tema 7 2. Duplicación génica: mecanismos moleculares En resumen… Cardoso-Moreira y Long 2012 9  Tema 7 2. Duplicación génica: consecuencias Consecuencias de la duplicación génica Los nuevos genes originados por duplicación pueden: A) Retener la función original (más dosis génica) B) Acumular mutaciones y transformarse en un pseudogén (pseudogenización) C) Adquirir una nueva función (neofuncionalización) D) Conservar parte del patrón de expresión o de la función original (subfuncionalización) 10  Tema 7 2. Duplicación génica: consecuencias - Se han encontrado transcritos procedentes de algunos pseudogenes or proteins Li et al. 2013 ¿Función?  regulación de la expresión génica 11  Tema 7 2. Duplicación génica: consecuencias Ejemplo: Regulación de PTEN por PTENP1 (I) PTEN (gen), cr. 10 PTENP1 (PSG procesado), cr. 9    Haddadi et al. 2018  Travis et al. 2023 12  Tema 7 2. Duplicación génica: consecuencias Ejemplo: Regulación de PTEN por PTENP1 (II) 13  Tema 7 2. Duplicación genómica Duplicación genómica Duplicación del genoma completo (WGD, whole genome duplication) WGD Chromosome divergence 2n 4n 2n (8 cr.) (16 cr.) (16 cr.) Ejemplos: S. cerevisiae (800 gene pairs, 55 duplicate sets) Vertebrados 14  Tema 7 2. Duplicación genómica HIPÓTESIS 2R: Dos rondas de duplicación genómica parecen haber ocurrido en estadios tempranos de la evolución de vertebrados Kasahara 2007 15  Tema 7 2. Duplicación genómica Evidencias: genes Hox (Homeobox genes) * Descritos en Drosophila (especificación del eje antero-posterior, desarrollo temprano) * Un cluster génico (HOM-C gene complex) con 8 genes * Colinealidad espacial y temporal * Cuatro clusters en vertebrados (9-11 genes/cluster, 39 genes en mamíferos) Holland 2013 Single Hox gene clusters in an insect (Drosophila melanogaster) and amphioxus (Branchiostoma floridae) are Evolution of the Hox homologous to four gene clusters in human or mouse (Mus musculus). Color coding denotes division of Hox genes in gene cluster. ‘anterior’, ‘group 3’, ‘middle’, and ‘posterior’ groups. The group 3 gene in D. melanogaster has triplicated and diverged to give zen, zen2, and bcd. The Hox genes zen, zen2, bcd, and ftz have diverged in function and do not have homeotic roles. 16  Tema 7 2. Duplicación genómica 1 cluster 4 clusters Paralogous genes originating from whole- genome duplication (WGD) followed by large-scale gene loss. This hypothetical genome has 22 different genes; for clarity, only one haploid set is shown, but the genome is diploid. WGD results in a complete series of paralogs in identical order and, initially, a tetraploid genome. In most of the paralogous gene pairs, one gene acquires disabling mutations to become a pseudogene and is eventually lost, restoring diploipy. A subsequent round of WGD followed by gene loss would result in paralogous sets, most commonly of two gene copies. 17  Tema 7 2. Duplicación genómica Duplicaciones subgenómicas o segmentales Ejemplo: duplicaciones segmentales en genoma humano (5% Grh38, 7% T2T-CHM13) y en los genomas de otros mamíferos Marqués-Bonet et al. 2009 Duplicaciones de segmentos en 34 Mb del brazo largo del cromosoma 22 (> 1 kb + > 90% identidad) azul: intracromosómicas; rojo: intercromosómicas 18  Tema 7 2. Duplicación genómica Duplicaciones segmentales en el cromosoma 1 azul: intracromosómicas; rojo: intercromosómicas negro: centrómero Consecuencias: * Duplicaciones génicas * Recombinación entre secuencias (implicación en enfermedades p.e. síndrome de Prader-Willi, 7%) 19  3. Familias génicas simples Tema 7 – Genes cuyos productos son requeridos en grandes cantidades – Están agrupados en tándem – Ejemplos: genes de histonas (Drosophila), genes rRNA o tRNA 100 copias de un cluster de ~ 5 kb (invertebrados, anfibios, peces) Genes de rRNA La unidad básica tiene 43 kb (IGS , 30 kb + rRNA coding region, 13 kb) Eukaryotic rDNA organization. A) Head-to-tail tandem arrangement of rDNA repeat units. Typically, there