Tema 5: Life Styles and Biological Mechanisms PDF

Tema 5. Estils de vida i mecanismes biològics Estudis en animals: avantatges i limitacionsEstudis en humans - Evidències des de la neuroimatge: plasticitat, neuroprotecció i compensació. Lídia Vaqué Alcázar [email protected] Unitat de Psicologia Mèdica, Departament de Medicina Facultat de Medicina...

Tema 5. Estils de vida i mecanismes biològics Estudis en animals: avantatges i limitacionsEstudis en humans - Evidències des de la neuroimatge: plasticitat, neuroprotecció i compensació. Lídia Vaqué Alcázar [email protected] Unitat de Psicologia Mèdica, Departament de Medicina Facultat de Medicina i Ciències de la Salut Universitat de Barcelona Aproximacions en recerca MECANISMES BIOLÒGICS • • • • • MICRO MACRO CONDUCTA Marcadors moleculars Genètica Vies metabòliques Morfologia neuronal Histologia tissular • Electroencefalografia (EEG) • Neuroimatge (RM, PET) Estructura, funció, metabolisme, ... • Marcadors bioquímics (punció lumbar, analítica) • Rendiment cognitiu (memòria, atenció, etc.) • Declivi cognitiu • Benestar psicològic Conceptes “Every man can, if he so desires, sculpt his own brain.” Ramón y Cajal (1933) • Neuroplasticitat Habilitat intrínseca del sistema nerviós per canviar la seva estructura o funció en resposta a una experiència o dany, resulta de la interacció entre el genoma i l’ambient - Canvis en la morfologia neuronal, connexions sinàptiques, ... - NEUROGÈNESI Conceptes NEUROGÈNESI: Procés que permet generar noves neurones a partir de cèl·lules mare neuronals • Entre els mamífers té lloc a l’hipocamp i al bulb olfactori • La neurogènesi adulta rellevant en els humans sembla estar restringida a l'hipocamp i a l'estriat • No hi ha neurogènesi significativa en humans al còrtex Ernst A. et al. PLoS Biol. 2015 Jan; 13(1): e1002045. Conceptes NEUROGÈNESI: - Les neurones de nova formació són rellevants per l’aprenentatge i memòria - La incorporació de neurones de nova formació està fortament determinada per factors ambientals com l’activitat física - Efecte sinèrgic de factors ambientals positius Aimone JB et al. Physiol Rev 94: 991–1026, 2014 Experimentació animal • Identificació més clara dels moduladors ambientals - Els estudis en humans són complicats per l’elevada variabilitat genètica i el gran nombre de variables confusores • Permeten la comprensió dels mecanismes que expliquen l’impacte que tenen els estils de vida sobre la salut (cerebral) • Es poden estudiar efectes tant en animals sans com en models de malalties • Els enfocaments metodològics poden anar des del nivell moleculars fins a nivell conductual Experimentació animal • Estudis d’ambient enriquit en rosegadors EXPERIMENTAL SETTING: Ho podem extrapolar a estudis en humans? • • • • Interacció social Exploració Exposició a novetat Activitat física Experimentació animal Faherty et al., Developmental Brain Research 141 (2003) 55–61 EXERCISE CONTROL Enriched environment (EE) Experimentació animal Garthe et al., Hippocampus 26:261–271 (2016) CONDICIONS: • Enriched environment (ENR) • Exercise (RUN) • Control condition (CTR) Amb o sense inhibidor de la neurogènesi adulta (temozolomide – TMZ) Morris water maze RESULTATS: • RUN i especialment ENR -> millor adquisició de la tasca • TMZ bloqueja aquests efectes de l’aprenentatge Experimentació animal L-teanina: • Facilita la transmissió sinàptica de l’hipocamp a través de la via PKA • Millora la memòria i la LTP a l’hipocamp en ratolins amb malaltia d’Alzheimer LONG TERM POTENTIATION (LTP) - potenciació a llarg termini Fenomen de plasticitat sinàptica d’intensificació duradora en la transmissió de senyals entre dues neurones (un dels mecanismes cel·lulars principals que sustenta l'aprenentatge i al procés de codificació de la memòria) Estudis en humans • Mesura dels canvis cerebrals en resposta als estils de vida • Substrats neurals que permeten mantenir els efectes d’aquestes activitats als llarg del temps -> afectació de l'estructura i funció de les neurones/sinapsis, canvis en la glia (incloent mielinització) i neurogènesi • No és possible l’avaluació directa dels mecanismes moleculars i cel·lulars en humans • Les tècniques de neuroimatge poden ser útils per estudiar efectes directes dels estils de vida sobre el cervell • Ressonància magnètica (RM) Estructural Funcional Processos patofisiològics • • • • • Poddar et al, J Chem Neuroanat; 95:70-80 (2019) Disfunció mitocondrial Estrès oxidatiu Hipometabolisme de la glucosa Resposta inflamatòria Deposició d’agregats proteics Disfunció mitocondrial MITOCONDRIS • Producció d’energia mitjançant la fosforilació oxidativa • Producció de radicals lliures (ROS) • Homeòstasi intracel·lular, equilibri de calci, metabolisme, interconversió dels substrats de la dieta • Senyalització del seu estat metabòlic al nucli i a altres cèl·lules en resposta a l’estrès • Participen en l’apoptosi • Es veuen afectats per factors ambientals i toxines - L’ADN mitocondrial té una taxa de mutació 10 vegades més gran que l’ADN nuclear i menys capacitat de reparació - Juga un paper important en l’envelliment i el càncer Gómez-Pinilla. Nat Rev Neurosci; 9(7):568-78 (2008) Estrès oxidatiu • Desequilibri entre la producció d’espècies reactives de l’oxigen (ROS) i la capacitat de detoxificar ràpidament els reactius intermedis o reparar els danys produïts • ROS -> peròxids i radicals lliures • Les espècies reactives de l’oxigen són importants en processos de senyalització cel·lular però també estan involucrades en malalties com el Parkinson i l’Alzheimer • L'estrès oxidatiu produeix dany en el teixit cel·lular que pot desencadenar en la mort de la cèl·lula Antioxidants ROS Estrès oxidatiu Antioxidants • Dany del teixit • Inflamació • Apoptosi Hipometabolisme de la glucosa • Tomografia per emissió de positrons (PET) -> marcador de glucosa (FDG-PET) AD MCI-AD Mosconi et al. Ann N Y Acad Sci. Dec;1147:180-95 (2008) • Un metabolisme energètic deficient o alterat podria canviar el microambient oxidatiu general de les neurones, provocant: - Alteracions en enzims mitocondrials i en el metabolisme de la glucosa en el teixit cerebral - Inflamació - Deposició d’agregats proteics Inflamació • Resposta a dany cel·lular, la presència d’agregats de proteïnes o de patògens • La disfunció en la resposta neuroinflamatòria (principalment una exacerbació crònica) pot comportar dany neuronal i contribuir en processos patològics Qui ho regula? Astròcits Micròglia Citoquines DiSabato et al. J Neurochem. 139: 136–153 (2017) Deposició d’agregats proteics Deposició de plaques β-amiloide FUNCIONS: activació de quinases, protecció contra l’estrès oxidatiu, regulació del transport de colesterol, factor de transcripció, activitat antimicrobiana (acció pro-inflamatòria) Cabdells neurofibrilars de Tau hiperfosforilada Mecanismes comuns Efecte sobre les vies de senyalització de la insulina: ILPs (Insulin-Like Peptides) - Insulina - Insulin-like Growth Factor 1 (IGF1) - Insulin-like Growth Factor 2 (IGF2) Fernandez et al. Brain Plast. 4(1): 3–15 (2018) Creixement, diferenciació i metabolisme energètic Activitat física 1. Protecció de la barrera hematoencefàlica • Efecte vascular positiu • Efecte anti-neuroinflmatori 2. Preservació de les membranes de la unitat neurovascular 3. Reducció de processos inflamatoris: • Augment de citoquines antiinflamatòries (IL-10, TGF-1β) • Atenuació de les citoquines proinflmatòries (IL-β, TNFα) 4. Inhibició de la deposició hipocampal i cortical de β-amiloide 5. Producció de factors neurotròfics i factors de creixement • BDNF -> neuroprotecció i plasticitat sinàptica • Neural Growth Factors (NGF) -> neurogènesi • ILPs -> modulació del metabolisme energètic • Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) -> angiogènesi 6. Augment de neurotransmissors al SNC • Dopamina, Noradrenalina, Serotonina, Glutamat Activitat física Vecchio et al. Brain Plast. 4(1): 17–52 (2018) Activitat física - BDNF Brain-Derived Neurotrophic Factor Polimorfismes: - Val-Val - Val-Met - Met-Met Adapted from Parkinson’s Disease and Beyond, Chapter 3 (2019) Vecchio et al. Brain Plast. 4(1): 17–52 (2018) L’exercici aeròbic augmenta els nivells de BDNF i millora la funció hipocampal FUNCIONS: • Produeix diferenciació de les cèl·lules mare neuronals • Indueix creixement i diferenciació neural i sinàptica • Intervé en la supervivència de les neurones ja existents • Participa en fenòmens plàstics com: remodelació sinàptica, augment de les connexions sinàptiques, diferenciació i creixement neural Essencial en processos de memòria i aprenentatge Activitat física - BDNF Nivells alts de BDNF en cervells postmortem es relacionen amb menor declivi cognitiu (Buchman et al., 2016) Activitat física Els beneficis de l’activitat física podrien estar parcialment mediats per la prevenció i eliminació de cèl·lules senescents Zhang X, et al. Exerc Sport Sci Rev. 2022;50(4):213-221. Nutrició Aliments saludables Aliments processats o refinats Alteració de la regulació de la INSULINA Vitamines, minerals, antioxidants • Protegeix de l’estrès oxidatiu • Nodreixen el cervell • Radicals lliures • Cèl·lules inflamatòries nocives Lesió del teixit cerebral Nutrició Nutrició “Hormona de la felicitat” Serotonina benestar relaxació satisfacció autoestima - FUNCIONS • Regulació de son i gana • Mediació de