are more units in an array than depicted. B) Each rDNA unit has an rRNA coding region (black) Agrawal y Gangley 2018 and an intergenic spacer (IGS; green). The coding region encodes the ~18S, 5.8S and ~28S rRNAs (black boxes) separated by two internal transcribed spacers (ITS-1 and 2) and flanked by two external transcribed spacers (5’- and 3’-ETS). McStay y Grummt 2008 20  Tema 7 4. Familias génicas complejas – Estructuras génicas similares, pero no idénticas (a veces 70-90% identidad de secuencia) – Sus productos pueden tener funciones diferentes – Algunos miembros de la familia pierden la función y se convierten en pseudogenes – Pueden encontrarse en clusters (duplicaciones más recientes) o dispersos por el genoma Hox gene family 39 genes organized in four clusters of 9-11 genes at 2q, 7p, 12q and 17q 21  4. Familias génicas complejas Tema 7 Clusters de globinas α y β en humanos * Estructura génica similar (3 exones) * Cluster α: 4 genes funcionales y 3 pseudogenes * Cluster β: 5 genes funcionales y 1 pseudogén Vitelo * Diferentes patrones de expresión Hígado * Todas implicadas en transporte de O2, pero con diferentes afinidades Medula espinal Duplicación, pseudogenización y subfuncionalización 22  Tema 7 5. Paradoja de las familias génicas y evolución concertada Los miembros de una familia de secuencias repetidas son muy similares entre sí dentro de una especie, aunque miembros de la familia en especies cercanas pueden ser muy diferentes Ganley 2013 No siguen el modelo clásico de evolución en el que cada nueva copia se comporta como una unidad independiente (duplicación y divergencia) Esperado: Variabilidad intra e interespecífica Observado: Homogeneidad intraespecífica, variabilidad interespecífica Ganley y Kobayashi 2007 23  Tema 7 5. Paradoja de las familias génicas y evolución concertada La evolución concertada es el modo de evolución de las familias génicas Todos los miembros evolucionan como una unidad El resultado es una tendencia hacia la homogenización de toda la familia Familias génicas simples, pero ¿y en complejas? Evidencia de evolución concertada en familias génicas complejas Genes de las globinas * Genes HBG1 y HBG2 * % de identidad > de lo esperado * Difieren en un solo aminoácido * Pocas mutaciones silenciosas * Bloque de secuencias idénticas de ~ 1,5 kb (límites abruptos) Borg et al. 2009 24  Tema 7 5. Paradoja de las familias génicas y evolución concertada MECANISMOS DE EVOLUCIÓN CONCERTADA 1. Entrecruzamiento desigual (UEC) Intercambio asimétrico de DNA durante un proceso de recombinación homóloga Familias de genes repetidos en tándem (secuencias idénticas y número invariable) El UEC está severamente restringido en copias dispersas Ganley 2013 For tandem repeats (top), recombination between misaligned repeats can result in copy number change of tandem repeats (unequal recombination). This unequal recombination can be either reciprocal, where one of the products has more repeats and the other less (as shown), or nonreciprocal, where only one repeat array changes copy number (not shown). The recombination point is indicated by a cross. The frequency of variants in the repeat array (pale repeats) can alter as a result of this copy number change. 25  5. Paradoja de las familias génicas y evolución concertada Tema 7 2. Conversión génica Es un proceso de intercambio de DNA no recíproco, en el que dos secuencias interaccionan de tal manera que una es convertida en la otra (por recombinación homóloga, Tema 12) Se da en genes repetidos en tándem y en copias dispersas Types of gene conversion. (A) Non-allelic or interlocus gene conversion events in trans [between non-allelic gene copies (shown as blue and orange boxes) residing on sister chromatids or homologous chromosomes]. (B) Interlocus gene conversion events in cis (between non-allelic gene copies residing on the same chromatid). Gene conversion events, depicted in (A) and (B), are virtually