l’estat d’ànim • Inhibició del dolor - 95% sintetitzada al tracte gastrointestinal Fonts de triptòfan: Carn, ous, llegum, cereals integrals, fruits secs i llavors, plàtan i xocolata negra Nutrició MICROBIOTA • Conjunt de bacteris “bons” que protegeixen el revestiment intestinal proporcionant una barrera contra toxines i bacteris perillosos • Limiten la inflamació, milloren l’absorció de nutrients i activen vies neuronals que connecten directament l’intestí i el cervell PROBIÒTICS (OMS: “microorganismes vius, no patògens els quals administrats en quantitats adequades, confereixen un benefici saludable sobre la salut de l'hoste o la seva fisiologia”) Nutrició • Microbiota -> processos inflamatoris, metabòlics, neurodesenvolupament i malalties neurodegeneratives • Efectes sobre la funció i estructura cerebral • Els beneficis no es poden atribuir a un sol component de la dieta mediterrània, l’efecte és conjunt • Potencial via terapèutica? MICROBIOTA Nutrició • Evidències paleontològiques suggereixen que hi ha una relació entre l’accés a determinats nutrients i la mida del cervell • Accés a DHA (l’àcid gras omega-3 més abundant de les membranes cel·lulars del cervell) -> augment de la ràtio massa cerebral / massa corporal (ENCEFALITZACIÓ) • Sembla que l’increment de greixos saturats i trans + la reducció d’ingesta d’àcids grassos omega-3 s’associa amb l’augment d’incidència de DEPRESSIÓ Nutrició – restricció calòrica • Evidències prèvies en espècies de vida curta (cucs i rosegadors) i models moleculars -> canvis en l’expressió gènica que alenteixen l’envelliment Wisconsin National Primate Research Center (WNPRC) Causes de mort relacionades amb l’edat: 13% CR vs 37% controls CR = caloric restriction Nutrició – restricció calòrica Control Restricció calòrica Mapes d’atròfia de substància gris • Augment del 50% de l’esperança de vida (6,4 – 9,6 anys) • Reducció de la malaltia associada a l’envelliment Son • Son -> paper en la neteja de subproductes metabòlics tòxics cerebrals activació del SISTEMA GLIMFÀTIC Son • Privació de son -> deteriora el flux del sistema glimfàtic -> acumulació de β-amiloide en models animals i en humans • Disrupció del RITME CIRCADIARI: - S’aboleix l’efecte neuroprotector de la melatonina (inhibidora de ROS) -> comporta un augment de l'estrès oxidatiu de les neurones - S’indueix l’agregació de Tau Boespflug & Iliff. Biol Psychiatry. 15;83(4):328-336 (2018) Son Estudis de transcriptòmica en rosegadors -> regulació de gens relacionats amb la mielina durant el son finestra d'oportunitat durant la qual es produeix la mielinització • Efectes de la manca de son sobre la longitud dels nodes de Ranvier Chang & Rasband, Curr Top Membr; 72:159-92 (2013) Reserva cognitiva Hipertròfia dels cossos cel·lulars -> possible mecanisme compensatori que prevé el deteriorament cognitiu tot i la presència de lesions substancials relacionades amb malaltia d’Alzheimer Control (C) Asymptomatic AD (ASYMAD) Mild cognitive impairment (MCI) Alzheimer disease (AD) Reserva cognitiva • A nivell de sistemes, es creu que l’efecte de la reserva cognitiva podria estar mediat per alteracions en la connectivitat funcional - Una major connectivitat funcional entre les àrees actives durant la realització d’una tasca de memòria i el còrtex frontal esquerre (LFC) s’associa amb major reserva cognitiva (Franzmeier et al., 2017) LFC (left frontal cortex) Franzmeier, et al. J Alzheimers Dis. 59(4):1381-1392 (2017) Proxy de reserva cognitiva Reserva cognitiva Les àrees relacionades amb CR van mostrar un perfil d'expressió gènica diferent. • Vies biològiques que poden ser la base de la major capacitat de canvis plàstics en resposta a l'enriquiment intel·lectual al llarg de la vida CR-related areas p-values 0.05 0.0001 Bartrés-Faz et al., J Neurosci. Jun 5;39(23):4566-4575 (2019) Herència epigenètica Els estils de vida actuen sobre els gens sense alterar la seqüència d'ADN • EPIGENÈTICA -> elements funcionals que regulen l'expressió gènica d'una cèl·lula a partir de modificacions químiques introduïdes al DNA: Herència epigenètica Nutrició Activitat física Alcohol Son Alteració de MARQUES EPIGENÈTIQUES Tabaquisme Estrès - Malalties cardiovasculars Alteracions respiratòries Càncer Neurodegenerative Els canvis epigenètics són reversibles i heretables Herència epigenètica L’efecte de l’activitat física produeix: - Millora en la cognició - Augment de la neurogènesi - Increment de l’activitat citrat sintasa mitocondrial Transmissió a al descendència Lídia Vaqué Alcázar [email protected] Unitat de Psicologia Mèdica, Departament de Medicina Facultat de Medicina i Ciències de la Salut Universitat de Barcelona