indistinguishable from each other. (C) Interallelic gene conversion events between alleles residing on homologous chromosomes. Interlocus (no alélica) Ganley 2013 Intralocus Gene conversion may occur between two dispersed repeats, but also (interalélica) between tandem repeats (left panel). Homologous pairing between the two copies is indicated, and the resulting gene conversion event converts the sequence of one repeat to that of the other repeat. Borg et al. 2009 26  Tema 7 5. Paradoja de las familias génicas y evolución concertada Conversión génica en genes de las globinas Hurles 2004 Different gene conversion events homogenize minimally diverged duplicate genes in each daughter species (A and B), with the result that Borg et al. 2009 paralogues are highly similar while orthologues diverge over time. Therefore, gene conversion homogenizes paralogous sequences, A de novo gene conversion event resulted in the homogenization of a 1.5- retarding their divergence, and consequently obscures their antiquity. kb fragment of the HBG1 gene from its HBG2 paralogue. The gene This leads to the observation of ‘concerted evolution’ whereby conversion tract length can be deducted from the flanking DNA base duplicates within a species can be highly similar and yet continue to differences and span from 423 to 1550-bp (indicated as a dashed line). diverge between species 27 Bibliografía Capítulos de libros Capítulos 7 y 18: Eukaryotic nuclear genomes; How genomes evolve. Brown T.A. (2017, 2023). Genomes 4 y Genomes 5. Garland Science, CRC Press. Capítulos 5 y 6: Genome sequences and evolution; Clusters and repeats. Krebs J. E., Goldstein E. S. y Kilpatrick S. T. (2017). Lewin’s Genes XII. Jones & Barlett Publishers. Capítulo 2: Fundamentals of Gene Structure, Gene Expression, and Human Genome Organization. Strachan T., Goodship J., Chinnery P. (2014). Genetics and Genomics in Medicine. Garland Science. Capítulo 13: Comparative genomics and genome evolution. Strachan T y Read A. (2018). Human Molecular Genetics, 5th Edition. CRC Press, Taylor & Francis Group. Artículos Agrawal S, Ganley ARD. (2018). The conservation landscape of the human ribosomal RNA gene repeats. PLoS One 13(12): 0207531. Babushok DV, Ostertag EM, Kazazian HH. (2007). Current topics in genome evolution: Molecular mechanisms of new gene formation. Cell Mol Life Sci 64: 242-54. Borg J, Georgitsi M, Aleporou-Marinuo V, Kollia P, Patrinos GP. (2009). Genetic recombination as a major cause of mutagenesis in the human globin gene clusters. Clin Biochem 42: 1839-50. Cardoso-Moreira M, Long M. (2012). The origin and evolution of new genes. Methods Mol Biol 856:161-86. Efthymiou G, Saint A, Ruff M, Rekad Z, Ciais D, Van Obberghen-Schilling E. (2020). Shaping up the tumor microenvironment with cellular fibronectin. Front Oncol 10: 641. Haddadi N, Lin Y, Travis G, Simpson AM, Nassif NT, McGowan EM. (2018). PTEN/PTENP1: Regulating the regulator of RTK-dependent PI3K/Akt signalling, new targets for cancer therapy. Mol Cancer 17: 37. Holland PW. (2013). Evolution of homeobox genes. Wiley Interdiscip Rev Dev Biol 2(1): 31-45. Hurles M. (2004). Gene duplication: the genomic trade in spare parts. PLoS Biol 2(7): E206. Kasahara M. (2007). The 2R hypothesis: an update. Curr Opin Immunol 19: 547-52. Langley ARD. (2013). Concerted evolution. In: Brenner’s Encyclopedia of Genetics, 2nd edition, vol. 2. Elsevier. Li W, Yang W, Wang XJ. (2013). Pseudogenes: pseudo or real functional elements? J Genet Genomics 40: 171-7. Marques-Bonet T, Girirajan S, Eichler EE. (2009). The origins and impact of primate segmental duplications. Trends Genet 25: 443- 54. McStay B, Grummt I. (2008). The epigenetics of rRNA genes: from molecular to chromosome biology. Annu Rev Cell Dev Biol 24: 131-57. Travis G, McGowan EM, Simpson AM, Marsh DJ, Nassif NT. (2023). PTEN, PTENP1, microRNAs, and ceRNA Networks: Precision Targeting in Cancer Therapeutics. Cancers 15(20): 4954. 28